敗血症性肺炎球菌性肺炎の場合はアスピリンを使おう！・・・生存予後改善効果

序文が結果的に一番勉強になる 

入院後30日以内の心血管合併症は、肺炎で入院した患者の27%～32%で報告されており [7、8]、その半数は24時間以内に発症しています [8]。これらの合併症は最初の数日間が最も顕著ですが、年齢をマッチさせた対照群と比較すると、患者は数ヶ月から数年にわたりリスクが高いままである可能性があります [9]。菌血症性肺炎に関連する心血管リスクは、菌血症を伴わない肺炎や他の呼吸器感染症よりも高く、呼吸器感染症が重症化するほど、心血管リスクはより長く上昇したままです[10]。

S. pneumoniaeによる肺炎は、その後の心血管合併症と関連があるとされています[11-13]。あるレトロスペクティブな研究では、基準期間と比較して、侵襲性肺炎球菌感染後の最初の3日間に心筋梗塞のリスクが20倍、脳卒中のリスクが26倍増加することがわかりました。また、呼吸器系ウイルスについても、リスクは小さいものの増加が認められました[14]。

一般にアスピリンとして知られるアセチルサリチル酸（ASA）は、血小板の集積を抑え、シクロオキシゲナーゼ1とプロスタグランジンの産生を阻害します[15]。さらに、ASAは二次予防に使用した場合、心筋梗塞や脳梗塞のリスクを低減させます[16]。CAP患者におけるASAの潜在的な効果については、短期的な死亡率の低下を示唆する研究がある一方で [17, 18] 、他の研究者は有意な短期的効果を見出せずにいる [19, 20] など、依然として議論のあるところです。ASAは低価格のジェネリック医薬品であり、処方箋なしで広く使用されているため、処方箋データベースからの情報を用いた効果に関する研究が妨げられている。肺炎は、複数の微生物的病因を持つ異質な患者群であり、その一部は臨床経過が異なる可能性がある。したがって、S. pneumoniaeのような単一の病原体によって引き起こされる重症肺炎の患者を十分に定義された詳細なコホートで研究することは、この疑問を厳密な方法で解決するのに適したアプローチである。

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Acetylsalicylic acid use is associated with improved survival in bacteremic pneumococcal pneumonia: A long-term nationwide study

Kristján G. Rögnvaldsson,et al.

JIM, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13485?af=R

First published: 21 March 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13485

【背景】肺炎は一般的に肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）によって引き起こされ、その後の心血管合併症や死亡率の上昇と関連しています。肺炎におけるアセチルサリチル酸（ASA）の使用は、短期的には生存率を高める可能性があるが、依然として議論の余地があり、長期的には研究されていない。

【目的】菌血性肺炎球菌による肺炎発症後、ASAの使用と1年までの生存率との関連を評価すること。

【方法】1975 年から 2019 年までのアイスランドにおける菌血性肺炎球菌の全エピソードをレビューした。研究コホートは、肺炎と一致する症状および画像診断結果を有する18歳以上の個人で構成された。生存率の差は、傾向スコア重み付け（逆確率重み付け）を用いて、30日、90日、1年における生存率を評価した。30日生存率については、非比例性のため、7日生存率で分割・層別化した。

【結果】合計で815件の菌血性肺炎球菌肺炎エピソード（年齢中央値67歳、女性48％）が同定された。ASAと30日後の生存率との関連について、傾向スコアによる重み付けを用いたCox回帰を行ったところ、平均ハザード比（HR）は0.60（95％信頼区間［CI］0.34-1.05）であった。7日以内に生存率の有意な改善が認められたが（HR = 0.42, 95% CI 0.19-0.92 ）、7～30日目には認められなかった（HR = 1.08, 95% CI 0.46-2.55 ）。ASAは、90日（HR = 0.53、95％CI 0.32-0.87）および1年（HR = 0.48、95％CI 0.31-0.75）の生存と関連していた。

【結論】菌血性肺炎球菌による肺炎の入院時にASAを使用することは、診断後1年までの死亡率の有意な低下と関連している。肺炎およびその他の感染症患者におけるASA療法は、さらなる研究が必要である。

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オノアクト：敗血症関連頻拍性不整脈治療非盲検多施設RCT

オノアクト

https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00065350

ランジオロールは敗血症に関連した頻脈性不整脈患者の心拍数制御に有益な効果があることが示唆され　日本人の敗血症関連頻脈性不整脈患者を対象に、ランジオロールの心拍数、死亡率、安全性に対する効果を検討するために、前向き、多施設、非盲検、無作為化比較試験を実施。 

敗血症患者の予後不良と関連する洞性頻拍や心房細動などの敗血症関連の頻脈性不整脈の治療に対するランジオロールの有効性と安全性を検討した初めての無作為化比較試験

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超短時間作用型β遮断薬であるランジオロールが，敗血症に関連した頻脈性不整脈を経験した患者に対して，安全かつ有効な治療選択肢となるかどうかを，日本の54病院を対象とした多施設共同，非盲検，無作為化比較試験で検討した。対象は，敗血症診療ガイドラインに沿って，敗血症のICUに入院し，通常の治療で管理されていたが，その後頻脈性不整脈を発症した患者であった。その結果、敗血症に関連した頻脈性不整脈患者にランジオロールを投与したところ、24時間心拍数60～94回/分を有意に多くの患者で達成し、新規発症の不整脈の発生率を有意に減少させることができた。ランジオロールの忍容性は良好であったが，敗血症および敗血症性ショック患者では低血圧の危険性があるため，血圧および心拍数の適切なモニタリングのもとで使用することが推奨された。

Efficacy and safety of landiolol, an ultra-short-acting β1-selective antagonist, for treatment of sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S): a multicentre, open-label, randomised controlled trial

Prof Yasuyuki Kakihana,  ,et al.

 The Lancet Respiratory Medicine, VOLUME 8, ISSUE 9, P863-872, SEPTEMBER 01

DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30037-0

背景

頻脈および心房細動は、敗血症または敗血症性ショックの治療を受けている患者で頻繁に起こり、予後が悪い。頻脈性不整脈に対する治療は，このような状況では効果がないか，あるいは禁忌とされることが多い。我々は，超短時間作用型β遮断薬であるランジオロールの敗血症関連の頻脈性不整脈に対する有効性と安全性を検討することを目的とした。

