Covid-19:非人工呼吸下伏臥位に関する議論

ARDSにおける伏臥位:prone positionをとる根拠は、換気血流ミスマッチ、低酸素血症、シャント化を減少させることで、dependent肺領域とnon-dependent肺領域の胸腔内圧勾配を減少し、重力効果や」胸腔内のconformational shape matchingを是正することでより均一は空気均等そしてstrain distributionを是正する目的。
NIVやCPAPは肺胞虚脱を防ぐには有効だが、換気十分な部分にもoverdistensionを来す可能性があり、呼吸駆動や吸気努力が異常に高度となり、人工換気肺障害のlung injury増悪と関連する可能性がある

人工換気を受けてない対象者に伏臥位をおこなうことへの有効性は今示されてない
これの是非に関した論述記事


Awake prone positioning in COVID-19
Koeckerling D, et al.
Thorax Month 2020 Vol 0 No 0
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/06/15/thoraxjnl-2020-215133.full.pdf


 UK Intensive Care Society (ICS)の最近のガイダンス (ICS Guidance for Prone Positioning of the Conscious COVID Patient 2020 https://emcrit.org/wp-content/uploads/2020/04/2020-04-12-Guidance-for-conscious-proning.pdf)では、FiO₂ 28％以上必要な患者ではawake prone positioningがadvocateされている

症例を限定し伏臥位を含むプロトコールを行う

Timed position changes for patients undergoing conscious proning process Timed Position Changes: If patient fulfils criteria for proning ask the patient to switch positions as follows. Monitor oxygen saturations 15 minutes after each position change to ensure oxygen saturation has not decreased. Continue to monitor oxygen saturations as per the National Early Warning Score (NEWS) 

• 30 minutes to 2 hours lying fully prone (bed flat) 
• 30 minutes to 2 hours lying on right side (bed flat) 
• 30 minutes to 2 hours sitting up (30-60 degrees) by adjusting head of the bed 
• 30 minutes to 2 hours lying on left side (bed flat) 
• 30 minutes to 2 hours lying prone again 
• Continue to repeat the cycle……. 

現実的には様々な障壁がある

臨床的に意味のあるベネフィットをもたらすために、覚醒した患者が臥位を維持するための最低継続時間の要件はまだ定義されていない。IMVを受ける患者さんに必要な時間（12～16時間/日）に匹敵する時間は難しいかもしれません。例えば、覚醒患者を対象とした観察研究で達成された腹臥位の最長持続時間は8時間であった。重力下での肺分泌物の排出が改善され、臥位後の咳の増加は、患者環境のウイルス汚染に寄与する可能性があり、患者との接触時には適切な個人用保護具を使用する必要があります
要約すると、覚醒時の仰臥位は安全であるようであり、酸素補充やNIV/CPAPを必要とするCOVID-19患者の中から選択された患者において、呼吸器の悪化を遅らせる可能性がある。その結果、IMVの需要が減り、世界中の集中ケアサービスにかかる負担が軽減される可能性があります。資源が限られた環境では、この単純で低コストの介入は、そうでなければこれ以上の選択肢がないかもしれない患者のケアの上限を引き上げるのに役立つかもしれない。しかし、ICS が提唱する COVID-19 における起床時のポジショニングのための包括的な方針は、 臨床的に目に見える利益を達成することなく人員を過剰に伸ばすことになるかもしれない。これは、スタッフが経験が浅く、伏臥位ポジショニングを採用する際に訓練を受けていない可能性が高いクリティカルケアの現場以外では特に関係があるかもしれません。 

COVID-19剖検所見：DAD主体 中枢神経系関与少ない

COVID-19の剖検10例では、急性・器質化DAD(diffuse alveolar damage)が主な組織所見で、侵襲性人工呼吸使用有無に変わらず共通した所見

• 門脈周囲のリンパ球浸潤は非特異的炎症形態だが存在する
• 心筋・心外膜の病変は全身性炎症を示唆するのか、心筋炎を示唆するのかは不明
• 中枢神経系病変は認めず

Postmortem Examination of Patients With COVID-19
Tina Schaller, et al.
JAMA. Published online May 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8907
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766557?guestAccessKey=7a571320-ff91-4834-bc1d-7542aa5dbe58&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=052120
May 21, 2020

研究方法

2020年4月4日から4月19日の間に、University Medical Center Augsburg (Germany)で死亡した重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染の患者に対して連続剖検。
検死は、 published best practiceに従って行われた。 肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、脳、胸水、脳脊髄液(CSF)からの検体評価。剖検鼻咽頭、期間、気管支swab、胸水、CSFでRT-PCRによるSARS-CoV-2検証

結果

死亡したCOVID-19の連続患者12人のうち、死後の検査は10人。　中央値の年齢は79歳(範囲、64-90歳)　7人の患者が男性　すべての症例は入院時に鼻咽頭綿棒によってSARS-CoV-2に陽性反応　入院から死亡までの期間の中央値は7.5日(範囲、1〜26日)
最も頻繁な初期症状には、発熱、咳、呼吸困難が含まれ、9人の患者では、主に中下の肺野における ground-glass opacityを呈する浸潤影が胸部X線で検出。
患者は併存疾患数中央値 4(範囲、0〜6)、心血管疾患が最多。
既存の構造肺損傷(例えば、肺気腫)は2人の患者に見られた。
解剖時または死亡前に中央血管で血栓塞栓性イベントは誰も無かった

