suPAR：動脈硬化の新しいマーカー:治療ターゲットとなり得るか？

スーパーってなんのことだ？  

”soluble urokinase plasminogen activator receptor, or suPAR”のこと

suPARと呼ばれるこのタンパク質は、骨髄によって産生され、調節因子、いわば、疫系の活動のためのサーモスタット、または「immunostat」として機能する。過去の研究では、suPARが心血管疾患のマーカーであることが示されているが、Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、タンパク質が実際に高レベルのときにアテローム性動脈硬化症を引き起こすことを示す最初の証拠である。研究チームは、心血管疾患の既知のない5,000人以上の人々からなるMulti-Ethnic Study of Atherosclerosisを分析し、suPARレベルが高い人々は、基礎的危険因子にかかわらず、動脈硬化を発症して心血管イベントを経験する傾向が非常に強いことを明らかにした。次に、研究者らは24,000人を対象に遺伝子調査を行い、ある種の遺伝子変異が血中のsuPARの濃度に影響を及ぼすかどうかを調べた。その結果、suPARをコードする遺伝子PLAURに特定の変異があり、その遺伝子変異を持つ人はsuPARのレベルが高い傾向があることがわかった。最も重要なことは、その遺伝子変異が、英国バイオバンクの50万人の参加者を対象としたメンデル・ランダム化分析で動脈硬化と関連していたことである。この分析は、他の2つの大規模データセットでも再現された。最後に、suPARレベルが高いマウスモデルにおいて、研究者達は、suPARレベルが正常なマウスと比較して、マウス大動脈の動脈硬化性プラークが劇的に増加するのを確認した。解説記事：

Study uncovers new immune target to treat atherosclerosis (news-medical.net)

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. 

Hindy, G., et al. (2022)

Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI158788.

https://www.jci.org/articles/view/158788

腎臓病患者は、はっきりしない理由で動脈硬化に不釣り合いに罹患しています。可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体（suPAR）は、腎臓病の免疫由来メディエーターであり、そのレベルは心血管予後と強く関連している。

疫学的、遺伝学的、実験的アプローチを用いて、suPARの動脈硬化症への病原的関与を評価した。冠動脈疾患のない5,406人の参加者において、血清suPARレベルが冠動脈石灰化および心血管イベントの予測因子であることを見いだした。

25,000人以上を対象としたゲノムワイド関連メタ解析では、プラスミノーゲンアクチベーター・ウロキナーゼ受容体（PLAUR）遺伝子にミスセンス変異（rs4760）があり、実験的にsuPARレベルが高くなることが確認された。rs4760を用いたUK Biobankでのメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるsuPARレベルと動脈硬化の表現型との間に因果関係があることが示唆された。

動脈硬化の実験モデルでは、suPARを過剰発現するマウス（suPARTg）に proprotein convertase subtilisin/kexin–9 (Pcsk9)をトランスフェクションすると、コレステロール値が同じでも、壊死したコアとマクロファージの浸潤がある動脈硬化性プラークはWTマウスのものと比べて大幅に増加することが示された。

動脈硬化が起こる前に、suPARTgマウスの大動脈はWTマウスの大動脈と比較して、高レベルのCCL2を排泄し、単球数が多かった。大動脈および循環血液中のsuPARTg単球は、炎症性プロファイルを示し、化学走性が亢進していた。

これらの結果から、suPARは、少なくとも部分的には単球の機能を調節することによって作用する動脈硬化の発症因子であることが特徴的である。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

一過性高血糖は骨髄→血中好中球とLy6-Chi単球数増加→アテローム硬化巣炎症促進

 TIHは、HbA1cが変化無くても、骨髄増殖により単球増加、アテローム性動脈硬化症を悪化させる。

TIH promoted myelopoiesis in the bone marrow, resulting in increased circulating monocytes, particularly the inflammatory Ly6-Chi subset, and neutrophils.

Transient intermit-tent hyperglycemia accelerates atherosclerosis by promoting myelopoiesis. 

Flynn MC, et al. 

Circ Res. 2020;127:877–892.

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316653 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564710/

read://https_www.ahajournals.org/?url=https%3A%2F%2Fwww.ahajournals.org%2Fdoi%2F10.1161%2FCIRCRESAHA.120.316653%3Furl_ver%3DZ39.88-2003%26rfr_id%3Dori%3Arid%3Acrossref.org%26rfr_dat%3Dcr_pub%2520%25200pubmed

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/b4bbd6c2-d752-43e7-8905-1d9bd0edf06a/circresaha.120.316653.fig08.jpg">

動脈硬化とその合併症は、1型糖尿病でも2型糖尿病でも増加し、複数の病因が関与しているが、血糖の上昇はそれぞれに共通しており、動脈硬化を促進する原因となっている。

高血糖は、例えばタンパク質やリポタンパク質の非酵素的な糖化を介して、酸化ストレスを生じさせ、炎症促進によって、RAGE（高度な糖化最終生成物のための受容体）の活性化につながるなど、プラークレベルでの直接的なメカニズムを介してなど動脈硬化を悪化させる

糖尿病患者のアテローム性動脈硬化性プラークはそうではない患者のプラークよりマクロファージ含量が多い。高血糖が骨髄にremote effectを与えて動脈硬化を促進することを示すエビデンス増殖中。

慢性的な高血糖は動脈硬化の進行を促進し、その退縮や修復を媒介するプロセスを阻害するわけだが 、根本的な疑問として、なぜ糖尿病患者において、明らかに効果的な血糖コントロールを行っても、動脈硬化に関連した血管リスクを減少させるのに、それに見合った利益が得られないのかという疑問がある

糖尿病マウスは血液循環中の好中球とLy6-Chi単球数増加し、高血糖によって誘導された骨髄の骨髄前駆細胞の増殖と拡大、および循環への単球の放出を反映している。

 一過性の間欠性高血糖症（TIH）は、空腹時血糖測定または時間平均血漿グルコースを反映するHbA1c（糖化ヘモグロビン）の測定からは推定困難である。

<hr>

血糖overshootの評価が重要だが、血糖モニタリング糖尿病学会独占

非スタチン治療add-onによる冠動脈動脈硬化病変退縮硬化

非スタチン脂質低下治療、LDL-C、非HDL-C、総アテローム容積(TAV)を6ヶ月間以上フォローアップを含むメタアナリシスで、主要エンドポイントはベースラインからフォローアップまでのTAV変化で、スタチン単独とスタチン＋非スタチン薬剤組み合わせで比較
random-effecs modelとメタ回帰施行


1,759人の患者を対象とした適格な8つの試験のメタアナリシス
血管内超音波で推定された冠動脈の動脈硬化退縮と二重脂質低下療法（スタチン＋非スタチン薬）の関連性があるかどうかを調べ、二重脂質低下療法による低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）および非高密度リポ蛋白コレステロール（非HDL-C）レベルの変化と動脈硬化退縮との関連性を検討
非スタチン系脂質低下療法の試験を分析し、LDL-C、非HDL-C、総アテローム容積（TAV）を定義し、少なくとも6ヵ月間の追跡調査を行った。
スタチン治療にエゼチミブまたはPCSK9（proproprotein convertase subtilisin kexin type 9）阻害薬を追加すると、TAVが有意に後退することが明らかに