試験方法

我々は、日本の54の病院で多施設共同、非盲検、無作為化比較試験を実施した。集中治療室に入院した患者で、敗血症の管理に関する臨床ガイドラインに基づいて従来の敗血症治療を受け、その後頻脈性不整脈を発症した患者が登録された。主な包含基準は、20歳以上、第3次国際コンセンサス基準に基づく敗血症の診断、平均動脈圧65mmHg以上を1時間以上維持するために必要なカテコラミン投与、心房細動、心房粗動、洞性頻拍と診断され、カテコラミン投与量の変更なしに心拍数100拍/分（bpm）以上を10分以上維持したこととした。無作為化前24時間以内、および集中治療室入室後72時間以内にこれらの症状や徴候が発現した患者のみを対象に、従来の敗血症治療単独群（対照群）、または従来の敗血症治療にランジオロールを併用する群（ランジオロール群）にプロスペクティブに非盲検的に割り付けた。ランジオロール塩酸塩は、無作為化後2時間以内に1μg/kg/分の初期用量で静脈内投与された。両群の患者には、呼吸・体液蘇生、抗菌薬、カテコールアミンなどの通常治療（日本版セプシス・セプティックショック管理ガイドライン2016）を行った。治療担当医は無作為化の前に患者の血行動態を安定させることが求められた。無作為化は中央無作為化システムを用い、施設別、無作為化時の心拍数（100～120bpm以上または120bpm以上）、年齢（70歳未満または70歳以上）による最小化法による動的割り付けを行った。主要転帰は、無作為化後24時間後の心拍数が60～94bpmの患者の割合とした。無作為化後24時間後の心拍数データのない患者は非反応者とした。一次転帰はアサインされた解析セットを用いて解析し、安全性は投与された治療法に応じた安全性解析セットを用いて解析した。本試験は日本医薬品情報センター臨床試験情報データベース（JapicCTI-173767）に登録された。

結果

2018年1月16日～2019年4月22日の間に、151人の患者を無作為に割り付け、ランジオロール群に76人、対照群に75人を割り付けた。 

ランジオロール群では、無作為割り付け後24時間後の心拍数が60～94bpmであった患者の割合が対照群よりも有意に多く（55％［75例中41例］対33％［75例中25例］）、群間差は23～1％（95％CI 7-1-37-5、p=0～0031）であった。 

有害事象はランジオロール群77例中49例（64％）、対照群74例中44例（59％）に認められ、重篤な有害事象（死亡に至る有害事象を含む）はランジオロール群77例中9例（12％）、対照群74例中8例（11％）に認められた。 

ランジオロールに関連する重篤な有害事象は77例中5例（6%）に発現し、血圧低下は3例（4%）に、心停止、心拍数低下、駆出率低下は各1例（1%）に発現した。

解釈

ランジオロールは、敗血症に関連した頻脈性不整脈患者において、24時間後の心拍数が60～94bpmに達した患者が有意に多く、新規発症の不整脈の発生率を有意に減少させた。ランジオロールは忍容性も良好であったが、敗血症および敗血症性ショック患者では低血圧のリスクがあるため、血圧と心拍数を適切にモニタリングした上で使用すべきである。

資金提供

小野薬品株式会社

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プライマリアウトカムが心拍数減少成功患者比率なのに、これが"洞性頻拍や心房細動などの敗血症関連の頻脈性不整脈の治療に対するランジオロールの有効性"を示すことになるのだろうか？　・・・私には理解できない

 血圧は、96時間の治療期間中、両群間で明らかな差はなく、両群とも安定していた（図2B；付録2 p 12）。ランジオロールの心臓弛緩効果から予想されるように、無作為化後168時間の新規発症不整脈の発生率はランジオロール群で低かった（9％［75人中7人］対25％［75人中19人］；p=0-015；図3A；表2）、ハザード比［HR］は0-357（95％CI 0-150-0-849；表2）であった。

最も頻度の高かった不整脈のタイプは心房細動であった（5％［75人中4人］対15％［75人中11人］；付録2 p14）。

28日死亡率は群間で有意差はなかった（12％［75人中9人］ vs 20％［75人中15人］；p=0-22；表2）、HRは0-599（0-262-1-370；図3B；表2；付録2 p15）。 新規発症の不整脈と死亡例のほとんどは観察期間中に発生した（図3）。

無呼吸日数、無ICU日数、無入院日数は両群でほぼ同程度であった（表2）。 年齢とプレランダム化心拍数で層別化したこれらの項目の事後分析でも同様の結果が得られた（付録2 p16）。

両群の患者を組み合わせた後、事前に指定された解析において、主要評価項目を満たしているか、または新規発症の不整脈を経験しているかで層別化した患者の死亡率も比較した。 28日死亡率は、主要アウトカムを満たした患者では低かった（9％［65人中6人］対24％［76人中18人］；リスク比0-39［95％CI 0-16-0-92］；表3）。 死亡率は、新規発症の不整脈患者で高かった（46％［24例中11例］対11％［117例中13例］；リスク比4-13［2-11-8-08］）。 両群のすべての患者を一緒に分析したときに得られたこれらの結果は、別々に分析した2群で得られた結果と一致していた。

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HAT療法:小児敗血症ショックへのステロイド＋ビタミンC＋チアミン治療

ビタミンCがこの治療法の主役


Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HAT Therapy) for the Treatment of Sepsis. Focus on Ascorbic Acid
Nutrients. 2018 Nov; 10(11): 1762.
Published online 2018 Nov 14. doi: 10.3390/nu10111762
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6265973/




Summary of key roles of Vitamin C in sepsis.

• 抗酸化作用：細胞外、細胞内、ミトコンドリアの活性酸素を除去し、ミトコンドリアのタンパク質、酵素、リポタンパク質、細胞膜などの酸化を抑制します。
• 抗炎症作用：NFκB の活性化を抑制し、HMGB1 を減少させ、ヒスタミンを抑制し、NETosis を防ぎ、HIF-1α を不活性化します。
• 微小循環： eNOSの増加、iNOSの減少、タイトジャンクションの維持
• 免疫機能： リンパ球の増殖をサポート、好中球の殺菌作用を増加、化学走性を改善、インターフェロン産生を刺激、T調節細胞(Tregs)を減少させる。
• 抗血栓作用： 血小板の活性化と組織因子の発現を低下させ、トロンボモジュリンを増加させる。
• カテコラミンの合成： エピネフリン、ドーパミン、バソプレシンの合成の補因子として作用します。
• 創傷治癒： プロコラーゲンの水酸化、コラーゲンmRNAの発現増加

ROS = reactive oxygen species; NFκB = nuclear factor κB; HIF-1α = hypoxia-inducible transcription factor-1α; HMGB1 = high mobility group box 1; eNOS endothelial nitric oxide synthetase; iNOS = inducible nitric oxide synthetase; HO-1 = heme oxygenase-1; HIF-1α = hypoxia-inducible transcription factor-1α2. Vitamin C: Dose response and pro-oxidant effect.


