CAD:肺結核診断補助

あらゆる分野で野心的であった昭和３０-４０年の日本なら、医療の現場を巻き込んで開発迅速に進んだのだろう。物を作ろうとしないのが普通になったバブル以降。大手フィルム会社の読影システムの値段見たら単純胸部レントゲンでの比較読影システムは＊千万円これじゃ、どこも導入しないだろと・・・




胸部レントゲン（CXR)読影に於けるinter-reader reliabilityの問題克服に期待される、‘computer-aided detection’、すなわち、CAD技術を肺結核同定のため使用

　　


Computer-aided detection of pulmonary tuberculosis on digital chest radiographs: a systematic review
Pande, T. et. al.
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Volume 20, Number 9, 1 September 2016, pp. 1226-1230(5)

CAD4TBだけ？
http://www.delftimagingsystems.com/computer-aided-detection-for-tuberculosis-(cad4tb)---delft-imaging-systems.html

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閾値設定に難儀？

メトホルミン：１型糖尿病 心血管予防効果 循環中血管内皮細胞と血管内皮前駆細胞数

１型糖尿病(T1DM)は心血管疾患（CVD)リスク増加と関連、血管内皮前駆細胞（血管幹細胞）: endothelial progenitor cells (EPCs) の数が血管内皮修復能力低下やCVDの発症にpivotalな役割を果たすと考える
メトホルミンのCVD予防的効果は、このc（循環）EPCsの増加、pro-angiogenic cell(PAC)sの増加、cEC(血管内皮細胞)sの減少を介したもので、血糖コントロール不変でも生じる効果
仮説検証

Metformin improves circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells in type 1 diabetes: MERIT study
Fahad W. Ahmed, et. al.
Cardiovascular Diabetology201615:116
DOI: 10.1186/s12933-016-0413-6©  The Author(s) 2016
Received: 3 April 2016Accepted: 20 June 2016Published: 26 August 2016

オープンラベル・標準治療平行研究：３３名のT1DM患者・CVD明確な合併無し

ベースラインで、治療群は、健康ボランティア群(HC)に比べ、cEOCs、PACs、CFU-Hillコロニー、PACs adhesion低値(p < 0.001)、secs高値 (p=0.03)


メトホルミンでは、HbA1ｃや血糖変数（平均血糖、血糖標準偏差、mean amplitude of glycemic excursions (MAGE)：血糖値のピークとそれに続く底値 (nadir) との差、continuous overall net glycaemic action and area under curve）は不変だが、健康対照ボランティアと比べ、cEPCs、PACs、CFU-Hill colony数、sECs、PACｓadhesionを改善　(p ＜ 0.05 ；全ての変数に対し）


標準治療（SG)では変数変化認めず
CFU-Hillコロニーと、sECsの逆相関

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２型糖尿病関連の心血管疾患予防効果基礎研究多く存在
AMPK関連が多い印象だが・・・

e.g.)
https://www.researchgate.net/publication/51624535_The_cardioprotective_effects_of_metformin

DPP-4阻害剤：アジア人 vs 白人の効果同等だがHOMA-β劣る

文献上のT2DMへのDPP-4阻害剤をメトホルミン（MET)にadd-onしたときの人種差比較



併用におけるT2DMに対して安全性有効性は確認され、アジア人、コーカシアンにとって血糖降下作用は同様だが、HOMA-βはアジア人では低下効果劣る


Efficacy, safety and impact on β-cell function of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors plus metformin combination therapy in patients with type 2 diabetes and the difference between Asians and Caucasians: a meta-analysis
Journal of Endocrinological Investigation 　September 2016, Volume 39, Issue 9, pp 1061–1074


2000年1月1日から2016年4月14日までの文献：T2DMのDPP-4阻害剤+メトホルミンのRCT
27のRCT


メトホルミン単独投与に比べ、DPP-4阻害剤併用は

以下減少有意

• HbA1c [−0.61 %, −0.69 to −0.52]
•  FPG [−1.10 mmol/l, −1.29 to −0.92]
• TC [−0.11 mmol/l, −0.20 to −0.02]
• TG [−0.21 mmol/l, −0.33 to −0.10]
• HOMA-IR [−0.19, −0.36 to −0.02]
• 胃腸副作用 [OR 0.86, 0.77–0.97]

以下は増加

• HOMA-βは増加　[10.21, 7.73–12.69]