侵襲性換気を受けていない6人の患者を含むすべての症例において、様々な病期を呈する(急性呼吸窮迫症候群の病理組織学的関連性がある)disseminated diffuse alveolar damageが主要な組織学的所見であった。diffuse alveolar damageは全肺葉で検出されたが、中下肺に不均一に優位分布。hyaline membrane形成を伴う滲出性早期急性diffuse alveolar damageの徴候、肺胞内浮腫、血管周囲リンパ・形質細胞浸潤を伴う肺胞隔壁肥厚が一致した所見。

器質化stageのdiffuse alveolar damageは、線維芽細胞増生を伴い、一部線維化し、肺胞細胞の過形成により間質性肥厚と肺胞の虚脱を生じることとリンパ球のpatchyな分布が主な所見

器質化diffuse alveolar damageの部分では反応性骨性・扁平上皮異形成も観られる

完全にできあがった線維化は患者1で顕著で、ほぼ完全に肺胞実勢栂破壊されている。

患者5では、軽度の好中球浸潤が観られ二次感染あるいは誤嚥の可能性示唆

患者4と2では、各々、軽度リンパ球性心筋炎:myocarditisとepicarditis徴候があり

感組織では微小な門脈周囲リンパ球形質細胞浸潤と線維化の徴候あり

他の器官には形態学的に検出可能な病理はなかった。

具体的には、脳炎や中枢神経系血管炎の徴候は見つからなかった。

解剖時に、SARS-CoV-2は依然としてすべての患者の気道で検出可能であった。

PCRは、胸水で陽性であったが、すべての脳脊髄液試料において陰性であった。

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この研究には、単一のセンターからの少数の症例や直接ウイルス臓器感染の証拠の欠落を含む制限がある。

COVID-19の肺組織学的特徴は、重症急性呼吸器症候群4および中東呼吸器症候群などの他のベタコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患で観察されたものに似ている。 

NON-SEDA : 人工呼吸 無鎮静 vs 軽鎮静

人工呼吸時鎮静は一昔前標準ケアであったが、人工呼吸器の進歩により、不快性が減弱したがやはり軽い鎮静が必要なのが一般的。一方、鎮静剤使用により予後悪化の可能性が指摘されていて、鎮静短いほどICU滞在期間短縮するというトライアル(Girard TD, et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for me-chanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Con-trolled trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 126-34.)知見もある



NON-SEDA trial

多施設ランダム化対照トライアルで、sedationなしのICU人工呼吸患者は、昼間中断の軽度sedationあり (i.e., to a level at which the patient was arousable, defined as a score of −2 to −3 on the Richmond Agitation and Sedation Scale [RASS], on which scores range from −5 [unresponsive] to +4 [combative]))と比較し、90日死亡率は同等( 42.4% vs 37.0% 差 5.4% 95% CI, -2.2 to 12.2 p=0.065)


人工呼吸期間、ICU滞在日数、入院滞在日数で2群間有意差無し

非昏睡・非せん妄なし日数が非鎮静群で1日多く、重大血栓塞栓イベント少なく、腎機能が良好



Nonsedation or Light Sedation in Critically Ill, Mechanically Ventilated Patients
List of authors.
Hanne T. Olsen, et al.
N. Engl. J. Med., February 16, 2020
DOI: 10.1056/NEJMoa1906759
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1906759

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エディトリアル「 この治験の結果は、人工呼吸器を装着している患者での鎮静の省略に関する懸念を喚起し、鎮静を可能な限り早期に中断するか、少なくとも毎日中断することを目的として臨床的に監視する必要性を強化するため、重要です。 このような監視は、ICUで均一に適用できる標準化された基準に基づいて、継続的に（1日24時間、毎日）実行する必要があります。」

PEPTICトライアル：ICU人工呼吸患者ストレス潰瘍予防 PPI vs H2RA

PPIの方がH2Rブロッカーより上部消化管出血予防に有効というメタアナリシスがあり

Alhazzani  W, Alenezi  F, Jaeschke  RZ, Moayyedi  P, Cook  DJ.  Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis.  Crit Care Med. 2013;41(3):693-705. doi:10.1097/CCM.0b013e3182758734

ただ、データ不足、方法論的限界、出版バイアスの可能性で堅牢なものではなかった
さらに、PPIsがH2Rブロッカーに比べ院内感染、Clostridioides difficile感染リスク増加や免疫抑制作用、NK細胞活性、好中球chemotaxis、superoxide産生など死亡率悪化へ懸念あり


 Proton Pump Inhibitors vs Histamine-2 Receptor Blockers for Ulcer Prophylaxis Treatment in the Intensive Care Unit (PEPTIC) trialが構築された


キーポイント：

機械的換気を必要とする成人のストレス潰瘍予防のためにPPIとH2RBを併用する戦略では、院内死亡率の統計的に有意な差は生じませんでしたが、薬物使用のクロスオーバーによって研究の解釈が制限される場合があります。

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ICU入院中のストレス潰瘍予防とししてのPPIs vs H2R遮断(H₂RBs


クラスター交叉ランダム化臨床治験

量の記載は

The specific PPI or H2RB, dose, mode of administration and duration of study treatment will be the individual ICU clinician’s decision or until the patient is discharged from ICU (whichever is shorter)

