suPAR：動脈硬化の新しいマーカー:治療ターゲットとなり得るか？

スーパーってなんのことだ？  

”soluble urokinase plasminogen activator receptor, or suPAR”のこと

suPARと呼ばれるこのタンパク質は、骨髄によって産生され、調節因子、いわば、疫系の活動のためのサーモスタット、または「immunostat」として機能する。過去の研究では、suPARが心血管疾患のマーカーであることが示されているが、Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、タンパク質が実際に高レベルのときにアテローム性動脈硬化症を引き起こすことを示す最初の証拠である。研究チームは、心血管疾患の既知のない5,000人以上の人々からなるMulti-Ethnic Study of Atherosclerosisを分析し、suPARレベルが高い人々は、基礎的危険因子にかかわらず、動脈硬化を発症して心血管イベントを経験する傾向が非常に強いことを明らかにした。次に、研究者らは24,000人を対象に遺伝子調査を行い、ある種の遺伝子変異が血中のsuPARの濃度に影響を及ぼすかどうかを調べた。その結果、suPARをコードする遺伝子PLAURに特定の変異があり、その遺伝子変異を持つ人はsuPARのレベルが高い傾向があることがわかった。最も重要なことは、その遺伝子変異が、英国バイオバンクの50万人の参加者を対象としたメンデル・ランダム化分析で動脈硬化と関連していたことである。この分析は、他の2つの大規模データセットでも再現された。最後に、suPARレベルが高いマウスモデルにおいて、研究者達は、suPARレベルが正常なマウスと比較して、マウス大動脈の動脈硬化性プラークが劇的に増加するのを確認した。解説記事：

Study uncovers new immune target to treat atherosclerosis (news-medical.net)

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Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. 

Hindy, G., et al. (2022)

Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI158788.

https://www.jci.org/articles/view/158788

腎臓病患者は、はっきりしない理由で動脈硬化に不釣り合いに罹患しています。可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体（suPAR）は、腎臓病の免疫由来メディエーターであり、そのレベルは心血管予後と強く関連している。

疫学的、遺伝学的、実験的アプローチを用いて、suPARの動脈硬化症への病原的関与を評価した。冠動脈疾患のない5,406人の参加者において、血清suPARレベルが冠動脈石灰化および心血管イベントの予測因子であることを見いだした。

25,000人以上を対象としたゲノムワイド関連メタ解析では、プラスミノーゲンアクチベーター・ウロキナーゼ受容体（PLAUR）遺伝子にミスセンス変異（rs4760）があり、実験的にsuPARレベルが高くなることが確認された。rs4760を用いたUK Biobankでのメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるsuPARレベルと動脈硬化の表現型との間に因果関係があることが示唆された。

動脈硬化の実験モデルでは、suPARを過剰発現するマウス（suPARTg）に proprotein convertase subtilisin/kexin–9 (Pcsk9)をトランスフェクションすると、コレステロール値が同じでも、壊死したコアとマクロファージの浸潤がある動脈硬化性プラークはWTマウスのものと比べて大幅に増加することが示された。

動脈硬化が起こる前に、suPARTgマウスの大動脈はWTマウスの大動脈と比較して、高レベルのCCL2を排泄し、単球数が多かった。大動脈および循環血液中のsuPARTg単球は、炎症性プロファイルを示し、化学走性が亢進していた。

これらの結果から、suPARは、少なくとも部分的には単球の機能を調節することによって作用する動脈硬化の発症因子であることが特徴的である。

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日本の高血圧学会の不作為悪行：HCTZ比較のクロルタリドンの臨床的有効性がさらに明確になったわけだが・・・

クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも、高血圧患者における心血管イベントの予防効果が高いと報告されているにも関わらず、クロルタリドン：ダイクロトライド（万有製薬）が販売中止になった背景は日本の医者の科学的エビデンス（ALLHAT研究）無視の診療姿勢の結果だと思っている。これに対して高血圧学会などの専門家集団も責任ある対応を示さなかった。高血圧専門家たちもエビデンスに基づく治療方針をとらなかった。

ダイクロトライドを使用しているのは私のところが、九州でほぼ唯一と”薬品卸”から言われたことを思い出す。

これって専門医として恥ずかしいことではないのか？

脂質異常（LDL直接法の宙ぶらりん（検診と医療の乖離）、中性脂肪治療へのエビデンス不足に関わらず推奨する矛盾など）や糖尿病学会（メトホルミン軽視・差別、第一選択薬選別してないことなど）、腎臓病学会（顕性蛋白尿でも微量アルブミン基準をゴリ押しし公的保険下では診断不能の病態放置など、CKD検診コストベネフィット分析無視など）の様々な矛盾を含むガイドラインも、高圧的姿勢の一環の結果だと思う

Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension–Cardiovascular Events

Areef Ishani, et al., for the Diuretic Comparison Project Writing Group*

N. Engl. J. Med. December 14, 2022

DOI: 10.1056/NEJMoa2212270　　

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212270?query=featured_home　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

背景

高血圧患者において，クロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも主要な心血管系有害事象の予防に優れているかどうかは不明である。

方法

退役軍人省の医療システムにおいて，ヒドロクロロチアジドの1日用量25または50mgの投与を受けていた65歳以上の成人を対象に，ヒドロクロロチアジドによる治療を継続する群と，1日用量12.5または25mgのクロルタリドンに変更する群を無作為に割り付けた実用的試験において，クロルタリドンを投与した群としなかった群の比較を行った。主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、脳卒中、入院に至る心不全、不安定狭心症に対する緊急冠動脈血行再建術、および癌に関連しない死亡の複合であった。また、安全性についても評価した。

結果

合計13,523人の患者が無作為化を受けた。平均年齢は72歳であった。ベースライン時、12,781例（94.5％）にヒドロクロロチアジド（25mg/日）が処方されていた。各群のベースライン収縮期血圧の平均は139mmHgであった。追跡期間中央値2.4年において、クロルタリドン群（702例［10.4％］）とヒドロクロロチアジド群（675例［10.0％］）の間で主要評価項目の発生にほとんど差がなかった（ハザード比、1.04；95％信頼区間、0.94〜1.16；P＝0.45）。主要転帰のいずれの構成要素の発生にも群間差は認められなかった．低カリウム血症の発生率は，ヒドロクロロチアジド群よりもクロルタリドン群で高かった（6.0% vs. 4.4%, P<0.001）．

結論

臨床で一般的に使用されている用量のサイアザイド系利尿薬を用いたこの大規模な実用的試験において，クロルタリドンを投与された患者は，ヒドロクロロチアジドを投与された患者よりも主要な心血管転帰イベントや癌関連以外の死亡の発生率が低かった．(退役軍人協会共同研究プログラムによる資金提供。ClinicalTrials.gov番号、NCT02185417。新しいタブで開きます。)