HbA1ｃ（−0.05 % (−0.30, 0.20; P = 0.69)）、FPG（ 0.17 mmol/l (−0.52, 0.85; P = 0.62)）、体重（−0.15 kg (−0.64, 0.35; P = 0.53)）、HOMA-IR（0.27 (−0.98, 1.53; P = 0.64)）のアジア人とコーカシアンの群間有意差認めず



アジア人とコーカシアンで、HOMA-β有意差あり　−7.68 (−14.95, −0.42; P = 0.04)
アジア人にとって、HOMA-βの効果は劣性

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インスリン分泌促進効果堕ちるのに他の効果は同等とは・・・これ如何に？

CE-MARC 2 研究：心血管MRにて無駄な心血管造影オッズ減らすこと可能、心筋シンチも同等の価値

序文から：冠動脈性心疾患は世界的にも死亡・障害の主要因。冠動脈性心疾患診断、血管再建必要性判断、リスク層別化の上に、いくつかの検査方法が試みられている。心筋潅流シンチグラフィ(MPS)は世界的に用いられて、予後評価に関するエビデンス豊富である。次第に、心血管MR(CMR)の診断の正確性、予後評価が高まっている。


心血管MR検査が、ガイドラインベースの直接検査より優れているのではないかと仮説
その検証


Effect of Care Guided by Cardiovascular Magnetic Resonance, Myocardial Perfusion Scintigraphy, or NICE Guidelines on Subsequent Unnecessary Angiography Rates
The CE-MARC 2 Randomized Clinical Trial
John P.
Greenwood, et. al. ; for the CE-MARC 2 Investigators
JAMA.　Published online August 29, 2016. doi:10.1001/jama.2016.12680


 英国6病院の多施設３平行群RCT：pragmatic comparative effectiveness design
 1202名の有症状、CHD疑い症例
 CHD 試験前尤度　10％〜90％

 主要アウトカム・測定：12ヶ月以内の事前設定不必要冠動脈造影（正常fractional flow reserve >0.8 or 定量的冠動脈評価(QCA):直径2.5mm以上の冠状動脈血管全て：1view 70％以上、2直交viewで50％以上）
二次エンドポイント：血管造影陽性所見、重大副事象心血管イベント(MACEs)、検査関連合併症

結果:
1202有症状患者(年齢平均 56.3歳[SD 9.0]、　女性 564 [46.9%]、平均CHD 検査前尤度　49.5 % [SD 23.8%)
12ヶ月後侵襲的冠動脈造影施行数、NICEガイドライン群 102 (42.5% [95% CI, 36.2%-49.0%])]、CMR群　85 (17.7% [95% CI, 14.4%-21.4%])、MPS群　78 (16.2% [95% CI, 13.0%-19.8%])

研究定義不要冠動脈造影
NICEガイドライン群：　69 (28.8%)
 CMR群：　36 (7.5%)
 MPS群：　34 (7.1%)
; 不要冠動脈造影補正オッズ比　: CMR group vs NICE guidelines group, 0.21 (95% CI, 0.12-0.34, P < .001); CMR group vs the MPS group, 1.27 (95% CI, 0.79-2.03, P = 0.32)

血管造影陽性比率
NICEガイドライン群：　12.1% (95% CI, 8.2%-16.9%; 29/240 patients)
CMR群：　9.8% (95% CI, 7.3%-12.8%; 47/481 patients)
MPS群；　 8.7% (95% CI, 6.4%-11.6%; 42/481 patients)


MACE（最低12ヶ月間）
NICEガイドライン群：　1.7%
CMR群：　2.5%
MPS群：　2.5%
 (adjusted hazard ratios: CMR group vs NICE guidelines group, 1.37 [95% CI, 0.52-3.57]; CMR group vs MPS group, 0.95 [95% CI, 0.46-1.95])







 結論：12ヶ月以内評価による不要とされる冠動脈血管造影検査は、NICEガイドラインによるガイダンスより、心血管MR(CMR)による検討の方が不要な検査尤度を減少可能である
心血管MR(CMR)と心筋潅流シンチグラフィ(MPS)戦略では統計学的有意差認めず
 MACE率に差を認めず

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コスト効果など他側面の検証も必要だろう

全身性強皮症-間質性肺病変 vs 全身性強皮症関連抗体陽性-間質性肺病変/非CTD(結合織疾患)

