ARDSの酸素投与方針：LOCO2トライアル：保守的“ぎりぎり酸素投”目標は必ずしも真ならず むしろリスキーかも

LOCO2 trial


Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome
Loic Barrot, et al., for the LOCO2 Investigators and REVA Research Network

N Engl J Med 2020; 382:999-1008

DOI: 10.1056/NEJMoa1916431

• 保守的酸素療法：conservative oxygen therapy （ターゲットP_aO₂ 55-70 mm Hg；パルスオキシメトリによる酸素飽和度 88-92%）

or 

• リベラルな酸素療法：liberal oxygen therapy (ターゲットP_aO₂ 90 to 105 mm Hg; Spo2, 　96%以上) 

7日間

プライマリアウトカム： 28日目の総死亡

登録205名後、トライアルはデータ及び安全性モニタリング委員会により安全性懸念及びプライマリアウトカムにおいて2群間の有意な差の尤度低いため早期中断

参入クライテリア合致しない4名除外

day 28にて　死亡数　保守的酸素群 34/99 (34.3%) vs リベラル酸素群 27/102(26.5%) (差, 7.8 パーセントポイント; 95% 信頼区間 [CI], −4.8 to 20.6)

day 90にて　各々  44.4% vs 30.4%  (差, 14.0 %; 95% CI, 0.7 to 27.2)

保守的酸素群では5名の腸間膜虚血

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副次項目としての90日死亡率は、“保守的な目標で大幅に改善された（44.4％対30.4％）

酸素による組織障害やdiffuse alveolar damageなど念頭に浮かぶとどうしても酸素投与目標ギリギリを狙いたくなる・・・　「サーチ・サーチと騒ぐアホどもは別次元の存在」

ICU-ROX 研究：低酸素脳症における酸素投与問題提起

プライマリアウトカムより、低酸素脳症患者サブグループpost-hoc解析の問題提起が注目点

HIE subgroup posthoc analysis revealed improved survival and GOS-E at 6-mths.
A lot of discussion around treatment separation, secondary outcomes, and HIE post-hoc analyses.

要約だけ読んでも議論点がわからない論文となってる・・・良いのだろうか？


Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU
The ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Young P, et al
NEJM 2019;
DOI: 10.1015/NEJMoa1903297.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903297



https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=369229

ICU収容後数日を超え人工呼吸必要な成人1000名患者を2群割り付け
翌日も人工換気継続可能と予測され、人工換気2時間内登録
オーストラリア・ニュージーランド 21 ICU

救急92％、急性脳障害 40%

Randomised to conservative vs usual oxygen

2群ともdefaultの酸素飽和度下限を SpO2 90%

• 保守的酸素群：SpO2上限アラームを音声にする：97％到達、許容下限までSpO2到達ならFiO2 0.21まで減少;Conservative 91-96%, could use FiO2 0.21
• 通常酸素群：FiO2、SpO2に特異的測定点を設定せず;no protocol defined upper limit, discourage use of FiO2 <0 .3="" li="">

Treatment separation- FIO2 0.21 received more in conservative arm (median 29 hours vs 1 hour), and less time with SpO2 of 97% or higher (median 27 hours vs 49 hours).

It is worth noting 1/3 of conservative patients had SpO2 >96%, and treatment separation dropped off by D5.

プライマリアウトカム：無人工換気日数：day 28までのランダム化からの日数

人工換気day 28で、保守的酸素投与群と通常酸素投与群で統計学的差を認めず
VFDs:人工換気不要日数 21.3 vs 22.1
保守的酸素投与群ではFiO2  0.21状態期間中央値 29時間 vs 通常酸素投与群 1時間


セカンダリアウトカム：


day 180での死亡率 保守的酸素投与群 33.7％、通常酸素投与群 34.5% ; HR 1.05 95% CI, 0.85 - 1.30

サブグループ解析：低酸素脳症(HIE)患者でのVFD増加有意に存在
HIEサブグループPost hoc解析、対死亡率 -43%、Kaplan-Meyer曲線にて 生存率改善示唆
6ヶ月GOS-E変化はアウトカム改善