非スタチン脂質低下療法で認められた冠動脈硬化の減少は、LDL-Cおよび非HDL-Cの低下の程度と関連していることを確認
心血管リスクに応じた脂質目標を達成することは、実施する脂質低下戦略（スタチン単剤療法、二重治療）にかかわらず意義があると考えられる。




Role of non-statin lipid-lowering therapy in coronary atherosclerosis regression: a meta-analysis and meta-regression
Walter Masson, et al.
Lipids in Health and Disease  19, Article number: 111 (2020)
https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-020-01297-5


Effect of non-statin lipid-lowering therapy on total atheroma volume. Global and subgroup drug analysis. Random effects, mean difference, 95% confidence intervals (CI) and I2 statistics. TAV: total atheroma volume; Dif: difference




Random-effects meta-regression analyses: Association between the difference in percentage LDL-C reduction among treatment arms and treatment effect (total atheroma volume regression)


Random-effects meta-regression analyses: Association between the difference in percentage non-HDL-C reduction among treatment arms and treatment effect (total atheroma volume regression)

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結局、問題は臨床的アウトカムベネフィットを明示できるかどうか何だよなぁ

フェブリクに動脈硬化進展抑制作用認めず

商品名　フェブリク：フェブキソスタット

血中尿酸値の増加は高血圧やインスリン抵抗性など心代謝異常と関連する可能性有り、高尿酸血症を心血管疾患の残余リスクと見なす説明を受けることがある。尿酸値低下により動脈硬化を改善するか、また、その予後を改善するかは重要なテーマである。
従来のプリン類似キサンチンオキシダーゼ（XO）阻害薬であるアロプリノールなどの尿酸降下剤による薬理介入が広く行われ、XO 阻害により、内皮機能が改善され、酸化ストレスを抑制し、実験的に動脈硬化を抑制することが示されている。フェブキソスタットは、新規の非プリン系選択的XO阻害剤で、高尿酸血症および痛風の治療薬として承認されているが、今のところ動脈硬化抑制作用を示す報告はめだたない

で、今回もその一つだが、日本からの報告


Febuxostat does not delay progression of carotid atherosclerosis in patients with
asymptomatic hyperuricemia: A randomized, controlled trial
Atsushi TanakaI, et al.
Membership of the PRIZE study investigators
https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003095&type=printable
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095 April 22, 2020

血清尿酸（SUA）の上昇は心血管疾患のリスクの増加と関連している。従来のプリン類似キサンチンオキシダーゼ（XO）阻害剤であるアロプリノールなどの尿酸降下剤を用いた薬理学的介入は、SUA値を低下させるために臨床現場で長期間にわたり広く使用されてきました。フェブキソスタットは、新規の非プリン選択的XO阻害剤であり、従来のアロプリノールよりもXO活性を阻害する力が強く、尿酸値を低下させる効果が高いことが知られています。しかし、フェブキソスタットの動脈硬化に対する効果に関する臨床的なエビデンスは不足している。本研究の目的は、無症候性高尿酸血症患者において、フェブキソスタットの治療が頸動脈内膜厚（IMT）の進行を遅らせるかどうかを検討することである。

方法と所見
本試験は、2014年5月から2018年8月までの間に全国48施設で実施された多施設共同前向き無作為化非盲検エンドポイント臨床試験である。無症候性高尿酸血症（SUA＞7.0mg/dL）とスクリーニング時の総頸動脈（CCA）最大IMT≧1.1mmの両方を有する成人を対象に、中央ウェブシステムを用いて、用量漸増型フェブキソスタット（10～60mg/日）、または対照群として健康的な食事療法や運動療法などの高尿酸血症に対する非薬物療法的な生活習慣の改善を行う群に等しく割り付けた。登録された514人のうち、31人が解析から除外され、残りの483人（平均年齢69.1歳［標準偏差10.4歳］、女性19.7％）が修正されたintention-to-treat主薬に基づいて一次解析に含まれた（フェブキソスタット群239人、対照群244人）。頸動脈IMT画像は各部位で1人の超音波診断士が記録し、中央中核研究室に設置された1人の分析装置で治療盲検的に読み取った。主要エンドポイントは、割り付け調整因子（年齢、性別、2型糖尿病歴、ベースラインSUA、ベースライン最大IMT）を共変量として用いた共分散分析により決定されたCCAの平均IMTのベースラインから24ヵ月間の変化率であった。主要な副次評価項目は、その他の頸動脈超音波パラメータとSUAの変化、および臨床イベントの発生率であった。CCA-IMTの平均値（±標準偏差）は、フェブキソスタット群で0.825mm±0.173mm、対照群で0.832mm±0.175mmであった（群間平均差［フェブキソスタット-対照］、-0.007mm［95％信頼区間（CI）-0.039mm～0.024mm］）。 0.039mm～0.024mm；P＝0.65］）、24ヵ月目にはフェブキソスタット群で0.832mm±0.182mm、対照群で0.848mm±0.176mm（群間平均差、-0.016mm［95％信頼区間（CI）-0.051mm～0.019mm；P＝0.37］）であった。対照群と比較して、フェブキソスタットは主要エンドポイントに有意な影響を及ぼさなかった（フェブキソスタット群（n = 207）では1.2％［95％CI -0.6％～3.0％］、対照群（n = 193）では1.4％［95％CI -0.5％～3.3％］、群間差の平均値、-0.2％［95％CI -2.3％～1.9％］、P = 0.83］）。フェブキソスタットは他の頸動脈超音波パラメータにも影響を及ぼさなかった。SUAのベースライン平均値は2群間で同等であった（フェブキソスタット、7.76mg/dL±0.98mg/dL vs コントロール、7.73mg/dL±1.04mg/dL；群間平均差は0.03mg/dL [95％CI -0.15mg/dL～0.21mg/dL; P = 0.75]）。24ヵ月後のSUAの平均値は、フェブキソスタット群が対照群に比べて有意に低かった（フェブキソスタット：4.66mg/dL±1.27mg/dL、対照群：7.28mg/dL±1.27mg/dL、群間平均差：-2.62mg/dL [95% CI -2.86mg/dL～-2.38mg/dL、P＜0.001]）。痛風関節炎のエピソードは対照群でのみ発生した（4人［1.6％］）。追跡期間中の死亡はフェブキソスタット群で3例、対照群で7例であった。本試験の限界は、プラセボ対照試験ではなく、サンプル数が比較的少なく介入期間が短いこと、無症候性高尿酸血症の日本人患者のみを対象とした試験デザインであることであった。

結論
日本人の無症候性高尿酸血症患者において、フェブキソスタットを24ヶ月間投与しても、非薬物治療と比較して頸動脈動脈硬化の進行を遅らせることはできなかった。これらの所見は、この集団における頸動脈動脈硬化の進行を遅らせるためのフェブキソスタットの使用を支持するものではない。

牛豚肉レッドミート：カルニチン由来腸内細菌叢TMAO産生で動脈硬化促進

牛や豚肉のような"red meat"ではカルニチンやコリンを多く含む。そして、腸内細菌を介してTMAOのような動脈効果促進性物質増加する

Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis
Nature Medicine volume 19, pages 576–585 (2013)


主にカルニチンからの腸内細菌叢によるTMA及びTMAO産生が重要で、コリンからのものではなさそうという報告

「カルニチン」論争再燃？


トリメチルアミン-N-オキシド：　trimethylamine N-oxide (TMAO)

食品中に含まれるレシチン(コリン)が腸内細菌によりトリメチルアミン(TMA)に代謝され、さらに肝臓においてFMO酵素によりTMAOへと代謝され、これがマクロファージを変化させアテローム性動脈硬化などの心血管疾患に結びついているとする論文がある。また赤肉などに含まれるカルニチンも同様に腸内細菌－肝臓代謝を経てTMAOとなり、これがアテローム性動脈硬化のリスクを高めているという報告もある。

Wiki


慢性の食事パターン上のTMAOの値、代謝、腎排泄の心血管リスク増加インパクトと腸管microbiotaの中間代謝産物：γ役割ブチロベタイン（γBB）、経口l-カルチニンサプリメントのγBB産生、TMA/TMAOへの異化についての検討

• TMAO値、代謝、腎排泄へ食事のインパクトは？
• TMAお値を減少/回復しCVDリスク減少するための介入は存在するか？

 "Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women"
Eur Heart J 2018
DOI: 10.1093/eurheartj/ehy799.