本邦報告


Clinical Features of Idiopathic Interstitial Pneumonia with Systemic Sclerosis-Related Autoantibody in Comparison with Interstitial Pneumonia with Systemic Sclerosis
Hideaki Yamakawa , et. al.
Published: August 26, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0161908


・SSc (SSc-ILD):全身性強皮症-間質性肺病変
・ScAb-ILD：SSc-related autoantibody-positive ILD but not with CTD全身性強皮症関連抗体陽性-間質性肺病変/非CTD(結合織疾患)

 SSc-ILDは主に女性、非喫煙者、HRCT上NSIP所見がほとんど
 ScAb-ILDは男性、現行喫煙・喫煙既往者

 病理分析では、SSc-ILDでは、ScAb-ILD比較して血管内膜・中膜肥厚重度
 生存率曲線で、ScAb-ILDが予後不良

心血管副作用比較 スピリーバ vs 長時間作用性β2アゴニスト ：同等

心血管副作用比較　スピリーバ　vs 長時間作用性β2アゴニスト　

タイトルの如くだが、肺炎リスクはスピリーバの方が少ないようで・・・

Long-acting bronchodilator initiation in COPD and the risk of adverse cardio-pulmonary events: A population-based comparative safety study
Samy Suissa et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.08.001

 United Kingdom’s Clinical Practice Research Datalink　2002-2012年の長時間作用気管支拡張剤新規使用者コホート

 Propensity scoreマッチ化比較研究

チオトロピウム 26,442 vs LABA開始 26,422
 多くはICS併用

チオトロピウム開始と、LABA開始と比較ハザード比 (HR)は、
急性心筋梗塞　1.10 (95% CI: 0.88-1.38)
卒中 1.02 (95% CI: 0.78-1.34)
不整脈　0.81 (95% CI: 0.60-1.09)
心不全　0.90 (95% CI: 0.79-1.02)

肺炎頻度はチオトロピウム開始は有意に低率　(HR 0.81; 95% CI: 0.72-0.92).

予知外COPD急性増悪のうち肺塞栓によるものは 16％

Prevalence and Localization of Pulmonary Embolism in Unexplained Acute Exacerbations of COPD: A systematic review and meta-analysis
F.E. Aleva, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.07.034

腫瘍レポート２２記事、７つの研究

想定外COPD急性増悪のうち、肺塞栓の頻度は16.1％(95%信頼区間：CI , 8.3% - 25.8%)

主肺動脈、葉動脈、葉間動脈　68％

COPDと肺塞栓は、死亡率と入院期間増加と関係

胸膜痛、心不全が多い
気道感染徴候は少ない

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以下の意思決定ルールを用いると、PE疑い比率5％増加する
・“PE-unlikely” Wells score
・年齢補正d-dimer閾値 (age × 10 µg/L in patients aged >50 years)

Wells Rule and d-Dimer Testing to Rule Out Pulmonary Embolism: A Systematic Review and Individual-Patient Data Meta-analysis
Nick van Es,et. al.
Ann Intern Med. 2016;165(4):253-261. doi:10.7326/M16-0031

マウス：抗生剤短期パルス治療にてマイクロバイオーム影響与え1型糖尿病発症に荷担

ヒトの子供と同等の抗生剤量で腸内細菌へ多大な影響を及ぼし、若齢マウスで劇的に1型糖尿病増加をもたらすという、 Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)サポート研究



Antibiotic-mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice
Alexandra E. Livanos,  et. al.
Nature Microbiology 1, Article number: 16140 (2016)
doi:10.1038/nmicrobiol.2016.140

若齢期マイクロバイオームはホストの免疫・代謝発達に重要。1型糖尿病発症が若齢期抗生剤使用と関連するのか？

若齢期に、continuous low-dose antibiotics もしくは pulsed therapeutic antibiotics (PAT) 投与。 

PAT投与で、マイクロバイオームのcommunitiy成分・構成に対照群比較し変化あり、Pre-diabetes雄PATマウスで、腸固有層ではTh17、Treg比率低下し、腸SAA発現減少し、マイクロバイオータシグナルの変化誘導として重要な役割を示唆した

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1型糖尿病は免疫系システムにより膵臓ラ氏島破壊されるわけで、マイクロバイオームの影響が示唆された。抗生剤の持続的使用ではない、パルス的使用は、一般日常臨床での小児抗生剤使用とほぼ同等。
雌マウスは一次試験ではみられなかった影響は二次試験では影響あったとのことで、さらなる検討が必要