FいO2 0.21のICU内の時間は保存的酸素療法群が通常酸素投与群より多く、中央値 29時間 (IQR 5−78時間)、と1時間(IQR 0-17時間)で絶対的時間差は 28時間; 95% CI< 22- 34時間
保存的酸素投与群では SpO2 96%超過時間短く時間 27時間 ( IQR, 11-63.5時間)、対し、通常酸素糖羊群 49時間 (IQR, 14 - 30時間)；絶対差 22時間, 95% CI, 14 -30時間

全体的には保守的酸素群はVFDs day 28の改善と相関せず
180日死亡率、保守的酸素群： 35.7% vs 通常酸素投与群: 34.5%　非補正オッズ比 1.05 (95% CI, 0.81 - 1.37)




研究者たちは有給被雇用労働、認知機能に関し2群間差認めず

低酸素性-虚血性脳症患者の2群差は明瞭にあり；day 28にて保守的酸素投与群での低酸素血症性-虚血性脳症症例は人工換気不要日数 21.1日間 vs 通常酸素群での低酸素血症性-虚血性脳症ではなし

通常酸素投与群は保守的酸素投与群に比べ180日間死亡率高い (43% vs. 59%)

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低酸素血症性-虚血性脳症患者への保守的酸素療法のベネフィットの可能性を示唆
保守的酸素療法は心肺停止蘇生後の二次性脳障害頻度減少が生物学的に可能性有り、観察研究では、高酸素血症暴露は有害であることが示唆されている。


“Our data are suggestive of a possible benefit of conservative oxygen therapy in patients with suspected hypoxic-ischemic encephalopathy,” the authors wrote. “It is biologically plausible that conservative oxygen therapy reduces the incidence of secondary brain damage after resuscitation from cardiac arrest, and observational data suggest that exposure to hyperoxemia in such patients may be harmful.”

The authors noted that their trial did not rule out the possibility of benefit or harm had they used a more liberal oxygen regimen in their usual-care group, and that different conservative regimens might also have achieved different outcomes.



The number of ventilator-free days did not differ significantly between the conservative-oxygen group and the usual-oxygen group, with a median duration of 21.3 days (interquartile range, 0 to 26.3) and 22.1 days (interquartile range, 0 to 26.2), respectively, for an absolute difference of −0.3 days (95% confidence interval [CI], −2.1 to 1.6; P=0.80). The conservative-oxygen group spent more time in the ICU with an Fio2 of 0.21 than the usual-oxygen group, with a median duration of 29 hours (interquartile range, 5 to 78) and 1 hour (interquartile range, 0 to 17), respectively (absolute difference, 28 hours; 95% CI, 22 to 34); the conservative-oxygen group spent less time with an Spo2 exceeding 96%, with a duration of 27 hours (interquartile range, 11 to 63.5) and 49 hours (interquartile range, 22 to 112), respectively (absolute difference, 22 hours; 95% CI, 14 to 30). At 180 days, mortality was 35.7% in the conservative-oxygen group and 34.5% in the usual-oxygen group, for an unadjusted odds ratio of 1.05 (95% CI, 0.81 to 1.37).

高流量式鼻カニュラ下の急性呼吸不全の予後指標 ROX指数

臨床活用としては簡便だし、有用性高いのでは？


An Index Combining Respiratory Rate and Oxygenation to Predict Outcome of Nasal High-Flow Therapy
 Oriol Roca , et al.
AJRCCM Vol. 199, No. 11 | Jun 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201803-0589OC       PubMed: 30576221
Received: March 29, 2018 Accepted: December 20, 2018

意義：急性低酸素呼吸不全への高流量式鼻カニュラ　high-flow nasal cannula (HFNC) 中の重大な懸念は挿管の遅れを生じさせないこと

目的：指標の診断正確性評価： 用語 ROXで、パルスオキシメータによる酸素飽和度/FiO2の呼吸回数で割った比率）でHFNCアウトカム（挿管必要性の有無）を検証

方法：2年の多施設前ムコ観察コホート研究、HFNC肺炎患者を含めた検討
HFNC失敗・成功予測するROX指数のCox比例ハザードモデリングを通した同定

測定・主要結果：validation cohortに関してHFNC191名、そのうち挿管必要　68名(35.6%)
時間経過後とROX指数予測正確性増加　(area under the receiver operating characteristic curve: 2 h, 0.679; 6 h, 0.703; 12 h, 0.759)