ボランティア(n=113)：ランダム化2-arm(高-、低-飽和脂肪)交叉デザイン研究
各々のarmで、３つの４週間等カロリー食（washout期間を各々設ける）を評価
蛋白は25%カロリーmetabolic kitchenで全食事準備
red meat、white meat、非meat蛋白のTMAO代謝への影響を検討

TMAOと他の代謝関連TMAを各食事期間最終で定量化
重isotope tracerにてランダムsubset(n=13)を設定調査

red meat慢性食では、white meatや非meat食とは異なり、血中・尿中TMAO増加（２倍超 P＜0.0001)
red meat食はTMAOのfractional腎排出減少(P＜0.05)するも、逆にカルニチン排泄増加、2つの腸管microbiota-産生代謝産物carnitine, γ-butyrobetaine,とcrotonobetaineは増加 (P ＜ 0.05)

経口アイソトープ暴露にてred meat、white meat( vs. 非-meat)では、カルニチンからのTMA及びTMAO産生は増加 (P ＜ 0.05)するが、choline. Dietary-saturated fat はTMAOやその代謝産物へインパクトなさなかった


慢性的red meat食では、全身性にTMAO値増加する
(i) 食事由来前駆物質増加
(ii)カルチニンからのmicrobitaによるTMA/TMAO産生増加で、コリン由来ではない 
(iii) 腎TMAO 排泄減少

red meat中止４週間内に血中TMAOは減少する

動脈硬化性疾患一次予防：30年ベネフィットアプローチが10年リスクアプローチより優る

吹田スコアは　10年間リスク
http://www.ncvc.go.jp/pr/release/006484.html

より長期のしかもベネフィットアプローチに変えた方がより予防可能性が高まる

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一次予防のためのスタチン治療選択として、"30-year benefit approach"と”標準リスクに基づくアプローチ”で比較


標準スタチン使用適格性のために、NNT<7 p="">現在の推奨レベルでは適合とされないLDL-C高値若年者ではこのアプローチで同定することは一次予防のためのスタチン使用適合性決定にとってより最適なアプローチと言えるのでは？


A Long-term Benefit Approach vs Standard Risk-Based Approaches for Statin Eligibility in Primary Prevention
George Thanassoulis, et al.
JAMA Cardiol. 2018;3(11):1090-1095. doi:10.1001/jamacardio.2018.3476
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2706611

10年間ベネフィットアプローチ

横断研究 National Health and Nutrition Survey (NHANES) data set

10年動脈硬化リスクと、動脈硬化性心血管疾患の10年、30年間絶対的リスク減少(10年間ARR、30年間ARR)計算

5660万名の米国民を代表する1688名
スタチン適合性　CVR10 7.5%に基づく場合 9.5%、10-年間 ARR 2.3%に基づく場合 13.0%、 30-年間 ARR　17.5%

10年間リスク、10年間ベネフィット、30年間ベネフィット、それぞれのアプローチとも、ベネフィット可能性低い患者を避けるためにはベネフィットアプローチがより良い。


10年間ARR 閾値 2.3%以上の場合　 (平均年齢, 56 [95% CI, 54-57] 歳; 女性比率　22% [95% CI, 10%-34%] )に比べ、30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものはより若年 (平均年齢, 50 [95% CI, 48-52] 歳) で、より女性が多い(43% [95% CI, 26%-59%])


10年間ARR閾値 2.3%以上推奨では、平均リスク 9.3%[95% CI, 8.3%-10.2%]、平均LDL 110 [103-118] mg/dLで、それに比べ、
30年間ARR閾値 15%以上に基づくスタチン適合性合致のものは、10年間リスク低く(平均リスク4.7% [95% CI, 4.4%-5.1%]) 、LDL-C高値 (149 mg/dL [95% CI, 142-155 mg/dL)

10年、30年における予防的な動脈硬化性心血管疾患イベントは、30年間ベネフィットアプローチが最も多く (10年時点　296 000 、30年時点 203万) 、10年間リスク評価に基づくアプローチが最も少ない(10年次点 204,000、30年時点118万）

潜在性甲状腺機能低下症:レボチロキシンRCT 総頸動脈IMT・動脈硬化進展予防効果みとめず

1年半程度では潜在性甲状腺機能低下症への積極治療の総頸動脈IMTなどへの動脈硬化効果認めず


潜在性甲状腺機能低下症、ここでは TSH 4.60-19.9 で、遊離サイロキシン(fT4)値参照範囲内の症例への治療RCT

介入：TSH正常化目標レボチロキシン量調整 vs プラシーボ
主要アウトカムは、超音波測定総頸動脈IMT（中膜内膜複合体）、プラーク最大厚


Impact of Thyroid Hormone Therapy on Atherosclerosis in the Elderly With Subclinical Hypothyroidism: A Randomized Trial
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 8, 1 August 2018, Pages 2988–2997, https://doi.org/10.1210/jc.2018-00279
Published: 28 May 2018  Article history

被検者　185名、平均年齢 74.1歳、女性 47% 、レボチロキシン割り付け 96名
ベースライン総体平均 TSH ± SD  6.35 ± 1.95 mIU/L
治療後　レビチロキシン群  3.55 ± 2.14 mIU/L プラシーボ割り付け群   5.29 ± 2.21 mIU/L  (P < 0.001)

治療期間 18.4ヶ月(IQR 12.2 - 30.0ヶ月）後、平均 CIMT レボチロキシン .85 ± 0.14 mm vs プラシーボ 0.82 ± 0.13 mm [群間差 = 0.02 mm; 95% CI, −0.01 to 0.06; P = 0.30]

頸動脈プラーク比率 は同等 n = 135; 70.8% under levothyroxine and 75.3% under placebo; P = 0.46)

最大頸動脈厚  2.38 ± 0.92 mm  vs 2.37 ± 0.91 mm  (群間差 −0.03; 95% CI, −0.34 to 0.29; P = 0.86)

性別、ベースラインTSH、既存心血管疾患による有意関連認めず

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Subclinical HypothyroidismJune 29, 2017
N Engl J Med 2017; 376:2556-2565
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1611144
Subclinical Hypothyroidism

• Subclinical hypothyroidism is defined as an elevated thyrotropin level with a normal free thyroxine (T4) level. To confirm the diagnosis, a transient increase in thyrotropin should be ruled out by a repeat measurement of thyrotropin and free T4 after 2 to 3 months.；１回では判断しない、２−３ヶ月後TSH、fT4再検必要