抗生剤乱用が1型糖尿病増加に荷担するかもしれない？

軽症/中等症CKD：葉酸+エナラプリル併用群はエナラプリル単独群に比べ腎機能悪化を抑制

CSPPT研究：中国成人高血圧　・・・　葉酸追加で、卒中予防
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/03/csppt.html


・・・ってのがあって、CKD進行予防の有益な治療法として葉酸が浮上？




Efficacy of Folic Acid Therapy on the Progression of Chronic Kidney Disease The Renal Substudy of the China Stroke Primary Prevention Trial
 Xin Xu, MD, et. al.; for the investigators of the Renal Substudy of the China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT)
JAMA Intern Med. Published online August 22, 2016. 
doi:10.1001/jamainternmed.2016.4687]



研究意義 葉酸療法されてないヒトへの腎アウトカムへの葉酸治療の有効性検討はなされてない

目的　エナラプリル+葉酸 vs エナラプリル単独比較
中国高血圧被検者：CKD正常から中等症のベースラインでの検討

デザイン・セッティング・被検者： China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT)サブスタディ;15104名(eGFR 30 mL/min/1.73 m²以上（CKD 1671名を含む）;
中国江蘇省住民

介入：エナラプリル10mg +葉酸 0.8 mg (n=7545) vs エナラプリル10mg単独(n=7559)

主要アウトカム/測定：
プライマリアウトカム：CKD進行 ベースラインeGFR 60 mL/min/1.73 m²以上なら eGFR 30%以上減少、ベースラインeGFR 60 mL/min/1.73 m²未満ならeGFR 50%以上減少、あるいは終末期腎疾患
セカンダリアウトカムは、プライマリアウトカムと全原因死亡、腎機能急激悪化、eGFR減少率


結果　被検者全体 15,104中国人成人 平均(range)年齢 60 (45-75)歳；フォローアップ・メディアン 4.4年間
プライマリイベント：エナラプリル単独 164、エナラプリル+葉酸 132
エナラプリル群に比較して、エナラプリル+葉酸群ではプライマリイベントオッズ　21％減少　 (odds ratio [OR], 0.79; 95% CI, 0.62-1.00) 、eGFR減少緩徐化　(1.28% vs 1.42% per year; P = 0.02)

CKDベースライン存在者中、葉酸は有意にプライマリイベントリスク減少　(OR, 0.44; 95% CI, 0.26-0.75), rapid decline in renal function (OR, 0.67; 95% CI, 0.47-0.96) 、複合イベントリスク減少　(OR, 0.62; 95% CI, 0.43-0.90)、腎機能悪化緩徐化　44% 　(0.96% vs 1.72% per year, P < .001)
CKDベースラインで存在しない患者群では、プライマリエンドポイントの群間差認めず


結論・新知見
エナラプリル+葉酸は、エナラプリル単独に比べ、CKD軽症・中等症患者において、CKD進行を抑制する

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JAMAクラスの論文のはずだが、Internal Medicineとはこれいかに？

葉酸800μgってのは、医薬品もしくはサプリメント前提？

オバマ政権：禁煙施策効果

日本での喫煙率低下速度は、男性では　“-1.1％”　と、分母が大きいため、速度急に見える。

米国ではオバマ政権下の7年間に、年間平均“-0.78%”と、前政権比較で、禁煙率低下速度増加。米国政府の意図的計画で組織化された政策の成果とのこと。

2012年のCDCの教育キャンペーン
 “Tips from Former Smokers”

40万人以上の禁煙、1万7千名の早死を予防したと・・・
http://www.hhs.gov/ash/initiatives/tobacco/tobaccostrategicplan2010.pdf



Perspective
Tobacco Control in the Obama Era — Substantial Progress, Remaining Challenges
Michael C. Fiore, et. al.
August 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMp1607850

小児：軽症持続型喘息 アセトアミノフェン vs イブプロフェン 頓用服用での安全性同等

アセトアミノフェンは小児医薬品として頻用されており、12歳未満の子供での服用者多数存在する。成人・小児の観察研究からこの薬剤と喘息の症状・肺機能障害の関連性が取りざたされ熱性疾患での頓用イブプロフェンとの安全性に関わる対比がランダム化トライアルでのpost hoc解析がなされ、イブプロフェンよりアセトアミノフェンが時間外受診相対リスクを増加させるのではないかとの懸念が生じた