Metabolic Resuscitationという言葉まで使われているが・・・確たるエビデンスと言うまでは・・・

Outcomes of Metabolic Resuscitation Using Ascorbic Acid, Thiamine, and Glucocorticoids in the Early Treatment of Sepsis.
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.02.049
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369220304554


・・・小児での投与スケジュールとその後顧的研究結果の報告

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ヒドロコルチゾン、静脈内アスコルビン酸（ビタミンC）、およびチアミンの併用療法（「HAT療法」）は、主に敗血症性ショックで観察される酸化ストレスを標的とした成人の補助療法として提案されている

カテコールアミンの生産のアスコルビン酸の援助および酸化還元感受性の経路の効果は vasoactive 薬剤（3）への毛管血流そして動脈の応答性を維持することによって微小血管を保護、高用量静注アスコルビン酸とHAT療法の両方とも、成人の敗血症および敗血症性ショック患者において、臓器不全からの早期回復、ショックの早期回復、および死亡率の低下と関連

敗血症性ショックの小児におけるHAT療法の使用プロトコルを開発

ビタミンC静注、その後のヒドロキシコーチゾンとチアミン投与。敗血症は重症患者でアスコルビン酸欠如を着たし、予後低下と関連する。アスコルビン酸の非経口投与は血中濃度細胞内濃度を増加させ、敗血症に伴う病的変化を緩和させ臨床的アウトカム改善効果をもたらすという報告がある。チアミンはエネルギー産生経路のco-factorとして、腎oxalate crystalの産生を防御するため使用。過剰なアスコルビン酸投与に伴うpro-oxidant effect、過剰な鉄吸収作用、血糖介入という落とし穴の回避する必要がある。シュウ酸腎結石、G6PD欠損症、PNH症例ではこの療法は回避する方が無難

Hydrocortisone–Ascorbic Acid–Thiamine Use Associated with Lower Mortality in Pediatric Septic Shock

Eric L. Wald ,et al.

AJRCCM Articles in Press. Published on 09-January-2020 as 10.1164/rccm.201908-1543LE 

https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1543LE       PubMed: 31916841

2014年1月から2019年2月までの間に当院の小児集中治療室（PICU）に入院した敗血症性ショック患者を対象に，レトロスペクティブな傾向スコアマッチ型コホート研究を実施した

敗血症性ショック患者は、入院後24時間以内に血管作動性輸液を必要とする感染症が疑われる、または確認された患者と定義した。

 Stress-dose hydrocortisone therapy (“hydrocortisone only”) と HAT therapyは、ベッドサイドの医師の判断で開始された。

HAT療法は2017年5月に初めて使用された；このプロトコールは、IVアスコルビン酸（30mg/kg/日を6時間ごとに4日間、最大1500mg/日）、IVヒドロコルチゾン（50mg/m2/日を6時間ごとに分割）、IVチアミン（4mg/kg/日を4日間、最大200mg/日）から構成される。

患者は、血管作動薬の開始から24時間以内に開始された場合、これらの治療を受けたと考えられた。

2つの傾向スコアマッチ分析を行った。

1）HAT療法を受けた患者と未治療の対照群とのマッチング

2）HAT療法を受けた患者とヒドロコルチゾンのみを受けた患者とのマッチング

主要アウトカムは30日死亡率

対象となった患者は557人で、PICU入院後30日以内に死亡した患者は64人（11.5％）であった。3つの治療群の臨床的特徴を表1に示した。患者はPICU入院から中央値0.5時間（四分位間範囲[IQR]-0.4～6時間）で血管作動性輸液を開始し、HAT療法を受けた患者はPICU入院から中央値12時間（6～19時間）でアスコルビン酸を静脈内投与された。図1Aに見られるように、傾向スコアのマッチングにより、治療群間の標準化された差が減少した。

HAT療法を受けた患者の30日死亡率は、対照群とヒドロコルチゾンのみの患者をマッチさせた場合と比較して有意に低かった（p≦0.03）。血管活性イノトロープの無病日数または無入院日数に差はなかった（表1）。図1Bは、マッチド群のKaplan-Meier生存曲線を示す。時間エポックのあるIPTWを用いた感度解析では、HAT療法を受けた敗血症性ショック患者の30日死亡率は、未治療の対照群（p=0.006）およびヒドロコルチゾンのみの患者（p=0.014）と比較して、再び低かった。Cox回帰分析では、HAT療法は独立して死亡のハザード比の低下と関連していた（0.3；95％信頼区間：0.1-0.9）。

レトロスペクティブな傾向スコアマッチング解析では、HAT療法を受けた敗血症性ショック児は、ヒドロコルチゾンのみを投与された児、またはこれらの併用療法のいずれも受けていない児と比較して、死亡率が減少していた。我々の知る限りでは、本研究は敗血症性ショック児におけるHAT療法の使用に関連した臨床転帰を検討した初めての研究である。これまでに、敗血症性ショック児の3分の1までが難治性ショックで早期に死亡していることが報告されている(11)。我々の結果の説明として考えられるのは、HAT療法が難治性ショックの発生率と期間を減少させ、早期死亡を減少させるということである。これは、生存者の中で初期のショック期が解消されれば、血管活性サポートの必要性が大幅に減少するため、無血管日数の増加を伴わない生存率の改善が観察されたことを説明することができるかもしれません。

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いまさら、ハッとする結果ではない　なんせ　後顧的だから　今後のトライアル必要

パイロットRCT：高齢者肺炎/敗血症へのシンバスタチン投与 好中球機能改善と臨床アウトカム改善

日本でのシンバスタチン治療標準は5mg/日で、以下の薬剤とは桁違い

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序文から

細菌感染は迅速だが、過剰でないあるいは過少でない比例的な好中球反応が必要で、攻撃性と、静止状態という舌病名環境依存的バランスが維持されるのが望ましい。不適切に過剰にあるいは抑制皿多反応では死亡・併存症悪化が見られる。敗血症では好中球機能の過剰かつ抑制さえた好中球機能は死亡率と関連する。例えば、 neutrophil extracellular trap formation (NETosis) 入院時低下とday 7のNETosis亢進は、患者予後悪化をもたらす。宿主の年齢は好中球機能に影響を与える。 In vitroでは、急性感染症のない高齢者から分離された好中球は、脱顆粒が増加しているように見えるが、好中球の移動精度、食作用、およびNETosisを減少させる。... 敗血症高齢者で一部機能低下、migration accuracyは呼吸器感染でエチカ氏、敗血症でmigration failureを来たし、初期イベントから6週間も継続する。大腸菌貪食とphorbol myristate acetate(PMA)へのNETosisは温存し、ROS産生は増加する。degranulation促進を伴う標的細菌への能力は低下し、細菌侵襲、局所炎症、by-stander tissueのdamagingも促進し、より広範な重度敗血症、end-organ damageを来す

スタチンが、その治療効果明らかな濃度で、高齢者に対し、好中球migratory accuracyを改善し、in vitroで、NETosis増加している。

仮説として、シンバスタチンがCAP+S重症ケア外高齢者で、感染に対する好中球反応の改善(NETosisとmigratory accuracy）の改善をもたらし、耐用性・安全性に関する確認研究




Simvastatin Improves Neutrophil Function and Clinical Outcomes in Pneumonia. A Pilot Randomized Controlled Clinical Trial
Elizabeth Sapey , et al.
ajrccm  Vol. 200, No. 10 | Nov 15, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201812-2328OC       PubMed: 31206313
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201812-2328OC


理論的根拠：住民研究ではスタチンによる敗血症の転帰の改善が示唆されているが、敗血症の患者を対象としたランダム化比較試験の結果と、クリティカルケア環境での臓器機能障害は、広く否定的。in vitroデータは、スタチンが加齢に伴う好中球機能を調節し、感染に対する好中球反応を改善することを示唆しているが、高齢患者および高用量のみである。