• In up to 46% of patients with subclinical hypothyroidism who have a thyrotropin level of less than 7 mIU per liter, the thyrotropin level normalizes within 2 years.；TSH < 7mIU/Lなら４６％では、２年内にTSH正常 

• Subclinical hypothyroidism, particularly when the thyrotropin level is more than 10 mIU per liter, is associated with an increased risk of hypothyroid symptoms and cardiovascular events.； TSH  >10 mIU/Lなら甲状腺機能低下症・心血管イベントリスク増加 

• There are few data from randomized, controlled trials of levothyroxine therapy for subclinical hypothyroidism to inform the effects of treatment on cardiovascular outcomes.：心血管疾患への治療の影響に関する情報提供にはレボチロキシン治療RCTからの十分なデータ不足している 

• Treatment is generally recommended for persons 70 years of age or younger who have thyrotropin levels of at least 10 mIU per liter, although long-term benefits have not been shown.：長期効果は不明だが、治療は一般には７０歳以下の　TSH <10 font="" miu=""> 

• Among patients who have thyrotropin levels of less than 10 mIU per liter or who are older than 70 years of age, treatment decisions are based on individual patient factors (e.g., symptoms of hypothyroidism, a positive test for antibodies to thyroid peroxidase, or cardiac risk factors).；TSH <10 font="" miu="" peroxidase="">を行う

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ANGPTL8:2型糖尿病の総頸動脈IMT、トリグリセライドと関連

横断的研究

2型糖尿病患者において、血中Angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8) (またの名を 、refeeding-induced fat and liver [RIFL]、 lipasin,、TD26) 値は臨床イベント前指標となる総頸動脈のc-IMTと相関し、一部はトリグリセライドが介在する

β-trophinのほうが言いやすいけど・・・肝臓、脂肪組織で主に発現する198のアミノ酸で、（ぶどう糖代謝に加え？←否定的見解があるが・・・）リポタンパク質リパーゼなど脂質代謝、インスリン抵抗性と関連し、特に中性脂肪代謝に大きな影響を与えている可能性がある。



Triglyceride-mediated influence of serum angiopoietin-like protein 8 on subclinical atherosclerosis in type 2 diabetic patients: results from the GDMD study in China
Cardiovascular Diabetology201817:84
https://doi.org/10.1186/s12933-018-0687-y
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-018-0687-y

血中ANGPTL8、血中脂質、血糖、総頸動脈IMT(c-IMT)、HOMA-IR
対照(n=100)、2型糖尿病(n=100)＆subclinical 動脈効果無し(n=100)、2型糖尿病＆subclinical動脈硬化症有り(n=100)


ANGPTL8およびトリグリセライド血中値は、subclinical 動脈硬化症あり群で、無し群および対照群と比較し高値　(P ＜　0.001)





ANGPTL8は、2型糖尿病患者において、年齢、トリグリセライド、糖尿病罹病期間、、c-IMTと相関

ロジスティクス回帰分析にて、2型糖尿病患者において、ANGPTL8はsubclinical動脈疾患症オッズ高率　 [odds ratio (OR) 2.90, 95% 信頼区間(CI) 1.48–5.70, P = 0.002]


Mediation analysis では、トリグリセライドがANGPTL8とc-IMTの相関の部分的メディエーターとして作用

コーヒー摂取：動脈壁硬化への効果、身体機能への効果

Associations of Urinary Caffeine and Caffeine Metabolites With Arterial Stiffness in a Large Population-Based Study
Belen Ponte, et al.
Mayo Clinic Proceedings
DOI: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.12.010

カフェインの動脈壁硬化:arterial stiffnessへの影響を、カフェイン尿とその代謝産物の尿中排泄と、脈圧と脈波伝播速度：pulse wave velocity (PWV)の相関性検討

対象： 3つのスイスの都市一般住民からランダム選択した家族： 2009年11月25日〜2013年4月4日
24時間持続モニタリングによる収縮期・拡張期血圧、頸動脈大腿動脈PWVをapplanatiuon tonometryにて測定、他24時間尿サンプル

結果：863名、平均 ± SD 47.1 ± 17.6歳、24時間脈圧 41.9±9.2 mm Hg、PWV 8.0±2.3 m/s

尿中カフェイン排泄最小 vs 最大4分位比較にて上腕動脈脈圧　 43.5 (0.5)　vs  40.5 (0.6) mm Hg (P ＜ 0.001)

脈圧高値オッズ比 (95% CI)は、24時間尿中カフェイン排泄量　最小4分位 →　最大4分位で線形に減少　1.0 → 0.52 (0.31-0.89)→0.38 (0.22-0.65)→ 0.31 (0.18-0.55)   (P　＜　001)

平均(SE) PWVはカフェイン摂取最大4分位（最小4分位比較）で、有意に低下　(7.8 [0.1] vs 8.1 [0.1] m/s; P=.03)

同様関連性がパラキサンチンとテオフィリンで観察されるが、テオブロミンでは観察されない


結論：尿中カフェイン、パラキサンチン、テオフィリン排泄量は、動脈壁硬化指標減少と相関し、このことは、血圧降下効果を超える防御的硬化がカフェイン摂取に示唆された

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コーヒー摂取は2型糖尿病リスク軽減、心血管疾患リスク軽減と関連する

コーヒー摂取が身体活動性と関連するのではないかと仮説
特に、高齢者の身体機能障害、frailty、disabilityへのリスク軽減への関連性を検証

高齢者において、機能障害リスク増加とは関連せず、女性高齢者に敏捷性、移動性、ADLへのベネフィットの可能性

Coffee consumption and risk of physical function impairment, frailty and disability in older adults
Marcos D. Machado-Fragua et al.
First Online: 16 March 2018
European Journal of Nutrition pp 1–13

60歳以上3289名　前向きコホート
Seniors-ENRICAコホート (2008-2010)
コーヒー摂取量と2015年までの身体機能、frailty、障害測定（自己報告と客観測定）

コーヒー　1日2カップ以上で
女性においては、agility（敏捷性）障害リスク減少　ハザード比 [HR] 0.71, 95% 信頼区間 [CI] , 0.61-0.97, p=0.04)
肥満女性では、HR 0.60; 95% CI, 0.40 - 0.90 p 0=0.04

女性では、mobility障害リスク減少 HR 0.66; 95% CI, 0.46 - 0.95 , p trend 0.02
高血圧者で 0.70, 95% CI, 0.48 - 1.00 , p trend 0.05


 糖尿病者ではさらにADL障害リスク低下 HR 0.30 , 95% CI, 0.11 - 0.76

2017年医学話題：禿/白髪、2型糖尿病は伝染する、LDL主眼の治療は誤り・・・

Medical News Todayという所での今年話題の医療系ニュース

A year in review: The most popular medical research of 2017
Published Wednesday 20 December 2017
https://www.medicalnewstoday.com/articles/320405.php


アメリカ及び周辺事情を冒頭記載。その中、"fidge spinner"(指（ハンド）スピナー)を何故か取り上げている。



“この、ハゲー＆白髪”の原因遺伝子
KROX20

Identification of hair shaft progenitors that create a niche for hair pigmentation
Chung-Ping Liao,　et al.
GENES & DEVELOPMENT 31:1–13
http://genesdev.cshlp.org/content/early/2017/05/02/gad.298703.117.full.pdf

Hair differentiates from follicle stem cells through progenitor cells in the matrix. In contrast to stem cells in the bulge, the identities of the progenitors and the mechanisms by which they regulate hair shaft components are poorly understood. Hair is also pigmented by melanocytes in the follicle. However, the niche that regulates follicular melanocytes is not well characterized. Here, we report the identification of hair shaft progenitors in the matrix that are differentiated from follicular epithelial cells expressing transcription factor KROX20. Depletion of Krox20 lin- eage cells results in arrest of hair growth, confirming the critical role of KROX20+ cells as antecedents of structural cells found in hair. Expression of stem cell factor (SCF) by these cells is necessary for the maintenance of differen- tiated melanocytes and for hair pigmentation. Our findings reveal the identities of hair matrix progenitors that regulate hair growth and pigmentation, partly by creating an SCF-dependent niche for follicular melanocytes.

