静脈血栓塞栓：HERDOO2 rule ：女性の低リスク 短期抗凝固治療後長期的治療は不要

初回原因不明静脈血栓塞栓女性で、HERDOO2 低スコアなら抗凝固療法短期治療後中止可能・・・・との結論

連続症例初回原因不明静脈血栓塞栓(VTE、下肢近位側 or 肺塞栓）症例 3155名
5から12ヶ月間の抗凝固治療完遂者

HERDO02クライテリア　０〜１女性を低リスク　：介入群
2以上女性と　男性を高リスク　:観察群

1年間超過フォローアップにて有症状再発

Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j1065 (Published 17 March 2017)






　　　
女性1213名の内、低リスク 631 (51.3%)、経口抗凝固剤中止 591名
プライマリ解析にて、

• 抗凝固剤中止低リスク女性で、564人年フォローアップ中、再発VTE発症　17名 ( 年間3.0％, 95% 信頼区間 1.8% 〜 4.8%)

• 高リスク女性と、男性 のうち、抗凝固剤中止 323名、309人年フォローアップ中、再発VTE発症　 25名 ( 年間 8.1%, 5.2%〜11.9%)
• 高リスク女性と、男性のうち、抗凝固剤継続 1802名、1758人年フォローアップ中、再発VTE発症　 28名 ( 年間 1.6%, 1.1%〜2.3%)

Heart Rhythm Society年次会合：心房細動、ワルファリン使用は認知症リスクを高める？

Heart Rhythm Society (HRS) 2016 Scientific Sessions

心房細動も、ワルファリン使用も、それぞれ独立して、認知症リスクを高めるというショッキングな報告

ただ、後顧的検討、スピーチ発表なので、conclusiveとは言えない



「基礎疾患各々の1万名を超えるワルファリン服用者、認知症発症リスク増加を示すという、約7年間のフォローアップ研究。
AF患者は2.8％、他疾患患者は9.9％発症
AF患者は非AFに比べ認知症発症のベースラインリスク、高血圧、糖尿病、卒中既往の要素を多くもつ。
しかし、これら要素を補正したサブグループ解析でもAF患者は認知症全種リスク高い
加え、認知症リスクはワーファリン不良コントロール時で高い、これは、AF有無と関連しない」

解説では、「Specifically, researchers found, patients on the clot-preventing drug warfarin showed a higher dementia risk if their blood levels of the medication were frequently too high or too low.」とあり、ワルファリン投与時コントロールと関連しているようだ。

ワーファリンの適正使用に関しては言及されてないのかも・・・要旨だけではその表現ない


Atrial fibrillation patients treated with long-term warfarin anticoagulation have higher rates of all dementia types compared to patients receiving warfarin long-term for other indications.
Bunch TJ, May HT, Bair TL, et al.
Heart Rhythm Society 2015 Scientific Sessions; May 5, 2015; San Francisco, CA.
http://brandresourcesgroupmedia.com/hrs/wp-content/uploads/2015/04/Atrial-Fibrillation-Patients-Treated-with-Long-term-Warfarin.pdf

 Intermountain Healthcare Clinical Pharmacist Anticoagulation Service (CPAS)管理、INR 2-3ワーファリン・コトンロール10537名
 AF　4460、血栓塞栓　5868、人工弁 209

 多変量Coxハザード回帰分析結果

 AF患者は、他2疾患群より高齢、高血圧・糖尿病・心不全・卒中高率

 AF患者は、認知症発症率高く (5.8% vs 1.6%, p<0 .0001="" 0.2="" 0.9="" br="" p="" vs="">

6030名の propensity 解析・ベースライン住民統計指標を補正
認知症長期リスクは、非AF群マッチ化した場合、AF群で維持
　[認知症全体: HR=2.42 (1.85,
3.18), p<0 .0001="" 2.98="" 3.86="" af="" blockquote="" hr="3.92," p75="" p="">