目的：高用量シンバスタチンが好中球機能を改善し、重症の入院を認められない敗血症（CAP + S）を伴う市中感染肺炎の入院高齢者で安全かつ許容されるかどうかを判断する。

方法：二次医療病院に入院した55歳以上のCAP + S患者を対象に、シンバスタチン80 mgまたはプラセボの無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験を7日間実施。 4日目の主要エンドポイントは、好中球細胞外トラップ形成（NETosis）の変化。 4日目の副次的エンドポイントには、好中球の化学走性、安全性と忍容性、臓器不全評価スコア、死亡率、再入院、組織の分解/炎症のマーカーが含まれる。

測定と主結果：CAP + S患者における4日間のシンバスタチンアジュバント療法は、全身性好中球機能の改善（NETosisと走化性）、全身性好中球エラスターゼ負荷の減少、およびプラセボと比較した連続臓器不全評価スコアの改善に関連した。
事後分析により、シンバスタチン療法はプラセボと比較して入院のない生存率の改善と関連していることが実証された。シンバスタチンは、マクロライド系抗生物質の一般的な共処方により、この高齢者および多病患者グループで忍容性が良好だった。

結論：このパイロット研究は、以前に評価されたよりも古くて軽い疾患コホートにおけるCAP + Sのアジュバント療法としての高用量シンバスタチンをサポートしている。現在、この集団では、有益性と有害性の可能性を評価するための決定的な多施設共同研究が保証された。

敗血症の乳酸血症の病態：乳酸管理のやり方

高尿酸血症は敗血症重症度と相関し、敗血症と確定した場合、酸素運搬脳障害より、組織酸素utilizationによる場合が多い。
ただし、acidemia(血液の酸化)の場合は腎機能障害時に存在し、この指標は、無乳酸base excessにより、即、判断可能である。

故に、過剰乳酸の産生源に従い、fluid resuscitation戦略を講じる必要がある。

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高乳酸血症は重症患者において有害転機と関連しており、敗血症の最強力アウトカム指標でもある。但し、起因要素として、例えば、酸素供給不足(組織低酸素)、末梢性shunting、ストレス、アドレナリン刺激亢進などだが、どの程度の比率で生じてるか、また相対的重要性鑑別検討は不十分であった。さらにacidemiaの有無にかかわらず高乳酸血症が生じるがこのvariationについての理由づけも不明。これらの疑問対応のため、乳酸の病態生理学的解釈を提案する。ALBIOS研究に由来した概念的解釈

Caironi P, et. al. Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. The New England journal of medicine 2014; 370: 1412-1421.  

高乳酸血症は、ScvO₂高値、低値両者で生じ、腎障害の有無が最終的に血中乳酸値のpHへの影響を決定づける”

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Understanding Lactatemia in Human Sepsis. Potential Impact for Early Management
Luciano Gattinoni , et. al.
AJRCCM Vol. 200, No. 5  Sep 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201812-2342OC     
PubMed: 30985210
Received: December 17, 2018 Accepted: April 11, 2019



ALBIOS研究の被験者 1741名のPost-Hoc解析
乳酸濃度とScvO₂の6分位比較

 ‘alactic base excess’定義：“乳酸と標準base excessの合計”

標準BE(mmol/L)=(HCO₃^--24.8 mmol/L0+16.2 mmol/L*(pH-7.4)

測定値：臓器障害重症度スコア、肝臓・代謝・心臓・腎臓機能の生理学的変数、90日間死亡率

結果：
ScvO₂ 70%未満は患者の35％のみ
死オブ率、臓器障害スコア、乳酸値は、ScvO₂第１、第６・６分位で最も高値
乳酸値は死亡率と強く相関するが、
腎障害(sCr 2mg/dL超)の場合のみ、acidemiaと関連する、それは負のalactic base excessにより迅速に検知される。
逆にalactic base excessの正の価値は水分バランスの相対的減少を示唆する。

SID: Strong Ion Difference ; 主にNa+、Cl-で、ほぼ 42 mmol/L等量

 To maintain the electroneutrality these charges must be neutralized by an equal amount of negative charges which are provided by the dissociated forms of the buffers, (i.e HCO3-, Albumin-, H2PO4-). Therefore, the buffer base is equal to SID and amounts in normal conditions to 42 mmol/l.
If an abnormal strong acid (e.g., lactic acid, dissociated in lactate + H+) is added to the plasma the strong ion difference decreases accordingly. As an example, if 10 mmol/l of lactate are added to the plasma, the SID will decrease from 42 to 32 mmol/l. This will reduce the buffer concentration from 42 to 32 mmol/l. Indeed, a part of HCO3- will become CO2 + H2O, the albumin- will become albumin and the HPO4-- will become H2PO4-.
The Base Excess, introduced by Siggaard – Andersen is nothing else than the difference between the amount of buffers actually present and the normal amount of buffers present at pH 7.40 (42 mmol/l).

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乳酸シャトル理論に基づき、解糖代謝産物としての乳酸はブドウ糖代謝の鍵であり、嫌気的代謝の結果という考えが置換されつつある。ブドウ糖分子全部が細胞質内に入り、乳酸に代謝され、最終的には酸化されCO2と水となる、乳酸産生が酸化能を超える状況、例えば、過剰なβアドレナリン刺激、チアミン不足、呼吸鎖障害、酸素不足だと過剰な乳酸が細胞外へ排出輸送され、水素と結合。血中乳酸増加によるpH減少は腎臓で感知され、尿中SIDを減少させ、血中pHを正常に保つよう機能する。

非機能性代謝unitで乳酸産生される速度が機能的活性化代謝unitとしての乳酸産生速度と＝場合、乳酸の血中濃度はプラトーとなる。多くの臓器、特に肝臓は、循環中乳酸を“消去”し、機能的代謝unitの酸化速度が乳酸のinputに応じ増加する。透析中では外因性乳酸inputと酸化に強い相関が見られる。　従って、敗血症では、乳酸の増加により機能的代謝unitの乳酸酸化能力は増加すると仮定できる。non-esterified fatty acidも同様の挙動を示し、増加に伴い酸化速度が増す。

SCARLET：敗血症関連凝固障害への組み替えトロンボモデュリン死亡率有効性認めず

26ヶ国159ヶ所のICUで行われた多施設第三相治験

主要アウトカム：28日間総死亡率

介入：敗血症関連凝固異常症例のランダム化
・ボーラス静注 or 15分間点滴投与 (0.06 mg/kg/d ［最大 6mg/d］n=395
・プラシーボ n=406
ｘ6日間

結果的には死亡率差認めずというものだが、後述の如く、これではおわらんぞという感じ


Effect of a Recombinant Human Soluble Thrombomodulin on Mortality in Patients With Sepsis-Associated Coagulopathy
The SCARLET Randomized Clinical Trial
Jean-Louis Vincent,et al. for the SCARLET Trial Group
JAMA. 2019;321(20):1993-2002. doi:10.1001/jama.2019.5358