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“2型糖尿病は、プリオン病的伝染性神経変性疾患の特性を有する”というショッキングな話

膵臓ラ氏島・アミロイド・ポリペプチドを構成する異常折り畳み構造(misfolded)凝集

Induction of IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by a prion-like mechanism
Abhisek Murkherjee , et al.
JEM  DOI: 10.1084/jem.20161134 | Published August 1, 2017
http://jem.rupress.org/content/214/9/2591

Although a large proportion of patients with type 2 diabetes (T2D) accumulate misfolded aggregates composed of the islet amyloid polypeptide (IAPP), its role in the disease is unknown. Here, we show that pancreatic IAPP aggregates can promote the misfolding and aggregation of endogenous IAPP in islet cultures obtained from transgenic mouse or healthy human pancreas. Islet homogenates immunodepleted with anti-IAPP–specific antibodies were not able to induce IAPP aggregation. Importantly, intraperitoneal inoculation of pancreatic homogenates containing IAPP aggregates into transgenic mice expressing human IAPP dramatically accelerates IAPP amyloid deposition, which was accompanied by clinical abnormalities typical of T2D, including hyperglycemia, impaired glucose tolerance, and a substantial reduction on β cell number and mass. Finally, induction of IAPP deposition and diabetic abnormalities were also induced in vivo by administration of IAPP aggregates prepared in vitro using pure, synthetic IAPP. Our findings suggest that some of the pathologic and clinical alterations of T2D might be transmissible through a similar mechanism by which prions propagate in prion diseases.

アメリカの食事ガイドライン(Dietary Guidelines for Americans 2015–2020)

健康的、バランスの取れた食事として、多種の果物や野菜、全粒粉、低あるいは無脂肪乳製品、タンパク質食品、油分を含み、かつ、飽和脂肪・トランス脂肪酸・添加糖・ナトリウムの制限する


若い成人で、野菜と果物の摂取量を増やすことは心理的well-beingを改善する。気分、バイタリティー、モチベーション、うつ・不安症状、他のメンタルヘルス・well-being要素の改善。

Let them eat fruit! The effect of fruit and vegetable consumption on psychological well-being in young adults: A randomized controlled trial
Tamlin S. et al.
PLOSone, Published: February 3, 2017
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171206

This study tested the psychological benefits of a 14-day preregistered clinical intervention to increase fruit and vegetable (FV) consumption in 171 low-FV-consuming young adults (67% female, aged 18–25). Participants were randomly assigned into a diet-as-usual control condition, an ecological momentary intervention (EMI) condition involving text message reminders to increase their FV consumption plus a voucher to purchase FV, or a fruit and vegetable intervention (FVI) condition in which participants were given two additional daily servings of fresh FV to consume on top of their normal diet. Self-report outcome measures were depressive symptoms and anxiety measured pre- and post-intervention, and daily negative and positive mood, vitality, flourishing, and flourishing behaviors (curiosity, creativity, motivation) assessed nightly using a smartphone survey. Vitamin C and carotenoids were measured from blood samples pre- and post-intervention, and psychological expectancies about the benefits of FV were measured post-intervention to test as mediators of psychological change. Only participants in the FVI condition showed improvements to their psychological well-being with increases in vitality, flourishing, and motivation across the 14-days relative to the other groups. No changes were found for depressive symptoms, anxiety, or mood. Intervention benefits were not mediated by vitamin C, carotenoids, or psychological expectancies. We conclude that providing young adults with high-quality FV, rather than reminding them to eat more FV (with a voucher to purchase FV), resulted in significant short-term improvements to their psychological well-being. These results provide initial proof-of-concept that giving young adults fresh fruit and vegetables to eat can have psychological benefits even over a brief period of time.

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冠動脈疾患の病態生理や治療にパラダイムシフトが必要？というエディトリアル
要するに、LDLコレステロールリスクを喧伝しすぎ！
抗インスリン抵抗性と抗炎症作用を主眼に置くべき！

Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions
Aseem Malhotra , et al.
British Journal of Sports Medicine,
http://bjsm.bmj.com/content/51/15/1111

従来のconceptual modelは誤り！という主張。ランドマークであるシステマティックレビュー・メタアナリシス(BMJ 2015;351:h3978.doi:10.1136/bmj.h3978)で、飽和脂肪酸と1）全原因死亡率、2）冠動脈性心疾患（CHD）、3）冠動脈性心疾患死亡率、4）虚血性卒中、5）2型糖尿病の成人性人での関連性認めず。


もう一つの報告(BMJ Open 2014;4:e004487.doi:10.1136/bmjopen-2013-004487 )は、CHDの二次予防で、脂肪減少、特に、飽和脂肪酸の減少に関して、心筋梗塞、心血管疾患、全原因死亡率の減少ベネフィットを認めなかった。


CHDを有する閉経後女性の血管造影研究(Am J Clin Nutr November 2004  vol. 80 no. 5 1175-1184)で、飽和脂肪酸摂取増加による動脈硬化進展減少がみられ、一方炭水化物やPUFA摂取増加では動脈硬化進展増加が示された。

動脈の血栓形成や心発作や卒中のリスク増加するであろうプラークの由来は細菌からで、食事摂取細菌だけでなく、口腔・腸管常在細菌由来の可能性がある。食事のみが主犯容疑者ではない！

Deposition and hydrolysis of serine dipeptide lipids of Bacteroidetes bacteria in human arteries: relationship to atherosclerosis
Reza Nemati et al.
Journal of LIPID RESEARCH, First Published on August 16, 2017, doi: 10.1194/jlr.M077792

ナトリウム摂取と高血圧の関係性にも疑念
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170425124909.htm

Low-sodium diet might not lower blood pressure
Findings from large, 16-year study contradict sodium limits in Dietary Guidelines for Americans
Date:
April 25, 2017
Source:
Experimental Biology 2017
Summary:
A new study that followed more than 2,600 men and women for 16 years found that consuming less sodium wasn't associated with lower blood pressure. The study adds to growing evidence that current recommendations for limiting sodium intake may be misguided.