NOACsの頭蓋内出血早期臨床・レントゲン経過、管理、アウトカム

ビタミンK拮抗剤（VKAs）に比べ、NOACは頭蓋内出血少ないとされているが、経口抗凝固剤使用中の脳内出血（ICH)は重大な副事象だが、non–vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC)薬剤使用に関するICHのエビデンスは乏しい。長期抗凝固療法中、頭蓋内出血は出血合併症で最多。頭蓋内血腫サイズや血腫二次性拡大がICHのアウトカムと関連する。VKAs療法中のICH頻度は10％〜25％で、血腫成長期間と、リスク増加と関連。良い包、NOACは頭蓋内出血リスク減少するも、ICHは重大問題


NOACsでも、ICHは死亡率高く、不良アウトカムを有し、血腫伸展も多い
早期特異的antinode使用が有効かどうか検討が必要




Early Clinical and Radiological Course, Management, and Outcome of Intracerebral Hemorrhage Related to New Oral Anticoagulants
Jan C. Purrucker, et. al.
JAMA Neurol. Published online December 14, 2015.

目的： NOAC使用者の早期臨床・レントゲン経過、急性管理、ICHのアウトカム評価

Design, Setting, and Participants P前向き研究者主導、多施設観察研究
prothrombin complex濃縮などの血液凝固ファクター投与などを含めた、全ての診断治療意思決定を治療医師の裁量に任せる。セッティングはドイツの38の卒中ユニット  (February 1, 2012, to December 31, 2014)

研究は非外傷性NOAC使用関連ICH61名の連続症例と、うち45名、75％を血腫の広がり解析のための定量化施行。

主要アウトカム・測定 急性期中の血腫広がり、脳室内出血、抗凝固剤reversal。3ヶ月後の機能的アウトカムと不良アウトカム(modified Rankin Scale score, 3-6)関連要素、新規脳室内病巣広がり、2ポイント以上のmodified Graeb score増加、その後の血腫拡大頻度　 (defined as relative [≥33%] or absolute [≥6-mL] volume increase)


結果　全体で、NOAC関連ICHの女性比率　41% (25 of 61) 、平均 (SD) 年齢 76.1 (11.6) 歳　
受診時、NIH卒中スケールスコア　10 (IQR, 4-18)
ベースライン血腫量　(SD)  23.7 (31.3) mL

血腫の広がり評価のための連続画像解析にて、血腫拡大は38％　 (17 of 45).
新規あるいは増加した脳室内出血は　18% (8 of 45)

包括的死亡率は、3ヶ月後　28% (17 of 60 [follow-up data were missing in 1 patient])、生存の不良アウトカム(modified Rankin Scale score, 3-6).65% (28 of 43)
全体で、Prothrombin complex濃縮液投与は 57% (35 of 61) 

Prothrombin complex濃縮と投与無しでは統計学的有意な効果無し  (43% [12 of 28] vs 29% [5 of 17]  , P = .53,、不良アウトカム頻度への統計学的差なし　 (modified Rankin Scale score, 3-6) (odds ratio, 1.20; 95% CI, 0.37-3.87; P = .76)

RE-VERSE AD トライアル：Idarucizumab：プラザキサ（Dabigatran ）特異的中和剤

NOACである、プラザキサ（Dabigatran ）特異的中和剤

Idarucizumab for Dabigatran Reversal
Charles V. Pollack, Jr., et. al.
N. Engl. J. Med. June 22, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1502000


治験　Reversal of Dabigatran Anticoagulant Effect With Idarucizumab
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02104947


数分以内に中和・・・4時間以内に100％




ダビガトランの特異的なヒト型抗体フラグメントであり、この薬剤だけを中和する


NOACの最大の問題点である、重大出血事故と緊急手術対応可能となれば・・・朗報
必然的に他NOACの販売も影響を与えることに

ただ、このトライアル最終報告2017年なのだが・・・

ワルファリン：日常臨床での抗生剤との相互作用

急性上気道感染は、抗生剤投与と独立して、ワルファリンによる抗凝固過剰リスク超過増加する。抗生剤もまた、そのリスク増加させるが、INRフォロー抗生剤暴露・急性上気道感染での臨床的に明らかなリスク超過を認めない。