HFNC開始後　2時間測定、6時間測定、12時間測定で、ROX値 4.88以上なら挿管リスク減少と一致して関連　(ハザード比, 0.434; 95% 信頼区間 0.264–0.715; P = 0.001　 0.304; 95%  信頼区間 , 0.182–0.509; P < 0.00　 0.291; 95%  信頼区間 , 0.161–0.524; P < 0.001)

HFNC開始　2時間後　2.88未満、、6時間後3.47未満、12時間後　3.85未満ならHFNC失敗の予測要素となる

12時間においては、治療失敗では、ROX指数の増加乏しい

指数要素間において、パルスオキシメータ値/FiO2による酸素飽和度は呼吸回数より比重が大きい

結論：急性呼吸不全ありの肺炎HFNC治療患者では挿管リスクの高低判別にROX指数が使える
Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT 02845128).

COPDリハビリテーション：運動誘発酸素飽和度低下に酸素付加必要なし

COPDリハビリテーション時、酸素飽和度の低い患者では高強度の運動に耐用できない場合があり、医療者は運動誘発による低酸素飽和度を最小化に執着し、結果、トレーニング強度 and/or強制休息を挟むことを強要する傾向にある（実際、私が見聞きしている九州の某県の医療施設や介護施設などでは、介護職だけでなく、看護師や医師たちまでも　ナゾの呪文である　｢サーチ　サーチ｣と騒ぎながら　酸素を強要し、トレーニングを中断を強要させる行事が毎日のようにおこなわれる）

運動による酸素飽和度低下はCOPD患者ではほぼ半数の47％とこの論文の序文には記載あり、半数がfield walking testなどで90％未満の飽和度となる。

生理学的研究の運動急性暴露で等価運動負荷量での分時換気量減少と動的過膨脹の発生遅延化、関連する呼吸困難の遅延化などが運動能力増加をするということから酸素負荷にこだわる向きがあるのだろう。しかし現実の臨床診療上では酸素投与のprovisionを支持するエビデンスは限定的。今までの運動中の酸素投与と空気比較のランダム化研究ではサンプル数が少なく、長期酸素療法や酸素飽和度否定加群も含まれていて不均一なサンプルでの検討であった。

今回の研究は運動による酸素低下確認群での検討で、安静時酸素飽和度正常だが、運動による酸素飽和度低下症例で、リハビリテーション中の酸素付加の意義検討するには強いエビデンスが期待された研究



運動能力やHRQoLに関しては、酸素投与群と医療用空気投与群でその効果に関して差は無く、ともに改善し、酸素投与群でより大きなベネフィットを示すことはなかった


Oxygen compared to air during exercise training in COPD with exercise-induced desaturation
Jennifer A. Alison, et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1802429; 
DOI: 10.1183/13993003.02429-2018

COPDの呼吸リハビリテーションを受けている患者の約半数が運動中酸素飽和度低下。酸素投与にて酸素飽和度は緩和するが、運動トレーニングのアウトカムへの影響については積極的には評価されてない。この研究は運動トレーニング中の酸素付加が運動耐容能改善、HRQoL改善の点でmedical aireよりCOPD患者にとって有効かを決定する目的の研究

6分間歩行試験中酸素飽和度90％未満COPD患者をランダム化多施設トライアルへ登録（独立した目隠し割り付け）で、Oxygen group と Air groupへ割り付け、盲目的（登録者、運動トレーナー、European Respiratory Journal assessors）、ITT解析

各々の吸入群とも濃縮器より経鼻prongから 5L/分を運動トレーニング（トレッドミル、サイクル運動）週3回8週間施行中使用

プライマリアウトカム：ESWT（運動耐用シャトル歩行試験)時間とChronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ)-Total score

被験者　111名(男性 60名)、平均±SD　年齢 69± 7歳、中等度〜重症　COPD登録、97名完遂　(Oxygen group n=52; Air group n=45)

8週間トレーニングプログラム終了時点で、ESWT (平均差 15 s (95% CI −106–136 s) と CRQ-Total の変化(0.0 points (95% CI −0.3–0.3 points))に群間差無し