2600名の男女、16年間の減塩で降圧効果見られず
カリウム、カルシウム、マグネシウム摂取の影響などは考察されている。

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グルテン・フリーの弊害！

• 2型糖尿病リスク増加 (http://newsroom.heart.org/news/low-gluten-diets-may-be-associated-with-higher-risk-of-type-2-diabetes)
• 健康食である全粒粉摂食を無くすことそのもの (Long term gluten consumption in adults without celiac disease and risk of coronary heart disease: prospective cohort study BMJ 2017; 357 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j1892 (Published 02 May 2017))
• 夾雑物　(The Unintended Consequences of a Gluten-free Diet Bulka, et al. Epidemiology: May 2017 - Volume 28 - Issue 3 - p e24–e25)：ヒ素、水銀など

健康有害リスクを金と手間をかけて励む変わった人たちが多い

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身体活動に関して

＜大腿部痛のため動けないから・・・記載する気がしない＞

Physical Activity Guidelines for Americans : 週毎に中等度活動性150分以上

https://health.gov/paguidelines/guidelines/summary.aspx

MNTによる調査：週5日以上推奨分数到達運動で、死亡 12のうち1、心血管疾患 20のうち1を回避

https://www.medicalnewstoday.com/articles/319514.php

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2日間食事して、1日絶食というモデル


総量的なカロリー摂取制限せず間欠性断食することにより体重減少効果と代謝的な改善効果有り
血糖低下とインスリン値低下、neuronal resistanceの改善効果、マウスレベルで視床下部内興奮性障害保護作用

Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake
R. Michael Anson et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May 13; 100(10): 6216–6220.

全体量でなく特定の栄養素、特定のアミノ酸を制限することが鍵で、microbiomeの栄養的なmodulation、世代間を含む長期的影響も関与

Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans.
Cell. 2015 Mar 26;161(1):106-18. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.020.

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がんの話

ポリオウィルス

Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs
Michael C. Brown, et al.
Science Translational Medicine  20 Sep 2017:　Vol. 9, Issue 408, eaan4220DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4220

例のビタミンC

NADH autofluorescence, a new metabolic biomarker for cancer stem cells: Identification of Vitamin C and CAPE as natural products targeting “stemness”
Oncotarget. 2017; 8:20667-20678. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15400

 caspase-independent cell death (CICD)

Mitochondrial permeabilization engages NF-κB-dependent anti-tumour activity under caspase deficiency
Evangelos Giampazolias,  et al.Nature Cell Biology 19, 1116–1129 (2017)doi:10.1038/ncb3596

アポトーシスは良いことだけとは限らない、悪さもする可能性

A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process
Gabriel Ichim & Stephen W. G. Tait
Nature Reviews Cancer 16, 539–548 (2016)
doi:10.1038/nrc.2016.58 

メタアナリシス： 冠動脈・頸動脈内動脈硬化病変は、ライフスタイルの強化介入にて改善する

冠動脈・頸動脈内動脈硬化病変は、ライフスタイルの強化介入にて改善する


Meta-Analysis of the Effects of Lifestyle Modifications on Coronary and Carotid Atherosclerotic Burden
Sunny Jhamnani,et. al.
Received: September 1, 2014; Received in revised form: October 17, 2014; Accepted: October 17, 2014; Published Online: October 31, 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2014.10.035


ライフスタイル修正は、冠動脈動脈硬化病変減少と相関（　−0.34 (95% CI −0.48 to −0.21) SMD、出版バイアス、heterogeneity認めず　(p = 0.21, I2 = 28.25).

同様に、総頸動脈内にて、CIMTの減少 　ｍｍ単位にて、バイアス補正前　 −0.21 (95% CI −0.36 to −0.05) SMD、補正後　−0.13 (95% CI −0.25 to −0.02) SMD減少(p = 0.13, I2 = 39.91; p = 0.54, I2 = 0)

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スタチンとどっちが有効？

無糖尿病・無CVD対象 RCT: 低炭水化物 ｖｓ 低脂肪食 ・・・ 動脈硬化指標でも優位性

1年間というスパンでは、低炭水化物ダイエットの優位性が、単に減量効果だけでなく、動脈硬化指標にも明らかになった。

"Effects of low-carbohydrate and low-fat diets: a randomized trial"
Bazzano L, et al
Ann Intern Med 2014; DOI:10.7326/M14-0180
http://annals.org/article.aspx?articleid=1900694

【被験者】臨床的心血管疾患・糖尿病無し148名男女

【介入】低炭水化物（40g/日未満）　、低脂肪（総エネルギー30％未満（飽和脂肪酸7％未満）

両群ともトライアル中規則正しい間隔で食事カウンセリング

【測定】体重、心血管リスク、食事構成データ収集（０、３、６、１２週）


【結果】
低脂肪群：60名（82％完遂）
低炭水化物群：59名（79％完遂）


12ヶ月時点で、 

低炭水化物食群では、低脂肪食群に比べ 

体重減少著明　(変化量平均, −3.5 kg [95% CI, −5.6 to −1.4 kg]; P = 0.002) 

脂肪量減少(変化量平均, −1.5% [CI, −2.6% to −0.4%]; P = 0.011) 

総コレステロール/HDL比　(変化量平均, −0.44 [CI, −0.71 to −0.16]; P = 0.002) 

中性脂肪 (変化量平均, −0.16 mmol/L [−14.1 mg/dL] [CI, −0.31 to −0.01 mmol/L {−27.4 to −0.8 mg/dL}]; P = 0.038)  

以上減少

HDL　(変化量平均, 0.18 mmol/L [7.0 mg/dL] [CI, 0.08 to 0.28 mmol/L {3.0 to 11.0 mg/dL}]; P < 0.001) 増加

肥満・過体重経歴は心血管系発現型へ累積的悪影響をもたらす。ただ、減量維持経歴で軽減。

 The National Survey of Health and Development Study

36歳、 45歳、53歳、60－64歳時で正常体重・過体重・肥満に分類
多変量解析にて、横断的な関連性をcIMTと共役要素を検討


示唆的内容である。肥満経歴はその後の 動脈硬化・代謝系への悪影響見られる。ただ、減量が維持できなくても、一度減量成功するとその動脈硬化性変化や代謝系へ効果持続が見られる。




Lifelong patterns of BMI and cardiovascular phenotype in individuals aged 60—64 years in the 1946 British birth cohort study: an epidemiological study
The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 21 May 2014

1273名/2856名（45％） 　 2006—10年 (年齢： 60—64 歳)

正常体重に比較して、過体重、肥満は、cIMT(0.029 mm, 95% CI 0.014 - 0.043)、収縮期血圧(7.95 mm Hg , 5.86 - 10.0))の増加と関連。


cIMT増加、収縮期血圧増加、レプチン増加、糖尿病発症率増加、アディポネクチン低値が、成人肥満暴露季刊と関連性をもつ　（ p < 0.0001)


小児期の過体重は、追加的影響を認めず。

成人期のBMIカテゴリー低下により、 cIMT (- 0.034 mm, -0.056 to -0.013)低下、レプチン濃度 (-0.4 ng/mL, -0.47 to -0.32)と低下、この変化が維持できてなくても、減量経歴がない場合に比べ減少した。

AAN2014予告記事：無症候頸動脈狭窄症：記憶、認知機能低下と関連

 頸動脈の狭窄は卒中予測だけではなく、全般性記憶・思考力悪化予測と関連。

６７名の（無症候性頸動脈狭窄：asymptomatic carotid stenosis (ACS)）症例

頸動脈径５０％狭窄と、狭窄無しの血管リスク要素ありの症例を比較

ACS群は、有意に、全般記憶機能、認知機能低下



Narrowing of Neck Artery Without Warning May Signal Memory and Thinking Decline
https://www.aan.com/PressRoom/Home/PressRelease/1270
EMBARGOED FOR RELEASE UNTIL 4 PM ET, April 21, 2014