クラスターランダム化試験であり、施設任せ



プライマリアウトカムは、index入院中の90日間内の死亡率
セカンダリアウトカムは、重度消化管出血、CD感染、ICU/入院期間


26,982名の患者をランダム化、154 opt out、26,828名解析（平均[SD]年齢、58 [17.0]歳; 9691 [36.1％]は女性）

 死亡率分析に含まれる患者は26 771人（99.2％）。 PPIグループの13415人の患者のうち2459人（18.3％）が90日までに病院内死亡、H2RBグループの13356人の患者のうち2333人（17.5％）が90日までに病院内死亡（リスク比、1.05 [95％CI 、1.00〜1.10]、絶対リスク差、0.93パーセントポイント[95％CI、-0.01〜1.88]パーセントポイント、P = .054）。

 ICU部位ごとにPPIに無作為化された患者の推定4.1％が実際にH2RBを受け、ICU部位ごとにH2RBに無作為化された患者の推定20.1％が実際にPPIを受けた。

 臨床的に重要な上部消化管出血は、PPIグループの1.3％およびH2RBグループの1.8％で発生（リスク比、0.73 [95％CI、0.57〜0.92]。絶対リスク差、-0.51パーセントポイント[95％CI、-0.90 〜0.12パーセントポイント]; P = .009）。

  Clostridioides difficile感染率とICUおよび病院の入院期間は、治療群ごとに有意差無し。 PPIグループの1人の患者で1つの有害事象（アレルギー反応）が報告された。

結論：ICU人工呼吸患者において、ストレス潰瘍予防とししてのPPIs vs H2RBs比較として入院死亡率　18.3% vs 17.5%で有意差閾値に至らず

Effect of Stress Ulcer Prophylaxis With Proton Pump Inhibitors vs Histamine-2 Receptor Blockers on In-Hospital Mortality Among ICU Patients Receiving Invasive Mechanical Ventilation
The PEPTIC Randomized Clinical Trial
The PEPTIC Investigators for the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Alberta Health Services Critical Care Strategic Clinical Network, and the Irish Critical Care Trials Group
JAMA. Published online January 17, 2020. doi:10.1001/jama.2019.22190
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2759412

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プロトコール遵守が少ないし、交叉試験の役割果たしているのかも疑問なのだが・・・

人工呼吸離脱 Tピース法 vs Pressure Support法

PS法圧勝でした







Effect of Pressure Support vs T-Piece Ventilation Strategies During Spontaneous Breathing Trials on Successful Extubation Among Patients Receiving Mechanical Ventilation
A Randomized Clinical Trial
Carles Subirà, et al.
JAMA. 2019;321(22):2175-2182. doi:10.1001/jama.2019.7234

24時間以上の人工呼吸（人工換気）を受けている成人1153名( (平均年齢 62.2 [SD, 15.7] 歳; 女性　428 [37.1%]),完遂　1018 (88.3%) )のランダム化臨床トライアル；スペインの18のICU施設


介入：2時間T-piece 自発換気(n=578) vs 30-分間 自発換気＋8cm水柱圧pressure support ventilation (n=557)

主要アウトカムと項目：
プライマリアウトカムは抜管成功（初回自発換気後72時間機械式人工換気無しの状態）
セカンダリアウトカムは、自発換気後抜管患者のでの再挿管；ICUと入院期間；入院と90日死亡率


抜管成功　Pressure support換気群  473  (82.3%) vs  T-piece 群　428 　 (74.0%)　 (差, 8.2%; 95% CI, 3.4%-13.0%; P = .001)

セカンダリアウトカム
pressure support 換気 群 vs the T-piece 群
再挿管 　11.1% vs 11.9% (difference, −0.8%; 95% CI, −4.8% to 3.1%; P = .63)
ICU滞在期間中央値　9 日間 vs 10 日間 (mean difference, −0.3 日間; 95% CI, −1.7 to 1.1 日間; P = .69)
入院期間中央値　24 日間 vs 24 日間 (mean difference, 1.3 日間; 95% CI, −2.2 to 4.9 日間; P = .45
入院死亡率　10.4% vs 14.9% (difference, −4.4%; 95% CI, −8.3% to −0.6%; P = .02)
90-日死亡率 13.2% vs 17.3% (difference, −4.1% [95% CI, −8.2% to 0.01%; P = .04]; ハザード比, 0.74 [95% CI, 0.55-0.99]).

人工呼吸器関連肺炎(VAP)のエコーの有用性；PCTと組み合わせ

人工呼吸器関連肺炎(VAP)のエコーの有用性；PCTと組み合わせ


124名の前向き検討
PCT 0.25 ng/mLとエコー所見葉性の組み合わせで感度 81.3%、特異度 85.5%
AU/ROC解析にて白血球数、PCT単独、CRP、CPISより優秀

Lung Ultrasound Combined With Procalcitonin for a Diagnosis of Ventilator-Associated Pneumonia
Juandi Zhou, et al.
Respiratory Care May 2019, 64 (5) 519-527; 
DOI: https://doi.org/10.4187/respcare.06377

4つのパターン：
(1) 小さい胸膜直下コンソリデーション；胸膜直下のぼやけた、不規則な境界の整な境界エコーpoorな領域、直径 0.5cm超、B lineの有無は不問
(2) 肺葉性、亜葉性コンソリデーションで、肝臓や脾臓実質の類似した組織様echotexture
(3) dynamic air bronchogram (点状：punctiform 或いは　線状の高エコーアーチファクトで、肺葉/亜葉内コンソリデーション内に存在、そして吸気に同期して動く高エコーイメージ
(4) static air bronchogram: 葉内/亜葉内コンソリデーション内の高エコーアーチガクトだが、吸気と共に動かない