トレーニング終了時点でのグループ内の差はESWTとCRQ-Total)で有意に(all p＜0.01)

運動能およびHRQoLは両群改善、medical air投与より酸素投与でトレーニングによるベネフィットが多いということはない

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高流量鼻カニュラ酸素療法：挿管回避ベネフィット有り

高流量鼻カニュラ酸素療法:HFNC
http://www.jrs.or.jp/quicklink/journal/nopass_pdf/ajrs/003060771j.pdf



High flow nasal cannula compared with conventional oxygen therapy for acute hypoxemic respiratory failure: a systematic review and meta-analysis
B. Rochwerg , et al.
Intensive Care Medicine　pp 1–10
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00134-019-05590-5

【背景】急性低酸素血症呼吸不全(患者のhigh flow nasal cannula (HFNC)安全性・有効性要約システミック・レビュー＆メタアナリシス


【方法】MEDLINE, EMBASE,  Web of Science包括検索、通常ケア比較HFNCのRCT同定。データプール化、二分割アウトカムの相対リスク及び連続数アウトカムにおいては平均差、標準平均差を用いて要約的推定影響を95％信頼区間を用い報告。バイアスリスク評価はCochrane toolを用い、GRADE methodでpooled effect 推定値を明確化する

【結果】9 RCT (n=2093名の患者)
HFNC治療患者と通常酸素療法比較で死亡率差認めず (相対リスク [RR] 0.94, 95% 信頼区間 [CI] 0.67–1.31, moderate certainty)

対照群でのHFNCとの交叉比較にて、挿管必要リスク減少  (RR 0.85, 95% CI 0.74–0.99) 、酸素療法escalation (（対照群ではHFNCとの交差、またはいずれかの群で非侵襲的換気または侵襲的機械的換気の開始として定義)リスク減少し、HFNC-治療患者の方が優良  (RR 0.71, 95% CI 0.51–0.98)
ただし、両アウトカムとも不正確性・バイアスのリスク関連問題のため正確性は低い
HFNCはICU滞在期間への影響認めず  (平均差[MD] 1.38 days more, 95% CI -0.90 日〜 +3.66 日, low certainty)、入院期間への影響認めず (MD -0.85 日, 95% CI -2.07日 〜+ 0.37日 , moderate certainty)、患者報告快適さへの影響認めず　(SMD -0.1295% CI 0.61 〜 +0.37 , very low certainty) 、患者報告呼吸困難への影響認めず (標準化平均差 [SMD] -0.16 , 95% CI 1.10 〜 +1.42 , low certainty).

治療合併症報告は報告によりばらつきあるが、HFNCにおいての有害性報告少ない


【結論】急性低酸素血症(呼吸不全）患者において、HFNCは気管内挿管必要性を減らすが、死亡率へのインパクトなし

重症患者の高酸素血症毒性

酸素は上げれば良いってもんじゃないってのは昔っからなのだが・・・


The effect of hyperoxia on mortality in critically ill patients: a systematic review and meta analysis
Yue-Nan Ni†, et al.
BMC Pulmonary Medicine201919:53
https://doi.org/10.1186/s12890-019-0810-1

背景
重症患者の高酸素血症の意義研究は多くのconflictingな結果となっている。ICU入室患者の高酸素血症の影響を明らかにする研究

方法
電子データベースにてこICU入室成人患者の高酸素血症の役割について全ての研究を検索
プライマリアウトカムは死亡率。Randam-effect modelは補正オッズ比(aOR)の定量合成

結果
24トライアル同定、統計学的heterogeneityが高酸素血症、正常酸素血症で存在するのは、人工換気(I² = 92%, P＜0.01) 、心停止(I² = 63%, P＜0.01) 、外傷性脳外傷I² = 85% , P＜ 0.01) 、心臓術後(I² = 80%  , P=0.03)

正常酸素血症比較、高酸素血症は全患者で死亡率増加、サブグループとして、心停止(OR 1.30, 95% CI 1.08 - 1.57)、体外life support (ELS) (OR 1.44, 95% CI< 1.03 - 2.20)
Compared with normoxia, hyperoxia was associated with higher mortality in overall patients (OR 1.22, 95% CI 1.12~1.33), as well as in the subgroups of cardiac arrest (OR 1.30, 95% CI 1.08~1.57) and extracorporeal life support (ELS) (OR 1.44, 95% CI 1.03~2.02).


