閉塞型無呼吸薬物療法:高ループ利得型無呼吸治療候補 スルチアメ（STM）：オスポロット

閉塞型無呼吸：OSA の疾病負担と医療経済的影響は相当。OSAの主な治療法である持続的気道陽圧（CPAP）は非常に効果的だが、長期的なコンプライアンスが不完全であるという制約がある。上気道手術、口腔内装置、体位変換器、埋め込み型神経/筋肉刺激システムなどの他の治療法は、効果が予測しにく。OSAの効果的な薬物療法に対するアンメットメディカルニーズが存在する。

閉塞型無呼吸(OSA)のCPAP治療心血管アウトカム有効性臨床phenotype

閉塞型睡眠時無呼吸症候群におけるnCPAP治療は、高血圧症や関わる心血管リスクへの効果エビデンス乏しい。 あってもmodestと記載だらけ・・・

治療　　効果のあるphenotype分類を行う必要があるのではないかという・・・ご託宣論文

序文

未治療の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は、特に心血管疾患の罹患率と死亡率の観点から、一連の深刻な健康被害をもたらすと考えられている。心血管のエンドポイントを研究する多くのOSAコホートは、少なくともいくつかのOSAサブグループで肯定的な結論を導いている。いくつかの大規模な無作為化対照試験（RCT）では、CPAPによるOSAの治療による一次または二次心血管系予防の観点から否定的な結果が報告されている。今日まで、無呼吸-低呼吸指数（AHI）は、OSAの重症度を分類し、CPAP療法に対する医師の処方指針を示す主要パラメータであり続けている。しかし、有害な健康上の結果をもたらす睡眠呼吸障害の下流の病態生理は、睡眠ポリグラフ（PSG）のAHIでは適切に反映されない場合があることが長い間観察されてきた。さらに、OSA対象者の不均一性のため、健康上の結果に対するCPAPの効果は、OSA集団の全範囲にわたって均一ではない場合があると、ますます認識されてきている。

Cardiovascular outcomes in obstructive sleep apnoea and implications of clinical phenotyping on effect of CPAP treatment 

Pei-Hang Xu, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/03/17/thoraxjnl-2021-217714

概要

背景 閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の異質性についての認識が高まっている。CPAP治療の心血管系保護に関する臨床試験は、ほとんどが否定的である。我々は、睡眠ポリグラフ・パラメータと主要有害心血管イベント（MACE）発生との関連を評価し、臨床的サブグループ間でCPAP効果がより明確になるかどうかを調査することを目的とした。

方法 この睡眠コホート研究は、香港の臨床データベースと地域全体の電子健康管理データを用いて実施された。HRの算出にはCox回帰を使用した。潜在クラス分析を用いて、臨床的特徴および睡眠ポリグラフの特徴に従ってOSA患者をクラスタリングした。

結果 睡眠ポリグラフ検査を受けた1860人の中国人適格者（2006～2013年）のうち、1544人（83％）がOSAであった。追跡期間中央値8.3年の間に、278人（14.9％）がMACEを経験した。 

無呼吸-低呼吸指数（AHI）はMACEを予測しなかったが（HR: 0.95; 95% CI 0.76～1.17）， 酸素飽和度90%未満の睡眠時間（TST90）（HR: 1.41; 95% CI 1.10～1.81 ）は，覚醒時と夜間心拍数と同様にMACE の独立予測因子とされた。 

CPAP治療の適応となった中等度-重症OSA（n=1108）において、定期的なCPAPはMACE発症の抑制と関連しなかった。 

さらにクラスター分析により、より若く、より肥満で、より重度のOSA（AHIおよびTST90が高い）およびより多くの心血管リスクを有するサブグループ（n=333）が特定され、これらのサブグループでは定期的なCPAPがMACEリスクの低下と関連していた（HR：0.49、95％CI 0.25～0.95 ）。

結論 OSAに関連するTST90と平均心拍数は、AHIではなく、MACEの強固な予測因子であった。CPAP治療が有益な効果を示す臨床表現型のサブグループが特定された。

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1週間治療RCT：睡眠時無呼吸症候群 Reboxetine + Oxybutynin

 閉塞型無呼吸に対する薬物治療に展望

 

閉塞型睡眠時無呼吸：night-to-night variability

閉塞型無呼吸の検査は保険の縛りもあり１回のみが普通（業者依頼の場合、２回ルーチンに施行してくれる場合もある）

以前は"first night effect"がうるさくて学会で発表する場合やられるので最低２回が普通だったが、最近は保険のため・・・１回での判定が普通になり、NtNVと称せられる変動は日常臨床から省かれてしまった。