という経過での検討


Acetaminophen versus Ibuprofen in Young Children with Mild Persistent Asthma
William J.
Sheehan, et. al. , for the NIH/NHLBI AsthmaNet
N Engl J Med 2016; 375:619-630August 18, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1515990

多施設前向きランダム化二重盲検平行群トライアル
軽症持続型喘息児　300名(年齢レンジ　12-59ヶ月齢)
48ヶ月間において、発熱疼痛時頓用処方割り付け

プライマリアウトカムは、全身投与ステロイド必要となる急性増悪回数

被検者トライアル医薬品使用中央値5.5(IQR 1.0 - 15.0)回、有意群間差認めず(P=0.47)


喘息急性増悪回数は群間差なし（46週間フォローアップ）
アセトアミノフェン　平均　0.81
イブプロフェン　平均　0.87
 (喘息急性増悪相対発生率　アセトアミノフェン vs. イブプロフェン群, 0.94; 95% 信頼区間, 0.69 to 1.28; P=0.67)

アセトアミノフェン群　 1回以上急性増悪　49％ vs  2回以上急性増悪　21%
イブプロフェン群　 1回以上急性増悪　47% vs  2回以上急性増悪　24%


喘息コントロール日数での比較で有意差無し　 (85.8% vs 86.8% ; P=0.50)
同様に、アルブテロール吸入使用　(2.8 vs 3.0 吸入/週; P=0.69)、喘息による予定外受診 (0.75 vs 0.76 エピソード/被検者毎; P=0.94)、副事象イベント有意差無し

初回急性増悪までの期間

骨粗鬆症：PTH type 1受容体選択的活性薬 abaloparatideは骨折（椎体/非椎体）リスク減少

骨粗鬆症薬剤の臨床トライアルとして vs プラシーボという設定
現行薬剤の臨床的エビデンスが決定的でないという裏返し
骨塩をエンドポイントとするトライアルでは、臨床的有益性は示せない


selective activator of the parathyroid hormone type 1 receptor：Abaloparatide
介入：盲検化、連日皮下注　プラシーボ (n = 821); abaloparatide, 80 μg (n = 824); open-label teriparatide（テリパラチド（Teriparatide、商品名：フォルテオ、テリボン））, 20 μg (n = 818) ； 18 ヶ月間


プライマリエンドポイント：新規椎体骨折比率で、群間差 4% difference (57% risk reduction)をサンプルサイズ設定

結論としては、閉経後女性・骨粗鬆症の場合、皮下abalopraratideはプラシーボに比較して新規椎体・非椎体骨折リスクを減少（18ヶ月間観察）


Effect of Abaloparatide vs Placebo on New Vertebral Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis
A Randomized Clinical Trial
Paul D.
Miller, et. al. ; for the ACTIVE Study Investigators
JAMA. 2016;316(7):722-733. doi:10.1001/jama.2016.11136.


女性2463名（平均年齢　69歳[range 49-86]）、完遂1901名



新規形態的椎体骨骨折

Abaloparatide群：0.58% (n = 4)

プラシーボ群：4.22% (n = 30)　 (リスク差[RD] vs placebo, −3.64 [95% CI, −5.42 to −2.10]; 相対リスク, 0.14 [95% CI, 0.05-0.39]; P < .001)
テリパラチド群：0.84% (n = 6) 

Kaplan-Meier 分析　非椎体骨折

Abaloparatide群：2.7%
プラシーボ群：4.7%　 (RD, −2.01 [95% CI, −4.02 to −0.00]; ハザード比 [HR], 0.57 [95% CI, 0.32-1.00]; P = .049)
テリパラチド群：3.3%

BMD は、プラシーボより abaloparatideで増加　 (all P < .001)

高カルシウム頻度は、テリパラチド (6.4%)よりabaloparatide (3.4%) で少ない： RD −2.96 (95% CI, −5.12 to −0.87; P = .006)

IDSA/ATS臨床ガイドライン：院内及び人工呼吸関連肺炎

Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America and the American Thoracic Society
Kalil AC, et al.
Clin Infect Dis. (2016) 63 (5): e61-e111.
doi: 10.1093/cid/ciw353
First published online: July 14, 2016
http://cid.oxfordjournals.org/content/63/5/e61.full

GRADE methodologyの採用、HCAP(healthcare-associated pneumonia)概念削除、グラム陰性菌・エンピリックMRSA抗生剤などの治療への注意点など

Biotrauma：人工換気関連肺障害

Biotrauma and Ventilator Induced Lung Injury: Clinical implications
G.F. Curley, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.07.019