スイカ、L-シトルリンにて寒冷暴露大動脈脈波増大・指数増加改善

L-シトルリン豊富なスイカを触手と、高血圧によるcold pressor test(CPT)への大動脈の血行動態抑制あり


寒冷誘発による大動脈圧増加は、左室後負荷増加をもたらし、副事象的心血管イベント増加と直結する可能性がある。augmentation pressure(AP: 脈波増大）と脈波増大指数（AIｘ）  へのL-シトルリンの効果は不明。
ref. http://www.arterial-stiffness.com/pdf/no03/012_017.pdf




Effects of Watermelon Supplementation on Aortic Hemodynamic Responses to the Cold Pressor Test in Obese Hypertensive Adults
Am J Hypertens (2014) doi: 10.1093/ajh/hpt295 First published online: February 26, 2014

スイカは、ベースラインのbSBP、aSBP、P1、P2減少、そして、CPTでも減少。


ベースラインからCPTへの増加は不変。


スイカにより　 AP、AIx、 AIx75（脈拍　７５/分へ補正）、 STIベースライン変化無し、CPT中のAP、STI減少させた。



そして、ベースラインからCPTへの変化で、 AP（〜5 mm Hg）、AIx 75(〜　７．３％）増加

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冬のスイカ、時々、手に入るが、さほどうまいものでもない。スイカは夏に限る。

良いやつも悪く変わる：善玉コレステロールも動脈硬化血管で血管閉塞させる

HDLと、その主要構造蛋白 apoA1は、ヒト動脈硬化・機能障害を改善しする。ミエロペルオキシダーゼ（MPO）は、apo A-1のコレステロール引き出し能(cholesterol acceptor function)を減弱する。HDLの抗酸化に重要な役割を果たすパラオキソナーゼ１（PON1）とともに機序が注目されている。

Cleaveland Clinicのチームは、　HDLコレステロールも血管閉塞につながりかねない異常を示すことを見いだした。
HDL数を激増させるブースティングだとかえって合併症増加につながる可能性があると研究者ら・・・


An abundant dysfunctional apolipoprotein A1 in human atheroma
Ying Huang,　et. al.
Nature Medicine (2014) doi:10.1038/nm.3459

phage display affinity maturationを用い、high-affinity monoclonal antibodyを作成、これで、MPO-H2O2-CLシステムによる就職された apoA1とHDLを特異的に識別 

ApoA1のTrp72部位2-OH-Trp（oxidolyl anlanine) moetyが免疫原性epitopeである。mutagenesis研究にて、in vitro、in vivo上、MPO-介在性の抑制的働きが明らかになった。それは、apoA1の、ATP結合カセットトランスポーターア１（ABCA1)依存的なコレステロール受容体活性への抑制である。

2-OH-Trp72群を含むApoA1(OxTrp72-apoA1)は、循環血中内には少ないが、動脈硬化存在下血管のapoA1の２０％ほどにあたる。OxTrp72-apoA1は、ヒト・アテローマ及び血液中から回収される分はlipid poorで、バーチャルにコレステロール受容体活性欠如し、血管内皮細胞の催炎症性活性及び、HDL biogenesis 活性障害を in vivoで示す。


心臓クリニック患者(n=627)のoxTrp 72-apoA1増加は、心血管疾患リスク増加と相関
循環血中oxTrp72-apoA1値は、動脈壁の催炎症性プロセスのモニター法として役立つ

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様々な要素をもつ自然・人工物や動物などを、善玉、悪玉と自分の都合で２分する所業・・・下らなさすぎる。日本人が最初に言いはじめたと威張ってる馬鹿がNHKに居たけど、歌舞伎や水戸黄門に毒され過ぎだわ・・・日本人。
http://www.nhk.or.jp/kininaru-blog/149918.html


まねして、擬人化すれば、「善人が１００人集まると、うち、２割が悪く変わる」働きアリの世界で、１−３割は働かなくなる(働かないアリに意義がある: 1 (メディアファクトリー新書) [Kindle版])そうだが、だれかが、また擬人化する・・・

まぁわかりやすくはあるが、擬人かは誤解を誘導するリスクも存在する。

2013年ACC/AHA関連ガイドライン：動脈硬化疾患・コレステロール治療、心血管疾患リスク・ライフスタイル、肥満・体重過多

その後議論となった以下も参照のこと 　
↓
"CAlculator-gate": 心血管疾患予測式　リスクかさ上げ問題 http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/11/calculator-gate.html

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2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines

J Am Coll Cardiol. 2013;():. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

・動脈硬化性心血管疾患イベント１０年の新しい予測式
・３０年後のリスクを見越した計算式、２０−５９歳という若年者のリスクを重視

・スタチンのエビデンスがダントツ
・スタチン治療特にベネフィットあり→

○　動脈硬化性心血管疾患既往
○　LDL 190 mg/dL以上（家族性を含む）
○　４０−７５歳の糖尿病（動脈硬化性心血管疾患既往なくても、LDL 70-189mg/dLでも）
○　１０年心血管疾患リスク新予測式で、７．５％以上で、LDL 70-189 mg/dL

・スタチン強化療法（LDL　半減）は動脈硬化性心血管疾患既往群及びLDL 190mg/dL群で適応
・糖尿病患者では、高・中程度強化スタチン治療用いるかはリスク公式で判断

2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults

J Am Coll Cardiol. 2013;():. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.003

・フルーツ、野菜、全粒穀物、低脂肪乳製品、legume（豆類）、魚、家禽(poultry)、ナッツ(nuts)、糖・糖加飲料・レッドミートを少なくする、いわゆる、DASHやMediterranean dietに沿った食事指導
・飽和脂肪酸・トランス型脂肪酸制限のエビデンスあり
・身体活動・運動のエビデンス(2008年・Department of Health and Human Servicesガイダンス)により、40分以上・週３−４日の中等度・高度運動を推奨

2013 AHA/ACC/TOS Guideline for the Management of Overweight and Obesity in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society

J Am Coll Cardiol. 2013;():. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.004

・指標として、BMIを、まず優先。ウェスト系測定はその後。心血管疾患リスク・糖尿病・死亡リスクでもその順に重視。
・減量−３％から−５％でも、臨床的ベネフィットあり
・ガイドラインには特異的減量食事指導のどれが望ましいか、優先度は記載無く、カロリー摂取のみを基本とし、患者の好み・健康状態に従ったものとする
・減量達成のためのライフスタイル介入に関して、６ヶ月以上のダイエット・運動のカウンセリングを含み、強く推奨
・最も強い推奨は、on-site、トレーニングを受けた医療専門家によるon-siteの包括的プログラム
・減肥手術は、肥満関連合併症がある場合BMI 35以上、無い場合でも４０以上の場合に適切なオプションとなる

小サイズの腹部大動脈瘤サーベイランスは数年毎で良い

腹部大動脈瘤(AAA) 直径　3.0-5.4cm程度の分をモニターし、破裂前状況（ここでは5.5cm直径を超える状況）検知のための間隔検討


結論としては、サーベイランス間隔最適化に関し、AAAの臨床的受容される間隔としては、大部分の小サイズのAAAでは、数年毎で良い。

 Surveillance Intervals for Small Abdominal Aortic AneurysmsA Meta-analysis
The RESCAN Collaborators
JAMA. 2013;309(8):806-813. doi:10.1001/jama.2013.950

AAA成長率と破裂率を研究横断的に検討
直径0.5cm増加毎、年間平均増加率0.59(95% 信頼区間[CI], 0.51-0.66)mm増加
破裂率は係数 1.91(95% CI, 1.61-2.25)として増加