“data derived from PSG, respiratory polygraphy or a validated HSAT device (inclusive pulse oximetry)”と書かれており、いわゆる簡易PSGも含むデータのようだ

Night-to-night variability of respiratory events in obstructive sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/13/thoraxjnl-2020-214544

背景 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の診断には、１回のみの診断用睡眠試験を使用するのが現状である。しかし、 明確にnight-to-night variability (NtNV) が存在する

 方法 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）が疑われる、または診断された成人で、複数の睡眠検査を受けた場合の呼吸器イベントの NtNV を評価した。データソースは、2019年1月23日までのPubMed、Cochrane、Embaseとした。エビデンス合成にはランダム効果モデルを用いた。moderator analysisには、mixed-effects regression analysisを行った。 

本研究は PROSPERO（CRD42019135277）に登録

結果

同定された2143論文のうち、3250人の参加者からなる24研究が含まれていた。 

1st nightと2nd nightの平均Apnoea-Hypopnoea Index (AHI) difference 差は-1.70/時（95％CI -3.61～0.02） 

REM time difference (first to second night) は、平均AHIの差と有意に正の相関（β係数0.262（95％CI 0.096～0.428））。 

平均では、全参加者の41％（95％CI 27％～57％）が、from night to nightの respiratory events＞10/hourの変化を示した。 

さらに、被験者の49％（95％CI 32％～65％）では、sequential 睡眠試験で OSA severity class (severity thresholds at 5/hour, 15/hour and 30/hour) の変動が1回以上の変動があった

 

診断閾値(5/hour, 10/hour or 15/hour)に応じて、各々、平均12％（95％CI9％～15％）、12％（95％CI8％～19％）、10％（95％CI8％～13％）の患者が、”first night due to single night testing”のために診断不能となっていたことが分かる

結論 

連続した2つの試験夜の平均AHIにはグループレベルでの有意差はなかったが、呼吸器イベントの個人内NtNVには顕著な差があり、OSAが疑われる患者の誤診と誤分類につながっていた。

閉塞型無呼吸：減量による治療効果は主に舌の脂肪成分減少による

閉塞型睡眠時無呼吸において肥満が主要リスク要素であることは間違いないが、減量にて改善するメカニズムの一つとして舌の脂肪成分が重要


Effect of Weight Loss on Upper Airway Anatomy and the Apnea Hypopnea Index: The Importance of Tongue Fat
Stephen H. Wang, et al.
AJRCCM
https://doi.org/10.1164/rccm.201903-0692OC       PubMed: 31918559
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201903-0692OC


77名の肥満/OSA患者、AHI 10以上

減量介入(集約的ライフスタイル介入、減肥手術）

減量は舌の脂肪・ pterygoid （翼状突起）及び全体の外側容積減少と関連
舌の脂肪成分減少が体重減少補正後も最もAHI減少と関連 p＜0.0001

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ベロというと全て筋肉というイメージだが、油が多い！

閉塞型睡眠時無呼吸：PAPは血圧降下効果に、上気道刺激法は眠気改善に

優れているようだ


Upper Airway Stimulation versus Positive Airway Pressure Impact on Blood Pressure and Sleepiness Symptoms in Obstructive Sleep Apnea
Harneet K. Walia, et al.
CHEST
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.06.020
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)31313-3/fulltext

研究目的
Positive airway pressure (PAP) と upper airway stimulation (UAS) は閉塞型無呼吸(OSA)治療オプションとして承認されている。PAP治療の血圧と昼間眠気(ESS定義）への効果は確立しているが、血圧へのUASのインパクトは不明
PAPとUASが血圧・昼間の眠気改善をもたらすか仮説検証

研究方法
クリニックベースの血圧・ESSを517名のOSA(AHI, 15-65)患者で比較
BMI ＜ 35 kg/m²、ClevelandクリニックPAP治療開始(2010-2014年）、国際レジストリ UAS装着320(2015-2017)を比較(2-6ヶ月フォローアップ）

Mixed-effect models で201名をpropensityマッチング後群間比較


結果
PAPはUASより拡張期血圧改善著明 (群間差変化平均差 3.7 mmHg, p <0 .001="" mmhg="" nbsp="" p="">UASはPAPよりESS改善著明　(変化差平均 PAP and UAS groups -0.8, p=0.046)
UAS治療使用はPAP患者より 6.2時間/週多い　 (95% CI = 3.3 to 9.0)
結果は治療アドヒアランス補正後も維持

結論
PAPは血圧改善効果に優れており、おそらくメカニカルな胸腔内の心臓、血管へ影響によるベネフィットを反映するものであろう
UAS群での血圧測定エラーも勘案されるべき
睡眠症状改善効果はUAS群でPAP群比較で著明

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