Warfarin Interactions With Antibiotics in the Ambulatory Care Setting
Nathan P. Clark, Pharm, et. al.
for the Warfarin-Associated Research Projects and Other Endeavors Consortium
JAMA Intern Med. Published online January 20, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2013.13957

抗生剤ではINRは比較的安定しているが、リアルワールドなワルファリン投与、すなわち、症例報告や健康ボランティアでは、急性疾患などの関与は不明

後顧的長軸コホート研究

INR　5以上は、抗生剤　3.2％、疾患悪化状態　2.6％、安定状態　1.2％
がん診断、INRベースライン増加、女性がINRベースライン増加　5以上の寄与要素
抗生剤のうち、ワーファリン対処に関連する場合がもっともINR　5以上が多かった

ENGAGE AF-TIMI 48研究：1日1回エドキサバン経口投与にて、対ワーファリン比較：卒中・全身塞栓非劣性あり、出血リスク減少

Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation
Robert P. Giugliano, et. al.
for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators
N Engl J Med 2013; 369:2093-2104November 28, 2013
DOI: 10.1056/NEJMoa1310907


経口直接Xa阻害剤であるEdoxaban（エドキサバン トシル酸塩水和物；リクシアナ錠　→日本では、現時点では、「肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」のみ健保適用）


二重盲験二重ダミートライアル（1日1回エドキサバン　vsワーファリン）
21，105名の中等度から高度心房細動リスク患者

フォローアップ中央値2.8年間

プライマリ有効性評価は、卒中、全身塞栓症で、非劣性検証。
安全性エンドポイントは重大出血

プライマリエンドポイント年次換算発症率 

ワーファリン　1.50% 　(治療rangeの期間中央値相当, 68.4%)　vs 高用量エドキサバン　1.18% 　 (ハザード比, 0.79; 97.5% 信頼区間 [CI], 0.63 to 0.99; P<0 .001="" 0.87="" 1.07="" 1.31="" 1.61="" 97.5="" blockquote="" ci="" edoxaban="" for="" low-dose="" nbsp="" noninferiority="" p="0.005" to="" with="">

Intention-to-treat analysisで、高用量エドキサバンの方が、対ワーファリン比較で良好　 (hazard ratio, 0.87; 97.5% CI, 0.73 to 1.04; P=0.08) 、低用量エドキサバンでは、対ワーファリン比較で不良　 (ハザード比, 1.13; 97.5% CI, 0.96 to 1.34; P=0.10)

重大出血年次発生率；ワーファリン 3.43%　vs　高用量エドキサバン 2.75% (ハザード比 , 0.80; 95% CI, 0.71 to 0.91; P<0 .001="" 0.41="" 0.47="" 0.55="" 1.61="" 95="" blockquote="" ci="" nbsp="" p="" to="">

心血管疾患年次発生率は、それぞれ、ワーファリン　3.17% versus 高用量エドキサバン　2.74% (ハザード比, 0.86; 95% CI, 0.77 to 0.97; P=0.01)、低用量エドキサバン　2.71% (ハザード比, 0.85; 95% CI, 0.76 to 0.96; P=0.008) 

同様に、キーとなるセカンダリエンドポイント（卒中、全身性血栓、心血管死アウトカム組み合わせ）では、それぞれ、　4.43% versus 3.85% (ハザード比, 0.87; 95% CI, 0.78 to 0.96; P=0.005),、4.23% (ハザード比, 0.95; 95% CI, 0.86 to 1.05; P=0.32)