816名ランダム化、研究完遂・full解析　800名（平均年齢 60.7歳、男性 437 54.6%]

thrombomodulin群とプラシーボ群の 28日総死亡率の統計学的有意差なし　(106 / 395  [26.8%] vs 119 / 405  [29.4%]; P = 0.32)
絶対的リスク差 2.55% (95% CI, −3.68% to 8.77%)

重大出血副作用イベント（定義：全ての頭蓋内出血、生命危機出血、検討者判断重症分類出血イベント、2連続日赤血球パック 1440mL[ 6単位相当]以上輸血）は、thrombomodulin群 23/396 (5.8%) vs プラシーボ 16/405(4.0%)

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ART-123は遺伝子組み換えヒト可溶性thrombomodulin (rhsTM ; thrombomodulin α) は498のアミノ酸(64 kDa)からなりthrombomodulinの可溶性活性化細胞外ドメイン部分
主たるメカニズムは血中トロンビン分子結合能力由来で、protein Cから活性化protein Cへ転換するactivation complexの役割で、付加的にrhsTMは例えばhigh mobility group box protein 1 や histoneなどdamage-associated molecular patternによる炎症抑制、臓器障害抑制をもたらす。
敗血症・DIC疑診例第2相ランダムトライアルpost hoc解析では死亡率減少効果示唆され、①感染症、②最低1つの敗血症臓器障害（心血管 and/or 呼吸系）及び凝固障害の場合、③凝固障害(INR延長）と血小板数減少の3つでrhsTM投与死亡率減少示唆されていた

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28日間の全死因死亡率の主要評価項目の低下を明らかにすることができなかったため、他の抗凝固薬との過去の結果から研究がなぜ行われたのかという疑問が生じた。答えは多少微妙だが、要するに、トロンボモジュリンは重要な理論的利点を提供する異なる作用機序を持つこととなった。



日本のp3トライアル(227名、血液悪性腫瘍あるいは感染基礎疾患DIC）が敗血症患者への組み替えthrombomodulinのアジュバント治療としての初めての有効性報告

Efficacy and safety of recombinant human soluble thrombomodulin (ART‐123) in disseminated intravascular coagulation: results of a phase III, randomized, double‐blind clinical trial
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2006.02267.x

この研究自体はプライマリエンドポイントとしてDIC改善目的でヘパリンと比較した有効性研究であった。DIC改善に有意差(66.1% vs 49.9%)あったが、セカンダエンドポイントの死オブ率には有効さ無かった(21.9% vs 25.7%)
この結果により日本ではDIC管理にART-123(組み替えthrombomodulin)承認となった(2008年)

プラシーボ対照トライアル(n=781)は

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2b Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Recombinant Human Soluble Thrombomodulin, ART-123, in Patients With Sepsis and Suspected Disseminated Intravascular Coagulation
Critical Care Medicine. 41(9):2069–2079, SEP 2013

これでは28日死亡率有意差無し　(17.8% vs 21.6% in the placebo group)



エディトリアルとしては

1）ヘパリン投与群がthrombomdulin治療阻害してる可能性
2）プラシーボ死亡率高くトライアル自体が検出力としてパワー不足
3）登録期間長すぎ・・・ということは登録数少なく無理矢理登録したところがある疑惑、1例登録が３分の１でプロトコール不徹底の可能性
４）薬剤投与時INR正常化１/４で投与タイミングの問題がある。投与時INR値でpost-hoc解析すると有意差まではないが死亡率低下の可能性
５）トロンビン・抗トロンビン複合体(TAT)濃度以上、 protein C濃度 40%以下で有効性差示唆

などこのトライアルでは終わらんぞ・・・感

システミック・レビュー：敗血症へのステロイド治療

【敗血症とステロイド】
様々トライアル結果の解説がなされていると思う


論文序文「敗血症発生率は人口10万人対535、院内死亡率 30-45%に及ぶ。初期血行動態・呼吸器系サポートと適切な抗生剤使用とともに、ステロイドの敗血症治療是非」

序文では2つの報告、 Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS) trial（ hydrocortisone plus fludrocortisone の低用量）で90日めの死亡率減少、 Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock (ADRENAL) trial（ 人工換気下でのcontinuous infusion of hydrocortisone）で死亡率低下認めずという相反する報告

病態重症度が異なり、ステロイドの種類も異なり、同じ土壌で評価されたものではない
・・・ということでまだ五里霧中の世界

その中でのシステミック・レビュー


キーポイント
疑問：コルチコステロイドは敗血症患者の28日死亡率減少と関連するか？
知見：敗血症9564名37のRCTのシステミック・レビュー＆メタアナリシスでコルチコステロイド投与は28日死亡率減少と関連。コルチコステロイドはまたday7でのショック改善率も高めr、ICU滞在期間減少、day7のSequential Organ Failure Assessment scoreの改善、ショック消失までの期間減少を示した。
意義：これらの所見から、敗血症患者のコルチコステロイド投与は、医療アウトカム改善有意で、28日死亡率減少をもたらす



Association of Corticosteroid Treatment With Outcomes in Adult Patients With Sepsis
A Systematic Review and Meta-analysis
Fang Fang, et al.
JAMA Intern Med. Published online December 21, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5849
18歳以上成人、敗血症・重症敗血症、敗血症性ショック、それらの組み合わせ診断
ステロイドは種類限定せず

プライマリアウトカム：28-day死亡率、院内・ICU死亡率


敗血症9564名37のRCT
11トライアルはバイアスリスクrating低い

コルチコステロイド使用は28-day死亡率減少と関連　(RR, 0.90; 95% CI, 0.82-0.98; I2 = 27%) 、　ICU死亡率減少(RR, 0.85; 95% CI, 0.77-0.94; I2 = 0%) 、院内死亡率減少　 (RR, 0.88; 95% CI, 0.79-0.99; I2 = 38%)
コルチコステロイドはday7でのショック回復増加 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11) と相関、昇圧剤不要日数 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11)、ICU滞在期間 (MD, −1.16; 95% CI, −2.12 to −0.20)、day7のSOFAスコア (MD, −1.38; 95% CI, −1.87 to −0.89)、ショック改善までの期間 (MD, −1.35; 95% CI, −1.78 to −0.91)の減少認めた

しかし、コルチコステロイドは高血糖リスクa (RR, 1.19; 95% CI, 1.08-1.30)と高ナトリウム血症 (RR, 1.57; 95% CI, 1.24-1.99)と関連

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私の記憶が確かなら

敗血症性ショック：2011年ノルエピネフリン不足→死亡率４％増加

2011年、米国内でノルエピネフリン不足が問題となった
そのとき、米国内病院の敗血症予後はどうなったか？

薬剤供給というのはマーケットベースだけで議論されることがあってはならない
ところが、市場至上主義者たちが、財界・政治・メディアに跋扈するこの頃
必須薬剤が底をつき、代替薬剤を使用せざる得ない状況が出現する

本来は政治・行政ベースで必須薬剤の補充が必要

Association Between US Norepinephrine Shortage and Mortality Among Patients With Septic Shock
Emily Vail, et al.
JAMA. 2017;317(14):1433-1442.