3つ以上で陽性

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小児市中肺炎：
Lung ultrasound for the diagnosis of community-acquired pneumonia in children
Pediatr Radiol. 2017; 47(11): 1412–1419.
Published online 2017 Sep 21.
doi: 10.1007/s00247-017-3910-1

人工呼吸下ネブライザー：on demandで良い

ICUや病棟でネブライザーを四六時中行って、ゴロゴロさせているような管理を昔見かけたものだが、今はさすがに変わってきているのだろう。



粘液閉塞が合併症・死亡率と関連するだろうが、粘液線毛クリアランスは気管内挿管チューブのため阻害される。人工換気により比較的乾いた空気も粘膜の乾燥をもたらし、気道粘液産生を逆に増加する可能性がある。去痰（粘液溶解）薬の使用は侵襲的人工呼吸にベネフィットをもたらすかはエビデンス不足。却って気道抵抗増加をもたらす可能性もあり、気管支拡張剤との併用がなされる場合もある。



この報告では、アセチルシステインの気管支拡張剤との混合により、粘液クリアランスの改善、末梢気道径の改善をもたらすかの検討



24時間以内に抜管見込めない侵襲的人工呼吸922名ICU入室患者
比較 : on-demand vs routine ネブライザー　（アセチルシステイン＋サルブタモール）
プライマリ・アウトカム：28病日人工呼吸不要日数で、非劣性境界 -0.5日
セカンダリ・アウトカム：滞在日数、死亡率、肺合併症頻度、副事象イベント


on-demand群では 187名 41%でネブライザーを受け、 ルーチン群では 463名(99%)でネブライザーを受けた


Effect of On-Demand vs Routine Nebulization of Acetylcysteine With Salbutamol on Ventilator-Free Days in Intensive Care Unit Patients Receiving Invasive Ventilation
A Randomized Clinical Trial
David M. P. van Meenen, et al.
JAMA. Published online February 27, 2018. doi:10.1001/jama.2018.0949

922名(女性 34%; 年齢中央値 66 (IQR , 54-75歳）：登録・フォローアップ完遂
28病日人工呼吸不要患者： on-demand群 21 (IQR, 0-26) vs ルーチン 20 (IQR, 0-26) （片側 95% CI, -0.00003 to 無限）

滞在期間、死亡率、肺合併症発症比率に有意差無し 

副事象イベント 13.8% vs 29.3% ; 差 , -15.5%  [95% CI, −20.7% to −10.3%]; P＜ .001)
内容は、頻拍性不整脈  (12.5% vs 25.9%; difference, −13.4% [95% CI, −18.4% to −8.4%]; P ＜ .001) 、興奮 agitation (0.2% vs 4.3%; difference, −4.1% [95% CI, −5.9% to −2.2%]; P ＜ .001)

免疫不全・重症呼吸不全・・・非侵襲人工換気は有害？

Effect of non-invasive oxygenation strategies in immunocompromised patients with severe acute respiratory failure: a post-hoc analysis of a randomised trial
Jean-Pierre Frat,  et. al.
Lancet Respir Med 2016 Published Online May 27, 2016
http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-2600(16)30093-5

【背景】 非侵襲人工換気使用は、急性呼吸不全を有する免疫不全に関して、議論あり。high-flow nasal cannula oxygen therapy使用は、標準酸素療法の代替として伸展している。標準酸素療法治療急性呼吸不全免疫不全患者のアウトカムを、high-flow nasal cannula oxygen 単独と、high flow nasal cannula oxygen+非侵襲人工換気で比較

【方法】 非高炭酸ガス血症・急性呼吸不全の免疫不全患者のサブセットのpost-hoc subgroup解析；多施設・ランダム化対照化トライアル
23のICU（フランス、ベルギー）患者をランダム化割り付け（１：１：１）：標準酸素療法 vs 高流量経鼻酸素療法単独 vs 非侵襲型人工換気セッションの間隙に高流量経鼻酸素療法カニューラ（非侵襲人工換気）
高度好中球減少症患者、acute on chronic呼吸不全、心原性肺水腫、ショック、意識障害は除外
プライマリアウトカムはランダム化後28日内気管内挿管を有する患者比率

【結果】 82名の免疫不全患者のうち、標準酸素療法開始　30、経鼻カニューラ単独　26、非侵襲型人工換気+治療間隙高流量経鼻カニューラ　26
28日目挿管必要性
高流量経鼻カニューラ単独　　8 (31%) / 26
標準酸素治療　13 (43%) / 30
非侵襲人工換気　17 (65%) / 26
(p=0.04)

挿管必要オッズ比(ORs)は、高流量経鼻カニューラ治療より、非侵襲人工換気患者で高率　: OR 4.25 (95% CI 1.33–13.56)
ORは、高流量鼻カニューラ単独と標準酸素療法とに有意差認めず　: OR 1.72 (0.57–5.18).
多変量ロジスティック回帰後、気管内挿管、死亡率と独立した2つの要素は年齢と、第一選択としての非侵襲性人工換気使用であった。