Ventilator Induced Lung Injury (VILI)に関して・・・

Barotrauma：気胸や皮下気腫などは、高気道圧により引き起こされる
ただこの用語 misnomerであり、必ずしも高い気道圧だからVILIの原因となるわけでもなく、lung volumeが高いことが無ければ生じない。

Volutrauma：高ピーク気道圧(45 cm水柱）/高一回換気と関連し、肺水腫や透過性亢進を示す。
ストラップを胸腹につけた低一回換気の場合肺水腫を生じない。故に、気道圧そのものより肺容量による影響が大きい外傷である

Atelectrauma：　WebbとTierneyらは、PEEP10cm水柱により、４５cm水柱吸気最大圧による肺水腫回避現象を示した。最近では高PEEPによる肺換気の上皮損傷抑制、PEEPによる無気肺改善効果が示され、これは終末ユニットの解放・閉塞の繰り返しを低減効果などで説明されている

Baby Lung・Lung Heterogeneityコンセプト：赤ちゃんの肺部分しか呼吸に関与してないし、十分な換気部位と非換気部位が隣接。さらに障害の少ない部位へ


Biotrauma:lung strain、atelectasisなどのメカニカルなものからより軽微とも言える、様々なメディエータ遊離、白血球肺内進入、炎症プロセス局在化など、循環系メディエータが局所肺障害を生じ、それから全身への臓器障害、死に至る可能性さえある

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人工呼吸管理関係って、用語知ったかぶりしないと・・・それだけで馬鹿にする風潮ある

ところで、「サーチ」と得意げに言う馬鹿多く遭遇する

大気汚染は肺癌患者の生存率に悪影響を与える

全原因・肺癌特異的死亡率とNO₂、PM_2.5、PM₁₀の関連性を感度分析でも確認。




Air pollution affects lung cancer survival
Sandrah P Eckel,  et. al.
Thorax doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207927


California Cancer Registry確認、カリフォルニアの352,053名の新規肺癌診断被検者　1988–2009
平均居住大気汚染濃度を被検者フォローアップ期間に応じて推定
大気汚染関連推定ハザード比(HRs)を全原因死亡率全部と以下層別化
・stage（localised only、regionalとdistant site)
・組織型（扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、他）




診断時 localised stage の患者に於ける組織・寄与要素補正後、1SD増加毎HRｓ

• NO₂　1.30 (95% CI 1.28 to 1.32)
• O₃　1.04 (95% CI 1.02 to 1.05)
• PM₁₀　1.26 (95% CI 1.25 to 1.28)
• PM_2.5　1.38 (95% CI 1.35 to 1.41)

補正HRsはstage後になるほど小さくなり、stage内では組織型により変化する( p ＜ 0.01 例外：O₃)


相関関連性はNSCLCが高く、特に腺癌が高い。

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常時、PM2.5　20μg/m³超えてる現状・・・

http://pm25.jp/p/40/

蛋白摂取：動物由来から植物由来へ変更で死亡率減少

3大栄養素とやらの炭水化物、蛋白、脂肪は、栄養学上の主要課題で有り続けている。蛋白の摂取源で健康アウトカムに影響をあたえる。


動物由来蛋白摂取はやはり死亡率増加と関連し、逆に、植物由来蛋白摂取は死亡率減少に寄与する。加工レッドミート、卵について死亡率悪影響与える

Association of Animal and Plant Protein Intake With All-Cause and Cause-Specific Mortality 

Mingyang Song, et. al.
JAMA Intern Med.
Published online August 01, 2016. 
doi:10.1001/jamainternmed.2016.4182

米国医療者の前向きコホート(131342名)  Nurses’ Health Study (1980 to end of follow-up on June 1, 2012) と Health Professionals Follow-up Study (1986 to end of follow-up on January 31, 2012)

動物由来蛋白、植物由来蛋白を定期アップデート食事回数質問表にて評価　2014年6月20日〜2026年1月18日

主要アウトカム・測定：全原因・原因別死亡率

131342名の被検者中、女性 85013(64.7%)（平均年齢 [SD] 49 [9] 歳)