26病院、敗血症性ショック　27,835名（年齢中央値　69歳 [IQR 57-79歳]　女性 47.0%)
2011年ノルエピネフリン不足1/4以上あり
コホート患者での使用は減少；77.0％から2011年第２四半期の55.7%まで
フェニレフリンが代替薬として最も多く使用された(ベースライン 36.2% [95% CI, 35.3%-37.1%]; 最大, 54.4% [95% CI, 51.8%-57.2%])


通常使用の四半期間敗血症ショック入院に比べ、不足四半期間の入院では、院内死亡率増加　 (9283 / 25 874  [35.9%] vs 777 / 1961 名[39.6%],　; リスク増加絶対値比較 = 3.7% [95% CI, 1.5%-6.0%]; 補正オッズ比 = 1.15 [95% CI, 1.01-1.30]; P = .03)

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敗血症ショック時、ノルエピネフリンの方がドパミンより予後良好である可能性

Vasopressors in septic shock: a systematic review and network meta-analysis
Therapeutics and Clinical Risk Management 2015:11 1047–1059
https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/17820833/4508075.pdf

フェニレフリンはα1作動主体で、UpToDateでも頻拍/不整脈時β作用剤使用困難な場合使用とされる

In most patients with septic shock, we prefer to use norepinephrine . However, we find phenylephrine (a pure alpha-adrenergic agonist) to be useful when tachycardia or arrhythmias preclude the use of agents with beta-adrenergic activity (eg, norepinephrine). 

敗血症ショックの管理上、昇圧剤使用意義は、“４L以上の輸液で反応しない場合もしくは過剰水分投与時、昇圧剤治療の意義を認める”とある
http://emedicine.medscape.com/article/168402-treatment#d12


血液還流不適正化、不整脈などのためドパミン系は忌避され、ノルエピネフリンが安全性高く、より効果的とされる。ドパミン選択は特異的状況：頻拍性不整脈リスク少ない時や徐脈存在下のときなどに限られる。フェニレフリンは麻酔時昇圧治療として用いられるが、酸素消費量増加を伴う敗血症・低血圧時はMAP増加させ、心拍出量低下の危惧がある。

https://www.medicine.uci.edu/residency/powerpoint/VasopressorsandInotropes.ppt

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テロリズムによる有毒ガスリスクが叫ばれる昨今、これはこの後どうなったんだろ？

↓

化学テロリズム対策についての提言 （案）

http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/0000051560.pdf

1. 厚生労働省は、国及び都道府県が備蓄することが適切な解毒剤等の医薬品の種
類を定めるとともに、希少ゆえ、都道府県や医療機関レベルで購入することが
非効率な医薬品を中心に、備蓄に向けた準備を行うこと。なお、リスク分散の
観点から、備蓄は国内の複数箇所で行える体制が望ましい。
2. 発災から一定時間以内に初期投与できる体制を整えるべく、各都道府県の医療
提供体制の実情に応じた備蓄及び配送に関する計画の策定を促すこと。

敗血症SepNet–Critical Careトライアル：ヒドロコルチゾン使用はショック移行リスク軽減せず

敗血症ショックにない"重症敗血症”状態では、ヒドロコルチゾン使用はプラシーボに比較して、その後１４日間敗血症ショックリスク軽減しない

2重盲検ランダム化臨床トライアル；ヒドロコーチゾン200mg×5日間 vs プラシーボ
プライマリアウトカム：敗血症性ショック発症（14日間）
セカンダリアウトカム：敗血症ショック発症まで期間、ICU/院内脂肪、180日までの生存期間、二次感染確認、ウィーニング失敗、筋力低下、高血糖(血糖 ＞160 mg/dl)


Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis
The HYPRESS Randomized Clinical Trial
Didier Keh, et. al.; for the SepNet–Critical Care Trials Group
JAMA. Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14799









ITT対象：353名(男性 64.9%、平均[SD]年齢 65.0 [14.4] 歳)
敗血症性ショック：
介入群：36 / 170 名 (21.2%)
対照群：39 / 170 名 (22.9%)
 (difference, −1.8%; 95% CI, −10.7% to 7.2%; P = .70)

 敗血症性ショック発症までの期間、ICU/院内死亡率、180日死亡率に群間差認めず

 ヒドロコルチゾン vs プラシーボ群　
 二次感染　21.5% vs 16.9%、　ウィーニング不全 　8.6% vs 8.5% 、　筋力低下　30.7% vs 23.8%、高血糖　90.9% vs 81.5%

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敗血症（ショック）の新定義・・・なにかと話題

「呼吸数22回／分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識変容GCS15未満」の3つだけで診断できるクイック（q）SOFA

これも「敗血症」と解説されている場合があり、却って混乱を生じている。「誤解」を訂正するはずの医師向け商用サイトの解説をみて奇異と感じた。

「敗血症」と「敗血症性ショック」の分かれ目

Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality.
Patients with septic shock can be identified with a clinical construct of sepsis with persisting hypotension requiring vasopressors to maintain MAP ≥65 mm Hg and having a serum lactate level ＞2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume resuscitation. With these criteria, hospital mortality is in excess of 40%.

解説するものは必ず明記してほしい。

上記論文でのサプリメントみればわかるが、

• 敗血症：滅菌部位以外の菌検出以外の臨床判断がプラスされている敗血症（非ショック）診断された場合、対象
• 敗血症性ショック：

Septic shock was defined as sepsis-induced hypotension despite adequate volume status for longer than 4 hours (ie, mean arterial pressure

敗血症後死亡率：敗血症発症時併存症と関連しないリスク増加

 敗血症は、先進国での入院主原因となっている。在院死亡率は低下しているが、長期死亡率低下が問題。もともとの併存症が影響をあたえているという議論もあったが、不明。敗血症後5年以上も影響継続するという報告も有り、敗血症後の超過死亡の評価が必要となった。

Late mortality after sepsis: propensity matched cohort study
Hallie C Prescott, et. al.
BMJ 2016; 353 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i2375 (Published 17 May 2016)
Cite this as: BMJ 2016;353:i2375

【目的】 敗血症後の後期死亡率が主に、発症前併存症に依存するのか、もしくは、敗血症そのものに依存するのか？


【デザイン】観察コホート研究

【セッティング】US Health and Retirement Study

【被検者】  fee-for-service Medicare coverageを受け、敗血症入院患者、65歳以上960名(1998-2010)
マッチ化：現行非入院777名、非敗血症・感染　788名、急性無菌炎症性疾患入院　504名


【主要アウトカム測定】  後期（31日〜2年）死亡率と、期間変数時点での死亡オッズ

【結果】敗血症は非入院成人比較後期死亡率　絶対的増加　22.1% (95% 信頼区間 17.5% to 26.7%)
、非敗血症入院患者比較で絶対的比率増加　10.4% (5.4% to 15.4%)
急性無菌性炎症性疾患患者比較で絶対的比率増加　 16.2% (10.2% to 22.2%)
 (P ＜ 0.001 for each comparison)