【結論】 非侵襲人工換気は、挿管リスクと死亡リスク増加と関連し、急性低酸素血症呼吸不全・免疫不全患者においてはその使用慎重であるべき。

Funding French Ministry of Health, the French societies of intensive care (Socié té de Ré animation de Langue Franç aise, SRLF) and pneumology (Socié té de Pneumologie de Langue Franç aise, SPLF), La Mutuelle de Poitiers,AADAIRC (Association pour l’Assist

ARDS患者において、ヘルメット型・非侵襲人工換気(NIV)で挿管イベント発生率減少

ARDS患者において、ヘルメット型・非侵襲人工換気(NIV)で挿管イベント発生率減少させる




ヘルメット・NIVとフェースマスク・NIV
ランダムにマスクNIV継続か、ヘルメットNIVスイッチかを割り付け

プライマリアウトカムとして、気管内挿管必要率を比べた報告


Effect of Noninvasive Ventilation Delivered by Helmet vs Face Mask on the Rate of Endotracheal Intubation in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome
A Randomized Clinical Trial
Bhakti K. Patel, et. al.
JAMA. Published online May 15, 2016. doi:10.1001/jama.2016.6338


分析　83名（女性45％；年齢中央値59歳；APACHE IIスコア中央値　26）、トライアルご会席にて有効性事前設定に基づき早期治験中止した

挿管イベント発生率は、フェースマスク　 61.5% (n = 24)、ヘルメット　18.2% (n = 8)　 (absolute difference, −43.3%; 95% CI, −62.4% to −24.3%; P < 0.001)

人工換気日数は有意にヘルメット群で高率　28 vs 12.5, P < 0.001)

90日目死亡率　ヘルメット群　15 名 (34.1%)、フェースマスク群　22 名 (56.4%)
(absolute difference, −22.3%; 95% CI, −43.3 to −1.4; P = 0.02)







副事象イベントは3名のインターフェース関連皮膚潰瘍（フェースマスク群　鼻の潰瘍　7.6％、ヘルメット群は頸部皮膚潰瘍）

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フルフェースからヘルメットへと時代は変わるのだろう・・・

心臓胸部手術後低酸素血症：High-flow nasal oxygen therapy のBiPAP比較非劣性証明

心臓胸部手術後低酸素血症患者への、BiPAPによる非侵襲的人工換気（NIV）と High-flow nasal oxygen therapy(or high-flow nasal canula oxygen thearpy ; HFNC)の比較検証


多施設ランダム化非劣性トライアル　(BiPOP Study)


High-Flow Nasal Oxygen vs Noninvasive Positive Airway Pressure in Hypoxemic Patients After Cardiothoracic Surgery
ｐ０７んｙ７２ｐA Randomized Clinical Trial
François Stéphan, et. al.
JAMA. Published online May 17, 2015. doi:10.1001/jama.2015.5213

high-flow nasal oxygen therapy 50L/min, FiO2 50% 、終日、n=414
BiPAP (PS 8 cm水柱、　PEEP　4cm水柱) 4時間以上/日　n=416

プライマリアウトカムは治療失敗（再挿管、他治療への変更、早期治療中止（患者希望、胃部膨張などの副作用））
95％信頼区間非劣性範囲下限を、9％未満とする


High-flow nasal oxygen therapy はBiPAPに対して非劣性
治療失敗率
high-flow nasal oxygen therapy  87 / 414 　(21.0%) 　 vs BiPAP　91/ 416  (21.9%) (絶対的差　 0.9%; 95% CI, −4.9% to 6.6%; P = 0.003)

ICU死亡率に関して有意差無し
BiPAP　23 　5.5%] vs high-flow nasal oxygen therapy　28 　6.8%]; P = .66) (絶対差, 1.2% [95% CI, -2.3% to 4.8%]

Skin breakdownがBiPAP  24 時間ご多い (10% vs 3%; 95% CI, 7.3%-13.4% vs 1.8%-5.6%; P ＜　0.001)

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↑
プライマリアウトカムに患者選択というかなりソフトな要素が入ってるのが気になる治験だが、まぁアドヒアランス不良なら治療できないわけでしかたない項目なのだろう

BiPAPは侵襲的人工呼吸のつなぎ、HFNCはBiPAPのつなぎ的発想から離脱して新しい治療管理戦略を行う時代なのかもしれない。

FiO2　50％で、酸素流量分時５０Lって、25L/分の酸素量が必要になる・・・保険審査は１０L以上一律カットするという非道な保険審査がなされている以上一部保険診療まるめ医療機関だけの治療管理法に終わるのかもしれない。

できれば、緩和ケアに使いたいのだが・・・


high-flow oxygen nasal  therapy(HFNC)の適応・禁忌について
http://www.rch.org.au/picu/about_us/High_Flow_Nasal_Prong_HFNP_oxygen_guideline/

Clinical evidence on high flow oxygen therapy and active humidification in adults
http://www.elsevier.pt/en/revistas/revista-portuguesa-pneumologia-320/artigo/clinical-evidence-on-high-flow-oxygen-therapy-and-90226465
適応
- Acute hypoxemic respiratory failure
- Post-extubation period
- Preintubation
- Emergency department
- Bronchoscopy and others invasive procedures
- Palliative care
- Acute heart failure
- Chronic airway disease
- Others uses (SARI)

人工呼吸関連病態：ventilator-associated conditions (VACs)

ventilator-associated conditions (VACs) :人工呼吸関連病態ってなるのだろうか？ ventilator-associated pneumonia (VAP) に限定するのではなく、ICUの質の評価指標としてのVACs