蛋白摂取量中央値（エネルギー比率評価）でみると、動物蛋白 14% (5th-95th percentile, 9%-22%) 、植物蛋白　4% (5th-95th percentile, 2%-6%)
主要ライフスタイル・食事リスク要素補正後、動物蛋白摂取量は弱いながら死亡率増加と相関し、特に、心血管死亡率増加と関連　(HR, 1.08 per 10% energy increment; 95% CI, 1.01-1.16; P for trend = .04)、一方植物蛋白は死亡率低下と相関　 (HR, 0.90 per 3% energy increment; 95% CI, 0.86-0.95; P for trend   ＜  0.001)

この相関性は、非健康的ライフスタイル（喫煙、重度アルコール摂取、過体重/肥満、身体不活発）1つ以上に被検者に限定されるものである、これらリスク要素のない対象者では明らかでない

動物由来蛋白を植物蛋白へ置き換えは死亡率低下と相関
特に、加工レッドミートを植物由来エネルギー3％等価引き替えすると、全原因死亡HRは0.66 (95% CI, 0.59-0.75)、さらに非加工レッドミートを植物由来蛋白にエネルギー等価引き替えだと　0.88 (95% CI, 0.84-0.92) 、同様、卵から植物由来蛋白にエネルギー等価引き替えだと　0.81 (95% CI, 0.75-0.88) 

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加工レッドミートは予想通りとして、卵の立場は？


卵は動脈硬化悪化させる；　卵黄×年は心血管リスク増加と相関
https://kaigyoi.blogspot.jp/2012/08/blog-post_17.html

アーミッシュ派：喘息 免疫寛容：自然免疫系が重要であるモデル

アーミッシュ：科学技術を拒むクリスチャン一派
http://mrtoris.jugem.jp/?eid=68

その他様々な喘息に関わる要素、兄弟数、ワクチン回数、食事内容、小児期肥満、母乳などは同等だが、亜pミッシュは伝統的農業、一家族酪農、フィールドワークや輸送での馬使用などが特徴
一方、Hutteireは、大規模、機械化、共同体農業を行っている

喘息有病率はアーミッシュは5.2％に対して、Hutteireは 21.3%で、アレルギー感作率はそれぞれ7.2％と33.3％と以前報告




Innate Immunity and Asthma Risk in Amish and Hutterite Farm Children
Michelle M. Stein,  et. al.
N Engl J Med 2016; 375:411-421August 4, 2016


アーミッシュとHutteriteの子供は同様の遺伝的子孫とライフスタイルだが、喘息とアレルギー感作は4-6倍アーミッシュで低い、一方、　アーミッシュ居住宅収集ダスト内のエンドトキシンは、Hutterite homeの6.8倍


微生物内容の違いが見られる
自然免疫細胞の比率、phenotype、機能にも差

アレルギー性喘息のマウスモデルでは、アーミッシュの鼻腔内ダスト抽出物では有意に気道過敏、好酸球増加を認めるが、Hutteriteでは求めず


マウスの防御作用はMyD88、Trif欠損マウスでは認めず、自然免疫シグナリングでクリティカルと思われる

GLP-1アナログ：うっ血性心不全臨床安定化に機能せず

駆出率低下型高度心不全の病態に心代謝関連しているのは当然として、GLP-1アゴニストがその病初期において防御効果を示すか？


うっ血性心不全代謝異常として、脂質代謝・ATP産生のdown-reglulationが存在し、ブドウ糖依存的に心筋代謝変容しているはず・・・なら、GLP-1アナログが有効では？

という発想らしい

昨年　AHAで報告されている事案：http://www.endocrinologyadvisor.com/aha-2015/liraglutide-investigated-high-risk-heart-failure/article/453040/


Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
A Randomized Clinical Trial
Kenneth B. Margulies,e. al. ; for the NHLBI Heart Failure Clinical Research Network
JAMA. 2016;316(5):500-508. doi:10.1001/jama.2016.10260.


第2相二重盲検プラシーボランダム化トライアル
2013年8月〜2015年3月、米国24サイト

liraglutide (n=154)とプラシーボ (n = 146)
30日間投与量 1.8mg/d

プライマリエンドポイント：治療割り付け不問、全患者３つのhierarchical tier：階層段でのランクづけglobal rank score　: 

• 死亡までの期間
• 心不全再入院までの期間
• ベースラインから180日までのNT-pro-BNP値の時間平均化比率

高値ほど健康状況良好（安定）を意味する

ランダム化時300名(年齢中央値、61歳[IQR, 52-68歳]; 女性　64[21%]、2型糖尿病 178 [59%]、LVEF 中央値 25 [IQR, 19%-33%]; NT-pro-BNP値 2049 pg/mL [IQR, 1054-4235 pg/mL] 、うち271名研究完遂