結論
高酸素血症はI重症患者の死亡率増加をもたらす、特に、心停止後及びELS患者では

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「無知な医療者ほどサーチとかいうのを上げたがる」という田舎開業医のやぶにらみ


高酸素血症毒性に関する序文記述；上記医療関係者に言い聞かせましょう！

組織病理障害・間質性線維化・無気肺(脱窒素無気肺）・気管気管支炎、肺胞蛋白漏出・好中球浸潤、メカニカルな組織伸張による陽圧換気肺障害促進、心拍出量低下、冠動脈/心筋酸素消費量減少、多臓器フリーラジカル介在障害、感染防御免疫低下、抗酸化酵素・サイトカイン産生への種々影響、アポトーシス促進（一部高酸素による肺障害促進）など

• Animal studies showed that hyperoxia is associated with adverse events such as histopathological injury, interstitial fibrosis, atelectasis, tracheobronchitis, alveolar protein leakage and infiltration by neutrophils [3]. 
• Hyperoxia interacts with mechanical stretch to augment ventilator-induced lung injury [4]. 
• Moreover, hyperoxia could also lead to a decline of cardiac output, [5] coronary blood flow and myocardial oxygen consumption, [6] and generate free radical-mediated damages in various organs [7]. 
• Studies in human demonstrated that hyperoxia could impair the responsiveness of host defense to infections [8]. 
• Hyperoxia may affect a variety of patients’ biological systems, such as antioxidant enzymes [9] and cytokine production [10] through excessive production of reactive oxygen species. 
• Exaggerated apoptosis, in part through the death receptor-mediated signals, accelerates hyperoxia-induced acute lung injury [11]. 

酸素投与：卒中後ルーチン使用も不用？

ESCで報告のあった、DETO2X-AMI研究

Oxygen Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction
Robin Hofmann,et al,., for the DETO2X–SWEDEHEART Investigators
N Engl J Med 2017; 377:1240-1249September 28, 2017

急性心筋梗塞後の酸素飽和度90％以上の症例に対し、酸素６L/分×（6時間〜12時間）投与にて1年後全原因死亡率、心筋梗塞再入院、心筋障害の範囲、他のアウトカム変化無し

故に、酸素低下してない急性心筋梗塞患者への酸素投与は積極的根拠ないことが明らかになった

さらに、脳卒中


Effect of Routine Low-Dose Oxygen Supplementation on Death and Disability in Adults With Acute StrokeThe Stroke Oxygen Study Randomized Clinical Trial
Christine Roffe,  et al. ; for the Stroke Oxygen Study Investigators and the Stroke OxygenStudy Collaborative Group
JAMA. 2017;318(12):1125-1135. doi:10.1001/jama.2017.11463 



卒中時ルーチンの予防的酸素投与は９０日目の死亡率軽減・機能障害に効果あるか？
単盲検ランダム化臨床トライアル、８００３名の急性卒中登録
持続酸素投与７２時間　n=2668、夜間酸素投与 21時から7時まで n=2667、対照 n=2668

酸素はもしベースラインの酸素飽和度93％以下なら経鼻３L/分、93％超なら２L/分とした

プライマリアウトカムは、修正Rankin Scale スコア（障害程度　０：無し〜６：死亡、MCID　1点）：90日めにアンケート票か（覚醒時、assessorは盲検下）


8003名(男性 4398 (55%)、平均[SD]年齢 62[13]歳； 中央値National Institutes of Health Stroke Scale score, 5、ベースライン酸素飽和度平均 96.6%)
プライマリアウトカム情報利用可能 7677 (96%)

良好アウトカム(順序ロジスティック回帰分析 ordinal logistic regression)は、
酸素投与 vs 対照 0.97 (95% CI, 0.89 to 1.05; P = .47)
持続酸素投与 vs 夜間酸素投与  1.03 (95% CI, 0.93 to 1.13; P = .61)

サブグループは酸素からの利益性同定できず

重大副事象1つ以上は、持続酸素投与 348 (13.0%)、夜間酸素投与 294 (11.0%)、　対照　322 (12.1%)