A Prospective Evaluation of Ventilator-Associated Conditions and Infection-Related Ventilator-Associated Conditions
Anthony F. Boyer, et. al.
Chest. 2015;147(1):68-81. doi:10.1378/chest.14-0544


VACsの最頻度イベントは、 感染症関連VAC、infection-related VAC (IVAC) 、すなわち、IVACで、　50.7％、そして　ARDS　16.4％、　肺水腫　14.9％、　無気肺　9.0％と続く

IVACｓのうち、44.1％がprobable VAPで、17.6%がpossible VAP

VACの37.3％である25例は予防可能性のあるイベントとされ、86エピソード、84名の患者で、VAPイベントが生じた。

VAP検出のためのVACクライテリアの検出感度 　 25.9% (95% CI, 16.7%-34.5%).

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人工呼吸器の有害性局面は人工呼吸関連肺炎だけではない。広範にとらえてICU管理の質を高め、VAP周辺評価も行うということだろう。

ターゲットが広がりすぎると、目的がぼやけることはままあること・・・そうならないよう祈る


恥ずかしながら、possibleとprobalbeなど、感覚的にいまだぴんと来ない　・・・　私。
参考：http://www.ravco.jp/cat/view.php?cat_id=5561

全身麻酔下開腹手術時のPEEP ・・・ 一般には不要

全身麻酔下開腹手術時のPEEPの役割は不明

欧州・南北米、30センターのランダム化対照トライアル（被験者　900名）


高レベルPEEP　(12 cm H2O) with recruitment manoeuvres (higher PEEP group)
低レベル圧　(≤2 cm H2O) without recruitment manoeuvres (lower PEEP group)



High versus low positive end-expiratory pressure during general anaesthesia for open abdominal surgery (PROVHILO trial): a multicentre randomised controlled trial
The Lancet, Volume 384, Issue 9942, Pages 495 - 503, 9 August 2014
doi:10.1016/S0140-6736(14)60416-5
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60416-5/abstract

2011年2月から2013年1月まで、447名をランダム割り付け
high PEEP群　447名、 lower PEEP群　453名
6名除外（中断事項発生4例、参入事項非該当）
PEEP中央値は、higher PEEP群　12 cm H2O( IQR 12-12)　、　lower PEEP群は、　2 cm H2O (0—2)

術後肺合併症の報告、 higher PEEP群　174/445 (40%)　vs lower PEEP群　172/449　（39％）　(relative risk 1·01; 95% CI 0·86—1·20; p=0·86)

lower PEEP群に比べ、　higher PEEP群は、術中低血圧、昇圧剤必要性増加。

ICU重症患者気管切開タイミング：挿管後気管切開までの長短で、臨床的アウトカム差認めず

長期人工呼吸患者気管切開のタイミング


早期(ET)：:喉頭挿管（＜注意＞原文直訳）10日内 vs 後期(LT):喉頭挿管　10日超過



Timing of Tracheostomy in Critically Ill Patients: A Meta-Analysis
Huibin Huang,et. al.
PLOSone Published: March 25, 2014 DOI: 10.1371/journal.pone.0092981




メタアナリシス評価（9つのRCT　2072被験者）

LT/PI比較して、ETでは短期死亡率有意差無し 　 [relative risks (RR) = 0.91; 95% 信頼区間(CIs) = 0.81–1.03; p = 0.14]、また長期死亡率でも有意差無し　(RR = 0.90; 95% CI = 0.76–1.08; p = 0.27)

加えて、ETではICU滞在期間著明減少と相関せず 　[加重平均差 (WMD) = −4.41 日間; 95% CI = −13.44–4.63  日間; p = 0.34]、ventilator-associated pneumonia (VAP) (RR = 0.88; 95% CI = 0.71–1.10; p = 0.27) 、人工呼吸期間　(WMD = − 2.91 日間; 95% CI = −7.21–1.40  日間; p = 0.19)ともに有意相関せず。

24時間継続人工呼吸：PPIは、対H2RAに比べ、消化管出血・肺炎、C. difficle感染リスク増加

24時間以上機械式人工呼吸必要成人患者の薬物疫学的コホート研究

PPIは、上記病状において、消化管出血、肺炎、C. difficile感染増加をもたらす。


Histamine-2 Receptor Antagonists vs Proton Pump Inhibitors on Gastrointestinal Tract Hemorrhage and Infectious Complications in the Intensive Care Unit
Robert MacLaren, PharmD, et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 17, 2014.

プライマリアウトカムは、侵襲的人工呼吸開始48時間以降のICD-9コード化・胃腸出血、肺炎、CDI（Clostridium difficile感染)

35312名のうち、H2RA 13,439(38.1%) 、 PPI
 21,873(61.9%) 

H2RAの方が頻度少ないのは、胃腸出血(2.1% vs 5.9% ; P < 0.001)、　肺炎(27% vs 38.6% ; p <  0.001)、　CDI 2.2% vs 3.8% ; p <  0.001)

propensity score・共役要素補正後、PPIsでのオッズ増加は、　 GI hemorrhage (2.24; 95% CI, 1.81-2.76)、 肺炎 (1.2; 95% CI, 1.03-1.41)、 CDI (1.29; 95% CI, 1.04-1.64)