 非入院成人に比較し、最低でも2年間は死亡率高率


【結論】　敗血症生存社5名に1人は敗血症前の健康状態により説明できない，遅発性の死亡を来しやすい

Third International Consensus Definition：敗血症・敗血症性ショック（Sepsis-3）定義

Editorial | February 23, 2016
New Definitions for Sepsis and Septic ShockContinuing Evolution but With Much Still to Be Don
Edward Abraham, MD
JAMA. 2016;315(8):757-759. doi:10.1001/jama.2016.0290.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492856


JAMA誌では、Sepsis Definitions Task Forceの3つの記事
1)敗血症、敗血症性shockのアップデート定義と、残り2つは新しい定義の根本・信頼性のエビデンスを記載した
2)　Special CommunicationではSingerらが、重要性、過程、着眼点、エビデンスからの重要所見を記載し、敗血症、敗血症性ショックについてのコンセンサスカンファレンスの第3iteration開発について記載し、定義の詳細も記載。

Singer  M, Deutschman  CS, Seymour  CW,  et al.  The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. doi:10.1001/jama.2016.0287.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492881

 敗血症は生命危機を伴う臓器障害で、感染に対するホストの調節障害により生じる


clinical operationalizationのため、臓器障害は Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (SOFA) score　２以上、院内死亡率１０％超と相関する


敗血症性ショックは、特に、重度の循環系、細胞性、代謝異常のサブセットで、敗血症単独より死亡率リスク増加と関連する


平均動脈圧65mmHgを維持するためのvasopressorと、hypovolemia無しで血中乳酸　2 mmol/L (18 mg/dL)超である場合として臨床的には定義 。この組み合わせだと40％超の院内死亡率となる


院外、ED、一般病棟セッティングでは、感染診断成人患者では、以下2つの臨床クライテリアがあれば敗血症アウトカム不良型である頻度が高い
・ new bedside clinical score termed quickSOFA (qSOFA)
・呼吸回数22/分以上、収縮期血圧 100mmHg以下
 

Seymour  CW, Liu  VX, Iwashyna  TJ,  et al.  Assessment of clinical criteria for sepsis: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. doi:10.1001/jama.2016.0288.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492875

Shankar-Hari  M, Phillips  GS, Levy  ML,  et al.  Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. doi:10.1001/jama.2016.0289.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492876

敗血症発症中の新規心房細動発症は半数以上あり、予後に関わる重大イベントである

敗血症入院中新規発症心房細動は、重大な副事象アウトカムである。

メディケアデータの検討


Long-term Outcomes Following Development of New-Onset Atrial Fibrillation During Sepsis
Allan J. Walkey, et. al.
Chest. 2014;146(5):1187-1195. doi:10.1378/chest.14-0003

13万8千722名の敗血症生存者、うち敗血症中心房細動なしは69％、9万5千536名。24％、3万3千646名は心房細動既往、7％9千540名h新規発症。


心房細動敗血症中、心房細動なし患者より新規発症心房細動患者の心房細動発生は

敗血症入院後心房細動イベント発生は、多い（あり　54.9％　VS　なし　15.5％）


敗血症罹病中・心房細動なしに比べ、新規発症心房細動は、心不全5年リスク増加　 (11.2% vs 8.2%; multivariable-adjusted hazard ratio [HR], 1.25; 95% CI, 1.16-1.34)、　また虚血性卒中増加　 (5.3% vs 4.7%; HR, 1.22; 95% CI, 1.10-1.36)、そして、死亡リスク増加 (74.8% vs 72.1%; HR, 1.04; 95% CI,1.01-1.07)

ACROSS研究：アセトアミノフェンの敗血症症例への腎保護作用トライアル

アセトアミノフェンを重症敗血症に3日間投与にて、ｓCr低下する。

投与終了3日目、投与後の第4病日、退院・死亡時でも有意に減少

ただ、プライマリアウトカムの第３日目の酸化障害（F2-isoprostane測定値指標)では差を見いだせなかった。ただ、第2日目のF2-isoprostaneは減少した。

酸化ヘモグロビン成分（無細胞ヘモグロビン、オキシダント性）は、敗血症成人のアウトカム不良と関連しているという報告が有る。

Primary source: American Thoracic Society
Source reference: Janz DR, et al "Randomized trial of Acetaminophen for the Reduction of Oxidative Injury in Patients with Severe Sepsis (ACROSS)" ATS 2014.



http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2014.189.1_MeetingAbstracts.A6568

敗血症：原因部位で死亡率ばらつき

米国、カナダ、サウジアラビアの敗血症性ショック　8千名の検討


包括的な死亡率は、52.4％

水腎症 21.1％
虚血性腸疾患 77.8％
播種性感染　84.5％
特発性細菌性歯肉炎　76％
中毒性巨大結腸　68.3％
他、腹部感染症　66.7％
肺感染症　54％
腎盂腎炎　34.5％
小腸直腸炎/憩室炎 28%

Leligdowicz A, et al "Association between source of infection and hospital mortality in patients admitted to the intensive care unit because of septic shock" ATS 2013.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ATS/39339

敗血症：HESは腎置換療法・輸血必要性・重度合併症を増加させる

敗血症に関してだが、HES130/0.38-0.45は、他のクリスタロイド（晶質液 ）やアルブミンと比較して、腎置換治療や輸血必要性を増やし、重度合併症を増やす危険性がある。


コロイドがクリスタルよりICUでは心肺蘇生環境で使われているが、国によってその使用選択にばらつきがある。世界的には hydroxyethyl starch（HES)が、アルブミンやゼラチンより用いられる国もある。


hydroxyethyl starch（HES)は高分子量hydroxyethyl starch 200/0.5-0.6で腎障害の可能性があり、130kDaの分子量で、0.38-0.45の構成比率なら安全ということだが、その安全性を支持する報告は不十分。

感染危険性がなく、血液製剤ほどにらまれないこともあり、血液製剤前にしようされることもある。

敗血症患者へのHES130/0.38-0.45をクリスタロイドとヒト・アルブミンのRCTのシステマティック・レビューとメタアナリシス

9つのトライアル、3456名の敗血症患者で、HES130/0.38-0.45　vs　クリスタロイドやアルブミン比較で、相対死亡リスク影響認めない（1.04、95％信頼区間　0.89-1.22、3414名、8トライアル）が、事前定義解析バイアス低リスク死亡相対リスクは、1.11(1.00-1.23; TSA（トライアル連続解析）補正95％信頼区間　0.95-1.29、3016、４トライアル）

HES群では、腎機能補完療法機会が多い(1.36, 1.08-1.72 TSA補正 1.03-180, 1311名、5トライアル）

急性腎障害相対リスクは、1.18(0.99-1.40、TSA補正 0.90-1.54, 994名、4トライアル）



HES群はより輸血数が多く(1.29, 1.13-1.48, TSA補正 1.10-1.51)、より重度副事象イベントが多い(1.30, 1.02-1.67, TSA補正 0.93-1.83)

Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis
BMJ 2013; 346 
doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f839 (Published 15 February 2013)Cite this as: BMJ 2013;346:f839

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クリスタロイド（晶質液）としてHES製剤は少量から中等の出血で、輸血代用的使い方をされることが多い。 この報告ではHESが晶質液から切り離されて比較されている。

コロイド・クリスタル論争：重度敗血症 ＨＥＳ製剤はリンゲルに比べ死亡・腎置換療法リスク増加

コロイド（HES）　かクリスタル（リンゲル・アセテート）　か？

この議論も長い・・・昨年こんな話題があった。

Boldtスキャンダル：コロイド・”コロイド　ｖ　クリスタロイド論　2011年 03月 05日

今回の話題は、臨床実地上重要だが、日本では近年ＨＥＳ製剤使用することが少なく、さほど影響はないのだろう・・・　２０年前までは話題に上って瀧がする。

重症敗血症患者において、コロイド（スターチ群）では、クリスタル（リンゲル・アセテート）９０日死亡リスク増加、腎置換治療使用増加となった。


Hydroxyethyl Starch 130/0.4 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis

Anders Perner, et.al.
for the 6S Trial Group and the Scandinavian Critical Care Trials Group
June 27, 2012 (10.1056/NEJMoa1204242)
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1204242?query=featured_home

Hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 はICUの輸液蘇生剤として広く使用されている。しかし、その安全性・有効性は重度敗血症患者では確立していない。
多施設平行群盲検化トライアルにおいて、重度敗血症患者をランダムに、 6% HES 130/0.4 or Ringer's acetateで、33mL/kg/理想体重で投与

プライマリアウトカム測定は、ランダム化後90日目の死亡/終末期腎不全(透析依存)

ランダム化された804名の内、798名で修正ITT。2つの介入群は同等のベースライン特性。

ランダム化後90日死亡
HES 130/0.4群: 201/398(51%)
Ringer's acetate群:172/400(43%)
(相対リスク, 1.17; 95% 信頼区間l [CI], 1.01 to 1.36; P=0.03); 終末期腎不全は各群1名)

90日間で腎置換療法
HES 130/0.4群: 87 名(22%)
Ringer's acetate群:65 名 (16%)
(相対リスク, 1.35; 95% CI, 1.01 to 1.80; P=0.04)

重度出血
HES 130/0.4群: 38 名(10%)
Ringer's acetate群:25 名 (6%)
(相対リスク, 1.52; 95% CI, 0.94 to 2.48; P=0.09)

この結果は、ベースライン死亡・急性腎障害既知リスク要素補正後、多変量解析でサポートされている。

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ＨＥＳ代用血漿剤は、高度に分祀したとうもろこしデンプン成分のアミロペクチンから、加水分解とそれに続くヒドロキシエチル化によって得られる高重合体の糖化合物。グルコース単位（glucose ring)のＣ４とＣ１でグリコシド結合（α－１，４グリコシド結合）、主鎖を形成する一方、Ｃ６とＣ１でもグリコシド結合し（α－１，６グリコシド結合）、枝分かれする。
代用血漿剤は、晶質液と異なり、ＨＥＳに代表されるコロイド成分を含む。このコロイド成分による膠質浸透圧効果によって血管内に水分を引き寄せ、循環血漿量を維持する。
・・・・
分子量が大きいほど毛細血管から漏出しにくいため、循環血液量を長時間維持できる。一方、分子量が小さいと、血管外への漏出や腎臓からの排泄により、投与しても短時間で効果を失う。そのため、分子量は重量平均分子量（Ｍｗ）で表す方がより臨床的である。・・・日本では７０ｋＤの低分子量のＨＥＳ製剤が市販されている

（引用：http://www.maruishi-pharm.co.jp/med/libraries_ane/anesthesia/pdf/33/33feature12.pdf）

ドイツSepNet研究 重度敗血症：予後、２種類が1種類に勝るとは言えない

緑膿菌敗血症で併用に効果有りと言うことで、特定のガイドライン上併用が勧められていたが、その根拠は今一つであった。

これは、 メロペネム＋キノロン系併用　ｖｓ　メロペネム単独比較


ONLINE FIRST
Effect of Empirical Treatment With Moxifloxacin and Meropenem vs Meropenem on Sepsis-Related Organ Dysfunction in Patients With Severe SepsisA Randomized Trial ONLINE FIRST
Frank M. Brunkhorst,  et. al.
for the German Study Group Competence Network Sepsis (SepNet)
JAMA. 2012;():1-10. doi:10.1001/jama.2012.5833

早期適切な抗菌治療は重症敗血症に関連する死亡率を低下する。
作用機序の異なる少なくとも2剤以上のempirical治療の役割に関する報告

メロペネム(1g、8時間おき)+モキシフロキサシン(400mg、24時間毎；日本では内服剤型しか販売されてない) vs メロペン単独(1g、8時間おき)

主要アウトカムは、臓器障害程度(平均日々総Sequential Organ Failure Assessment [SOFA] score(0-24点、スコア高値ほど重症) 14日間
セカンダリアウトカムは、28日、90日総死亡率、生存者90日間フォロー


551名の評価患者において、平均SOFAスコアに差認めず(併用 8.3点 95%信頼区間 7.8-8.8点 vs 単独 7.9点;95%CI  7.8-8.4点)(P=0.36)

28-、90-日死亡率も統計学的差認めず

28日まで、併用 66名s (23.9%; 95% CI, 19.0%-29.4%) 、単独 59名死亡 (21.9%; 95% CI, 17.1%-27.4%) (P = .58)

90日まで、併用 96 (35.3%; 95% CI, 29.6%-41.3%) 死亡、 単独 84 死亡 (32.1%; 95% CI, 26.5%-38.1%)(P = .43)

他種類の抗生剤組み合わせはどうか？　気になるところだが・・・

敗血症性ショック：活性型ドロトレコジンα有効性やはり認められず

活性型ドロトレコジンα（ザイグリス）はすでに市場撤退報道がなされている。
http://www.msapr.com/editor/contents_buy.php?document_id=6269


Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock
V. Marco Ranieri, et. al. for the PROWESS-SHOCK Study Group
N Engl J Med 2012; 366:2055-2064May 31, 2012


遺伝子組み合わせヒト活性化プロテインC、すなわち、drotrecogin α（活性化）(DrotAA)の敗血症治療での有効性

プラシーボ比較で、２８、９０日生存率率改善せず


pIII研究、“Prospective Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study”に基づき、重度敗血症に対し2001年治療承認されていた。この研究は有効性明らかということで早期中断。
IIT分析での絶対的死亡率差6.1％減少で、相対的に19.4％リスク減少であった。

FDAは高リスクだけに限定して承認されていた事情がある薬剤であった。

サブグループ解析で、DrotAAのベネフィット示せず、プラシーボトライアルが要求されていた。