有意な有害性は同定されず

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 対象は軽症とは言えないようなので、以下のガイドラインの記述変わるか？

発症後24時間以内の脳卒中患者に100％酸素 3 L/分を入院後24時間投与しても、1 年間

の生存率は対照と差がなかった。また機能障害スコアなどの改善度にも差がなかった。しかし、有意ではないが、重症の脳卒中では酸素投与群のほうが生存率がやや良かった。重症の脳卒中患者に対する酸素投与について結論を出すには、さらに研究が必要である

http://www.jsts.gr.jp/guideline/006.pdf

酸素投与に関する議論も昔からあるなぁ・・・酸素飽和度を”サーチ”と呼ぶアホが多い地域に住む私

米国：増え続けるCOPD患者・・・一方、在宅酸素療法患者激減を強いる

在宅酸素療法の米国内状況として、在宅酸素療法を受けているメディケア患者比率が２００８年から２０１４年にかけて４２％減少という本来ならうれしいニュースなのだろうが、実は・・・

メディケア対象は１９％増加し、在宅酸素療法の主たる指標疾患であるはずのCOPD診断患者数はほぼ６０％増加している、この状況下でも劇的に比率減少が見られるのである。

本来、入院回避のうえ在宅療養のためコスト効果的である酸素療法

医療文書上記載されなければならない受領的観点に合致してないという文書上の不備のためまずは拒絶される。メディケア＆メディケイド施設のデータだと在宅酸素療法の４％ほど文書上適合性認めないと否認されるも、医学的に不適正とされたのは０．３％のみ。

このプロセスのためサプライヤーのコストを４０％以上増加させ、ケアの連続性を破綻させ、必要な装置・サービスの安定した供給を阻害することとなっている。

メディケアは在宅呼吸器ケア償還懸命で、支払いをドラスティックにカットし、結果、サービスプロバイダーがそのサービスをscale back、即ち、削減することとなっている

米国内は増え続けるCOPDや他の慢性呼吸器疾患のなか、在宅呼吸療法サービスの削減に見舞われている。

参照：http://www.medpagetoday.com/pulmonology/smokingcopd/64453

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日本の在宅酸素療法の最大の問題点は、“家庭内据え置き型濃縮装置＋ボンベ”が主流ということ・・・本来、あるべき身体活動性を阻害し続けている。

POCはまだまだ途上というなら、液体酸素（据え置き＋携帯装置）主流であるべきなのに・・・

この状況を打破する雰囲気すらないのは・・・だれが悪い？

• 古びた規格の濃縮装置を高く維持し続けるメーカー＆サービス業者とその利権にしがみついている医療者
• 身体活動面からみた在宅酸素療法に関心をもたない関連学会・医療者

Performance Comparison of 4 Portable Oxygen Concentrators

http://www.rcjournal.com/contents/04.10/04.10.0433.pdf

amazon.com

https://www.amazon.com/s/ref=nb_sb_ss_c_1_15?url=search-alias%3Daps&field-keywords=portable+oxygen+concentrator&sprefix=portable+oxygen%2Caps%2C305&crid=Z4ELN9LR9ZRM

COPD III/IV：6分間歩行距離に於ける酸素投与の意義

この研究の目的

The aim of this study is to investigate the six-minute-walking-distance of COPD-patients with breathing oxygen in comparison to breathing normal air. Patients, who increase their walking-distance about more than 15% or 35m only because of breathing oxygen, are so-called "Oxygen Responders." The study is aimed to find attributes of Oxygen Responder and to investigate, if a patient can change the "respond" with higher performance and endurance.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00886639


酸素投与にて6分間歩行距離　15％あるいは35m以上の改善をもたらすかの検証ということになる



「COPDにおいて、労作時・安静時ともに低酸素血症認めない場合、酸素投与は運動耐容能に効果を示せないが、労作時のみ低酸素血症例や常時低酸素血症例では運動耐容能改善をもたらす。しかし、臨床的意義まで見いだせる例は半数未満。」


Short-term Effects of Supplemental Oxygen on 6-Min Walk Test Outcomes in Patients With COPD:
A Randomized, Placebo-Controlled, Single-blind, Crossover Trial
Inga Jarosch, 　et al.
Chest. 2017;151(4):795-803. doi:10.1016/j.chest.2016.11.044