同様な結果がpropensity-matched モデル 8799名のコホートでも見られる。

人工呼吸関連肺炎予防のためのスタチン介入エビデンス証明されず

スタチン使用により様々な感染症アウトカムか以前報告がある。

人工呼吸器関連肺炎：Ventilator-associated pneumonia (VAP)への適応に関するRCT：ランダム化プラシーボ対照二重盲験多施設（フランス　２６のICU）


シンバスタチン 60mg vs プラシーボ


主要アウトカムは、２８日目死亡率、１４日目ICU、入院死亡率

結論から言えば、スタチンによるVAP予防介入正当化エビデンス無し

３００名登録後初期計画内部解析にて早期終了で、スタチン治療ナイーブなプラシーボ群１１％、シンバスタチン群７％にて ICU入室となった

２８日目死亡率ではシンバスタチン群必ずしも減少せず (シンバスタチン群：21.2% [95% CI, 15.4% to 28.6%　vs　プラシーボ：15.2% [95% CI, 10.2% to 22.1%]; P = .10; ハザード比, 1.45 [95% CI, 0.83 to 2.51])

スタチン・ナイーブ群では、　２８日目死亡率　スタチン21.5%  (95% CI, 15.4% to 29.1%) vs　プラシーボ群　１３．８％(95% CI, 8.8% to 21.0%)  (P = .054) (between-group difference, 7.7% [95%CI, −1.8% to 16.8%)

１４日、ICU、入院死亡率、人工呼吸期間、SOFAスコアの変化 有意差無し

Effect of Statin Therapy on Mortality in Patients With Ventilator-Associated Pneumonia
A Randomized Clinical Trial
Laurent Papazian,  et. al.
for the STATIN-VAP Study Group
JAMA. 2013;310(16):1692-1700. doi:10.1001/jama.2013.280031.

IMPROVE研究：腹腔内手術時人工呼吸：肺防御換気（低TV換気）は合併症減少、入院期間短縮

手術時麻酔下人工呼吸においても、肺擁護的換気法を採用すると、その後の呼吸器・呼吸器外合併症圧倒的違いがあり、入院期間さえ短縮する



A Trial of Intraoperative Low-Tidal-Volume Ventilation in Abdominal Surgery
Emmanuel Futier, et. al. for the IMPROVE Study Group
N Engl J Med 2013; 369:428-437August 1, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1301082

低一回換気量・PEEP療法という肺擁護的人工呼吸が主に重症患者に用いられている。しかし、麻酔上のこの役割は不明であった。 

多施設二重盲験平行群トライアルで、400名の成人、主要腹部手術後肺合併症リスク中等度から高リスク患者対象 

プライマリアウトカムは、主要肺内・肺外合併症（手術後7日内）
2つの介入群ベースライン特性は同等。
ITT分析で、プライマリアウトカム
・肺擁護換気群　21/200（10.5％）
・非肺擁護的換気群　55/200（27.5％）
（相対リスク　0.40；95％信頼区間[CI], 0.24-0.68; p = 0.001)

7日経過後は介入群　10/200（5.0％）　vs　対照群　34（17.0％）
（相対リスク　0.29、95％　CI　0.14-0.61; p=0.001)

入院滞在日数は肺防御的換気が短い（差平均, -2.45日間, 95% CI, -4.17〜 -0.72; p = 0.006)

人工呼吸関連肺炎(VAP)抗生剤レジメン 短期(7-8日間） vs 長期（10-15日間）比較：抗生剤無使用日数に差、但し、再発に関しては議論必要

人工換気関連肺炎（VAP)への7-8日間の短期　vs　10-15日間の長期レジメン比較

プライマリアウトカムは、死亡率、抗生剤無投与期間、臨床的・微生物学的再発
セカンダリアウトカムは、無人工呼吸日数、人工呼吸器使用期間、ICU滞在日数

抗生剤短期レジメンで抗生剤無使用期間増加するが、死亡率・再発に差を認めないという結果。だが、長期レジメンの方が再発少ない傾向で、臨床的というより、微生物学的な評価結果でこういう傾向に出るのだろうという考察。

Short- versus long-duration antibiotic regimens for ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis
George Dimopoulos,  et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-0076


全てのRCTで死亡率データを含む、一方、再発、抗生剤使用無し日数データはそれぞれ、３、２つのRCTに過ぎない

死亡率は両群差認めず　(Fixed Effect Model(FEM): オッズ比 (OR)=1.20, 95% 信頼区間(CI) 0.84-1.72, p=0.32)

短期治療期間群で、抗生剤無使用日数増加；プール化比重平均差　3.40 日間(Random Effects Model: 95% CI 1.43 to 5.37, p<0 .001="" p="">
対照群比較で再発に差を認めず

しかし、長期間治療群で再発減少傾向あり　 (FEM: OR=1.67, 95% CI 0.99-2.83, p=0.06)。アウトカム持続にかかわらず、2群での差を認めない。感度分析でも同様の結果。

ICU人工換気患者：患者志向音楽にて不安軽減、ノイズキャンセラ・ヘッドホンでも一部効果

人工呼吸患者にとって、鎮静剤の代わりに、音楽などで不安が改善できるか？

呼吸不全のため急性換気サポートを受けてるICU患者で、PDM(患者志向音楽）は、通常ケアに比べ、不安を大いに減少させるが、ノイズキャンセラ・ヘッドホン(NCH)に比べれば、差は認めない。
また、PDMは、通常ケアやノイズキャンセラ・ヘッドホンに比べ、鎮静回数激減させる。鎮静強度も通常ケアに比べ減少させられる。しかし、ノイズキャンセラ・ヘッドホンとは差は認めない。

Effects of Patient-Directed Music Intervention on Anxiety and Sedative Exposure in Critically Ill Patients Receiving Mechanical Ventilatory Support
A Randomized Clinical Trial
 Linda L. Chlan,  et. al.
JAMA. 2013;():1-10. doi:10.1001/jama.2013.5670.