プラシーボ比較で、liraglutideはプライマリエンドポイント有意効果認めず  (mean rank of 146 for the liraglutide group vs 156 for the placebo group, P =  0.31)


死亡数群間差有意差認めず　(19 [12%] in the liraglutide group vs 16 [11%] in the placebo group; ハザード比, 1.10 [95% CI, 0.57-2.14]; P =  0.78) or rehospitalizations for heart failure (63 [41%] vs 50 [34%], ; ハザード比, 1.30 [95% CI, 0.89-1.88]; P =  0.17) or for the exploratory secondary end points

事前設定サブグループ解析として糖尿病に関して群間差有意所見認めず

研究者報告高血糖イベント数は、liraglutide群 16 (10%) vs プラシーボ群 27 (18%)、低血糖イベントはそれぞれ 2[1%] vs 4 [3%])


結論：心不全入院直後患者・左室駆出率低下群において、liraglutideは入院後臨床的安定性改善をしめせなかった。

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有症状成人喘息：チオトロピウム・レスピマットadd-on治療の安全性耐用性

吸入ステロイドにLAMAとしてのチオトロピウム・レスピマットのadd-on治療の安全性・耐用性評価





Safety and tolerability of once-daily tiotropium Respimat® as add-on to at least inhaled corticosteroids in adult patients with symptomatic asthma: A pooled safety analysis
Michael Engel, et. al.
Respiratory Medicine
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2016.07.001



pII、pIIIプール化データ
3474名中2157チオトロピウム治療
adverse events(AEs)は、チオトロピウム5μg　60.8％、　プラシーボ　5μgプール 62.5%、　チオトロピウム2.5μg　57.1％、　プラシーボ　2.5μgプール 55.1%

最頻AEsは喘息、PEF低下（いずれもチオトロピウム群頻度低下）と鼻咽頭炎


口渇：チオトロピウム5μg　1.4 ％、　プラシーボ　5μgプール 1.4 %、　チオトロピウム2.5μg　1.4 ％、　プラシーボ　2.5μgプール 1.1 %


心血管イベント：チオトロピウム5μg　60.8％、　プラシーボ　5μgプール 62.5%、　チオトロピウム2.5μg　57.1％、　プラシーボ　2.5μgプール 55.1%

重大AEsは、チオトロピウム5μg　4.0 ％、　プラシーボ　5μgプール 4.9 %、　チオトロピウム2.5μg　2.0 ％、　プラシーボ　2.5μgプール 3.3%

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LABA/LAMA合剤レスピマットの安全性は？

緑茶による肥満への２型糖尿病リスク治療可能性

下記レビューで引用されたヒトでのエビデンスはこの２つ

Effect of green tea on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 17 randomized controlled trials
Kai Liu,  et. al.
Am J Clin Nutr August 2013  vol. 98 no. 2 340-348


Tea consumption and risk of type 2 diabetes: a dose–response meta-analysis of cohort studies
Wan-Shui Yang , et. al.
British Journal of Nutrition / Volume 111 / Issue 08 / April 2014, pp 1329-1339

あとは機序説明


Therapeutic potential of green tea on risk factors for
type 2 diabetes in obese adults – a review
M.A. Ferreira, et. al.
Obesity Comorbidity/Prevention
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.12452/abstract;jsessionid=52AAC057C8CA3E2AD912DE6F142E89B0.f04t03




まずは陳腐な機序説明・・・

ポリフェノール、カフェイン、脂肪分解経路。カテキン・ポリフェノールはノルアドレナリン（NA）分解酵素COMT阻害作用を示し、COMT阻害により、NAの作用増強。β—アドレナリン受容体へ結合し、Adenylatecyclase刺激。ATPからcAMPへ、そしてPKAを活性化する。HSL, hormone-sensitive lipaseはTGを分解脂肪酸とグリセロールへ。 PDE, enzyme phosphodiesteraseはcAMPを分解、脂肪分解作用を抑制。カフェインはPDE阻害として働くので脂肪分解促進でPKA：protein kinase機能を強化し、脂肪分解作用を増強する

epigallocatechin-3-gallateのブドウ糖脂肪分解作用
緑茶に多く含まれ、AMPK活性化、PKB活性化、GLUT4の細胞膜へのtranslocationにより促進。
AMPK, protein kinase by AMP;
PKB, protein kinase B
GLUT4, glucose transporter 4