例えば、破裂10％減少のため には、3.0cmのAAAでは、男性における、5.5cm越えAAA成長リスクは、平均　7.4年(95% CI, 6.7-8.1)のサーベイランス間隔で十分

一方、5.0cmのAAAでは、8ヶ月(95% CI, 7-10ヶ月)間隔が、5.0cmAAA同定のために必要 

男性の破裂リスク1％減少のためには、必要サーベイランス間隔は、3.0cmAAAで　8.5 (95% CI, 7.0-10.5)年間、5.5ｃｍAAAでは　17 (95% CI, 14-22)ヶ月となる。

末梢動脈疾患のリスク要素数による影響 ；個別リスクとしては喫煙の影響が大きい

PAD（末梢動脈疾患）の独立したリスクの組み合わせ影響の検討


米国のコホート研究だが、日本の行政関与のコホートと異なり、
正直に「PADの絶対頻度はコホートの中で1％程度と少ない」と記載。
研究対象疾患を過大評価し、 俯瞰的に評価することにない、研究費をもらうことだけが目的の科研研究とはひと味違う。

日本の某会社なんて、ＰＡＤのリスク説明に喫煙一言も書いていないし・・・
 http://www.otsuka.co.jp/disease/pad/about/page8.html





こういったいんちき報告とは違い、以下の報告は、リスク要素を真に客観的に記載しているところがためになる

 Associations Between Conventional Cardiovascular Risk Factors and Risk of Peripheral Artery Disease in Men
Michel M. Joosten, et. al.
JAMA. 2012;308(16):1660-1667. doi:10.1001/jama.2012.13415.

1986年心血管疾患病歴のない米国44985名の検討( Health Professionals Follow-up Study )、25年フォローアップ

臨床的重大なPADは、下肢切断、血管再建、血管造影上50%以上の狭窄、ABI 0.9未満、医師診断PADと定義


フォローアップ中央値 24.2年間(IQR, 20.8-24.7年間)
PAD発症 537例


4つのリスク要素とは、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、2型糖尿病

どのリスク要素も、ほかの3つのリスク要素・共役要素補正後も、PADに関して、有意で、独立したリスク要素

年齢補正発生率は、

10万人年対は、リスク要素数として
0 :  9 (95% CI, 6-14) (n = 19 )
1 : 23 (95% CI, 18-28) (n = 99 )
2 : 47 (95% CI, 39-56) (n = 176 )
3 : 92 (95% CI, 76-111) (n = 180 )
4 :  186 (95% CI, 141-246) (n = 63 )

追加リスク要素毎多変量補正ハザード比は 2.06 (95% CI, 1.88-2.26)

4つのリスク要素無の男性では、PADハザード比は、ほかのすべての男性コホート比較で  0.23 (95% CI, 0.14-0.36)

PAD症例の96%(95% IC, 94%-98%)で、PAD診断時、4つのリスク要素のうち最低一つは存在した。
4つのリスク要素と関連した住民寄与リスクは 75% (95% CI, 64%-87%)

4つすべてのリスク要素存在する場合のPAD絶対的発症率は 1000人年あたり3.5

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要約は以上だが、各リスク要素毎に検討考察がなされている。

リスクとしては喫煙が一番影響があり、非喫煙経験例比較で、1日2パック喫煙現行喫煙者の補正比例ハザードは 12.89 (95% CI 8.59 - 19.34)。
そして、禁煙後期間経過ごとにリスク減少するが、20年経過後もリスク増加　(HR 1.39, 95% CI 1.10 - 1.76)

2型糖尿病・高血圧併発期間により、PADリスク増加するも高血圧期間とはリスク関連せずしかし、２剤以上服用の高血圧重症度はリスクと関連せず、ハザード比2.07 (95% CI 1.55 - 2.78)

リスク要素のないだ陰性のハザード比は 0.23 (95% CI 0.14 - 0.36).

喫煙経験なし男性に対し、3つ以上のリスク用を有する場合のその他３つの寄与リスクは、53％　53% (95% CI 29 - 71)

DIRECT研究：低炭水化物食 ｖｓ バランスのとれたダイエット食 ｖｓ 低脂肪食

いわゆるAtkinsダイエットを今更ながらとりたてて、極端な食事を推奨している主張が目立つ。循環器の医者までが低炭水化物食を患者に勧めているのを見掛けるがあまりにアホすぎて・・・開いた口が・・・

テレビで得た情報をそのまんま患者指導に利用する医者・・・ テレビなどの風評におどらされ、自らが情報リソース確認を怠っている医者のことだが、有害な存在である。

関連： 低炭水化物・高蛋白食は心血管疾患リスク増加をもたらす 2012/6/28
低GI食は、低脂肪食、低炭水化物食（Atkins食）より負の影響が少なく体重維持効果的 2012/6/27

 本来、挟雑要素の少ない治験デザインでの、“低炭水化物食　ｖｓ　バランスとのとれた食事　ｖｓ　低脂肪食”比較の長期フォロー成績がまたれる。

 DIRECT研究後のフォローアップ成績は参考になると思う。

低炭水化物食、Mediterranean食が長期的には、動脈硬化特性上は良好な食事指導ということになるだろうと考える。
しかし、上記報告を合わせ考えると、やはり、バランスの良いMediterranean食をベースにした食事指導が妥当だろう。

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2年間のワークアップ研究であったDietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT)研究後さらに4年後の検討


Four-Year Follow-up after Two-Year Dietary Interventions
N Engl J Med 2012; 367:1373-1374
October 4, 2012DOI: 10.1056/NEJMc1204792

比較的肥満322名を３つに割り付け
・ 　低脂肪・カロリー制限
・　Mediterranean、カロリー制限
・　低炭水化物、カロリー制限なし

 低炭水化物食やMediterranean食は、維持性が良く、ベースラインから比較で－１．７ｋｇ、－３．１ｋｇの減量効果がみられていた。
トリグリセリドもともに減少、総コレステロールも減少継続

下図は、わざと画質悪化させたもの
右上：体重、左上：LDD:HDL比、右下：TG、左下：総コレステロール

体重減少としては、低脂肪食が一番もとに戻りやすい、Mediterranean食が最も維持性が高い

介入直後のフォローアップ2年後

• 低脂肪: 2.9 kg (6.39 lbs.)
• Mediterranean 食: 4.4 kg (9.70 lbs.)
• 低炭水化物: 4.7 kg (10.36 lbs.)

フォローアップ6年後

• 低脂肪:　0.6　kg
• Mediterranean 食:  3.1 kg
• 低炭水化物: 1.7 kg

 低脂肪食とMediterranean食とは有意差認める

6年後のLDL/HDL比は3群同等だが、低炭水化物での変化量が大きい（0.16 ,p=0.04)

TG減少はMediterranean群と低炭水化物群で有意　(21.4 mg/dL [0.24 mmol/L], P=0.03、11.3 mg/dL (0.13 mmol/L], P=0.02)、ただ、３群間有意差なし(P=0.12)

総コレステロールに関して、包括的に、3群の有意な継続的減少がみられる

低脂肪群 7.4 mg/dL (0.19 mmol/L) (P=0.03)
Mediterranean群　13.9 mg/dL (0.36 mmol/L)(P=0.001)
低炭水化物群　10.4 mg/dL (0.27 mmol/L)(P=0.02; P=0.71 for all comparisons)