【デザインセッティング・被験者】5病院、12のICU、373名で、呼吸不全のための急性人工換気補助受けてる患者へのランダム化対照トライアル 

白人　86％、女性　52％、平均年齢(SD) 59(14)歳
APACHE III スコア　63(21.6)、研究平均（SD) 5.7(6.5)日間 

【介入】人工呼吸管理中音楽療法士による好み選択をテーラー化した自己開始患者志向的音楽(PDM)  (n = 126)
ノイズキャンセリングヘッドホン自己使用開始　(NCH; n = 122)
通常ケア (n = 125) 

【主要アウトカム】不安連日評価（100-mm VAS)と２つの鎮静剤暴露の2項目 

【結果】 PDM群患者において、音楽聴取時間平均(SD)　79.8(126)(中央値 [レンジ], 12 [0-796])分/日
NCH群患者では、ノイズキャンセリングヘッドフォン装着時間　平均（SD)　34.0 (89.6)(中央値 [レンジ], 0 [0-916]) 分/日
mixed-models analysisでは、どの時点においても、PDM群では、通常ケア群より、不安スコア 19.6点低く(95% CI, -32.2 〜 -6.8) (p = 0.003)
研究第5日目までに、不安は、PDM患者で36.5%減少
治療ｘ時間相互作用で、PDM有意に、鎮静剤数値減少。
通常ケア比較で、PDM群は、鎮静強度減少  −0.18 (95% CI, −0.36 〜 −0.004) 点/日 (P = .05)、回数減少　−0.21 (95% CI, −0.37 〜 −0.05) 点/日 (P = .01)
PDM群は、NCH群比較でも、鎮静回数減少 −0.18 (95% CI, −0.36 〜 −0.004)　点/日 (P = .04)
第5病日までに、PDM群では、2回ほど鎮静量少なく、鎮静強度36％減少

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個室を作れない場合、ノイズキャンセラ・ヘッドホンが代用？

ICU人工呼吸必要患者：気管切開施行は急ぐな 10日め以降・・・

ICU人工呼吸必要患者の　気管切開早期施行（4日以内）　vs　遅延的施行（10日以降）比較


 

Effect of Early vs Late Tracheostomy Placement on Survival in Patients Receiving Mechanical VentilationThe TracMan Randomized Trial
Duncan Young, et. al.
for the TracMan Collaborators
JAMA. 2013;309(20):2121-2129. doi:10.1001/jama.2013.5154

早期施行割り付け群では　気管切開施行　455名中91.9％(95% CI, 89%-94.1%)
遅延施行割り付け群では　気管切開　454名中44.9％(95％ CI, 40.4%-49.5%) 

ランダム化後30日全原因死亡率 は、早期施行割り付け群　30.8% (95% CI, 26.7%-35.2%) 、遅延施行割り付け群 31.5% (95% CI, 27.3%-35.9%)
(絶対的リスク減少　for early vs late, 0.7%; 95% CI, −5.4% to 6.7%)

2年死亡率は、早期割り付け群 　51.0% (95% CI, 46.4%-55.6%)、遅延施行割り付け群　53.7% (95% CI, 49.1%-58.3%)　 (P = .74).

生存率集中治療室滞在期間中央値は、早期施行　13.0日 vs 遅延施行　13.1日間 ( p = .74)

気管切開関連合併症は、 6.3% (95% CI, 4.6%-8.5%)  (早期施行　5.5% , 遅延施行　7.8%)

パンデミックインフルエンザAのARDS症例に対する膜型人工肺：ECMO

新型パンデミックインフルエンザA(H1N1)で、extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)使用は、アウトカム改善の条件であるプラトー圧を最小化できる。

以下の研究では、重症インフルエンザA関連ARDSでECMO使用患者では、通常治療と比較したところ、死亡率に差は存在しなかった。
propensity score-matchedコホート解析できなかったケースでは、重症、酸素化悪く、プラトー圧高い状況だったが、死亡率はその他より改善していた。
・・・故に、有望である可能性は残存といいたいようだ。

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Pandemic Influenza A(H1N1)–induced Acute Respiratory Distress Syndrome
A Cohort Study and Propensity-matched Analysis Tài Pham et. al.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. February 1, 2013 vol. 187 no. 3 276-285

123名のECMO施行

多変量解析にて、年齢、乳酸値、ECMO下plateau pressure値増加は死亡と相関

人工呼吸第1週からECMOを使用したうち、非ECMO患者53名をと重症度比較しマッチ化。合併症は２つのコホートで差を認めず(オッズ比, 1.48; 95% 信頼区間, 0.68–3.23; P = 0.32).
 マッチ化できなかった51名のECMO患者は、若年、 Pa_o2/Fi_o2比高く、プラトー圧が高すぎたが、マッチ化ECMO患者よりICU死亡率低かった (22% vs. 50%; P < 0.01)