COPD患者への運動時酸素投与の急性効果には個々ばらつきが大きい

ランダム化単盲検、酸素投与下6分間歩行試験： 6-min walk test on supplemental oxygen (6MWTO2)と室内空気下6分間歩行試験

ベースのPaO2にて層別化
１）HYX：安静時低酸素　34名
２）EIH：労作性低酸素　43名
３）NOX：低酸素認めず　31名


酸素投与にてコホート全体で6分間歩行距離増加　(27 ± 42 meters; P < .001)

• サブグループ
• HYX (37 ± 40 meters; P < .001) 
• EIH (28 ± 44 meters; P < .001) 
• NOX群では増加認めず　(15 ± 43 meters; P = .065)

酸素投与により臨床的効果認識範囲6分間歩行距離（ここでは30m以上と定義）改善比率：HYX群　42％、　EIH群　47％

これらレスポンダーは非レスポンダーに比べ、室内空気吸入下6分間歩行距離の有意低下が特徴　(306 ± 106 meters vs 358 ± 113 meters; P < .05).

酸素投与は3群全てで、室内空気下に比べ酸素投与下6分間歩行距離は有意増加したが、HYX群の73.5％で酸素飽和度88％未満低下が見られた

心筋虚血・急性冠症候群：不適切酸素投与有害性

「急性心筋梗塞」管理について、未だ、こういう記載が見られる

酸素の吸入：低酸素血症は、不整脈を誘発したり心筋虚血を増悪させ、梗塞巣の拡大や病態の悪化につながるので、呼吸困難やチアノーゼの有無にかかわらず、十分な酸素を投与する。通常鼻腔カニューレで２～３　／分。

以下の見解にも批判的吟味があるようだが・・・　「十分な酸素を投与」というのは明らかに間違い

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Chest Pain and Supplemental Oxygen Too Much of a Good Thing?
Maxime Cormier, et. al.
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2592700

仮想的症例だと思うが、「60歳代、高血圧、脂質異常、冠動脈疾患による治まらない胸骨後部痛症例、バイタルサインは正常、酸素飽和度95％」に対しパラメディックが非再呼吸顔マスクによる酸素投与開始し、EDへtransfer、その後酸素投与継続。心臓カテーテルとdrug-eluting stentを前下行枝へ。その後2日間酸素投与。その後非持続性心室頻拍、心房細動発症。左室駆出率は機能は6週間後も悪化持続。

こういった症例なのだが・・・

急性冠症候群への酸素投与は世紀を超えて施行されてきたが、1960年代に高酸素血症による悪影響、即ち、虚血悪化、心拍出量増加、全身血管抵抗増加が血行動態研究から示唆された。メカニズムは未だ明確ではないが、ROSによる冠動脈血管痙攣、oxygen free radicalによる過剰発現性再潅流障害など関与しているのだろう。
2015年までに、わずか4つのトライアルだが急性心筋梗塞での酸素投与影響検討。これらのメタアナリシスでは急性心筋梗塞確定症例で死亡リスク統計学的非有意ながら2倍増加。
CabelloJB,BurlsA,EmparanzaJI,BaylissS, QuinnT.Oxygentherapyforacutemyocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(8): CD007160.doi:10.1002/14651858.cd007160.pub3


最近の638名のST上昇急性心筋梗塞での非酸素vs酸素投与比較では血中心筋とトロポニン・血中CK値のプライマリアウトカムで、酸素投与群の再発性心筋梗塞 (5.5% vs 0.9%, P = .006) 、重大心臓不整脈増加有意 (40.4% vs 31.4%, P = .05)。MRIによる6ヶ月後梗塞巣増大 (20.3 g vs 13.1 g, P = .04)。これら知見によれば、院内心筋梗塞事案NNH 22、重大心臓不整脈 11となる
StubD,SmithK,BernardS,etal;
AVOID Investigators. Air versus oxygen in ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation.2015;131(24):2143-2150. doi:10.1161/circulationaha.114.014494


COPDでは、酸素投与、特に、高炭酸ガス血症の危険性が広く認識され、2010年405名の高濃度酸素療法 vs 補正酸素療法のランダム化研究、COPD確認サブグループのみで有意に高濃度酸素療法より補正酸素投与の方の死亡率低下効果認めた。
AustinM,WillsK,BlizzardL,WaltersE, Wood-Baker R. Effect of high flow oxygen on mortality in chronic obstructive pulmonary disease
patientsinprehospitalsetting:randomised controlled trial. BMJ. 2010;341:c5462. doi:10.1136 /bmj.c5462


他、高酸素投与の有害性示唆は、脳卒中、心肺蘇生、未熟児など


ST上昇心筋梗塞管理のためのAHAガイドラインでは、酸素投与は低酸素患者にのみ推奨されているが、正常酸素飽和度症例に対し"for comfort"や呼吸困難対応のため用いられる場合も残存している。
非常識的酸素投与により多くの患者に害をあたえている事態が状態化しているところもある。

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以前も書いたと思うが・・・

最近は、医師・看護師だけでなく、患者本人・家族、救急搬送職員や介護施設、老人住居施設職員まで酸素飽和度が周知されてるらしく、酸素飽和度を「サーチ」と誇らしげに示されることが多い・・・（こういう経験を多数しているのは私だけなのだろうか？）

９８％から９２％に酸素飽和度が下がる？・・・とかなり心配するようで・・・どうにかならないものか？

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虚血性心疾患には酸素投与ルーチンに・・・と、私が研修医の頃は習ったものだが、その後、血管再建術が盛んになり（私の頃はウロキナーゼによる冠動脈内薬剤投与：PTCRやっと導入され担当医にされたばかりだったが）、そのとき、虚血再灌流障害も話題になったが、酸素投与については思いがいたらなかったなぁ・・・と独り言　年取った証拠かな？

ICU酸素投与理念：Conservative vs Conventional

72時間以上ICU滞在した重症患者において

ICU酸素投与理念：Conservative vs Conventional 

どっちが正しいでしょう？

conventionalが過剰投与気味：不安な新人医療従事者がやりがちな方法

予備的検討で多施設検討が必要と筆者等も記載しているが・・・


Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy
on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit
The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial
TRIALREGISTRATION clinicaltrials.govIdentifier:NCT01319643
JAMA. 2016;316(15):1583-1589. doi:10.1001/jama.2016.11993

対象：Modena 大学病院(イタリア)のmedical-surgical ICU

conservative（保守的） vs conventional（慣習的）って日本語になるのだろうが・・・

酸素投与
PaO2 70-100 mm Hg あるいは SpO2 94-98％維持　(conservative group)
標準ICU診療にしたがい、PaO2値を 150 mm Hgまでもしくは SpO2を 97%-100%まで増加(conventional control group)

主要アウトカム/測定 プライマリアウトカム：ICU死亡率、セカンダリアウトカムは、ICU入所後48時間新規臓器不全・感染

434名(年齢中央値 64歳；女性　43.3％)
酸素投与宝
・conservative (n = 216)
・conventional  (n = 218)
modified intent-to-treat analysis


ICU入室中昼間荷重PaO2平均化は、conventional群で有意増加　(P < .001) 　 (中央値 Pao2, 102 mm Hg [中間4分位, 88-116]) vs the conservative 群 (median Pao2, 87 mm Hg [interquartile range, 79-97])
ICU入室中死亡
conservative群　 25 (11.6%)
conventional 群　44 (20.2%)
(絶対的リスク減少 [ARR], 0.086 [95% CI, 0.017-0.150]; 相対リスク [RR], 0.57 [95% CI, 0.37-0.90]; P = 0.01)


conservative oxygen therapy群では以下発生リスク減少
新規ショックエピソード(ARR, 0.068 [95% CI, 0.020-0.120]; RR, 0.35 [95% CI, 0.16-0.75]; P = 0.006)
冠不全(ARR, 0.046 [95% CI, 0.008-0.088]; RR, 0.29 [95% CI, 0.10-0.82]; P = 0.02)
新規血行感染 (ARR, 0.05 [95% CI, 0.00-0.09]; RR, 0.50 [95% CI, 0.25-0.998; P = 0.049)

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救急搬送時につきあうことがあるが、救急隊員もconventionalな対応と取ることが多い