ワーファリンに対し、エドキサバンの非劣性が、上記一次エンドポイントで示された。
そして、有意に出血リスク減少、心血管疾患減少と関連した。

EU-PACTグループ：ゲノムタイプ指標ワーファリン投与量調整にて治療域到達迅速で安全

抗凝固療法固定量レジメンは治療開始期間中予測困難、故に、ゲノムタイプ指標予測投与量を用いて行い、その検討

多施設ランダム化対照化トライアル
心房細動・VTE患者で、CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1 (−1639G→A) をPOC検査として施行

5日間薬物学ベースアルゴリズムに従い処方　ｖｓ　3日loading-doseレジメンとの比較

プライマリアウトカム測定は、INR治療域2.0-3.0範囲内比率（ワーファリン開始12週後）


A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin
Munir Pirmohamed, et. al.
for the EU-PACT Group
N Engl. J. Med. November 19, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1311386

455名登録し、ゲノタイプガイド群　227名、対照群　228名

治療域到達比率：　ゲノタイプガイド群は67.3％、　対照群は　50.3％
(補正差, 7.0 ％ポイント; 95% 信頼区間, 3.3 to 10.6; P　＜　0.001)

ゲノタイプガイド群では、過剰抗凝固(INR 4.0以上）発生率は、有意に減少

治療的INR到達中央期間は、前者 21日、対照群29日(P＜0.001）

HORIZONS-AMI trial ＜STEMI・PCI＞： ヒルログ（ビバリルジン）死亡率減少効果は血液系副事象減少以外の効果によるもの ・・・新たな臓器保護作用を示唆

直接トロンビン阻害剤である、ヒルログ（ビバリルジン）(angiomax)
参考：http://www.3nai.jp/weblog/entry/40501.html


HORIZONS-AMI: ST上昇型MI患者において，bivalirudinの安全性と有効性を、heparin＋GPI（glycoprotein IIb/IIIa inhibitor)併用療法と比較
参考・http://www.ebm-library.jp/att/detail/61505.html
日本で使用されている選択的トロンビン阻害薬アルガトロバンに比較してヒルログは可逆性が少ないという特徴がある。

STEMI患者において、ビバルリジンは、重大出血による影響以外の効果により、３年時点での心疾患死亡率減少効果を認めたという報告


・ビバリルジン：2.9％
・heparin＋GPI併用：5.1％
ハザード比 0.56 (95% CI 0.40-0.80)

重大出血、血小板減少、最高速といった影響を補正後もリスク減少同等
ハザード比 0.57 (95% CI 0.39-0.83)


介入早期３０日目から、それ以降長期続くベネフィットは、心外膜タンポナーデ、不整脈、伝導障害、卒中、施術合併症、他要素寄与によるもので、従来は重大出血による死亡率減少効果と考えられてきたが事実とは異なるものであった。

重大出血をビバルリジンで減少させ、5.8％ vs 14.6% ( p  = 0.025)であったが、多要素多変量解析後重大出血では心臓死亡率減少を示せず。

非血液学的効果の検証がなされるべきであるという報告。

Source reference:
Stone G, et al
"Reduction in cardiac mortality with bivalirudin in patients with and without major bleeding: the HORIZONS-AMI trial"
J Am Coll Cardiol 2013; DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.027.

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トロンビンの生体内作用への効果なのか、この薬剤特有のクラス別効果なのかまでは、解説ではよくわからない

ワーファリン関連出血：EDでのPCC使用 レビュー

プロトロンビン複合体濃縮製剤(PCC)

日本では、活性型プロトロンビン複合体製剤（activated prothrombin complex concentrate：aPCC）である商品名ファイバが使用可能です。インヒビター保有先天性血友病患者もしくは後天性血友病患者のバイパス製剤として知られています。．

救急状況下では、新鮮凍結血漿、ビタミンK治療の効果が緩徐で予測可能性低く、容量負荷にもなる。一方米国外でPCC使用推奨されている国もある。rVII因子製剤などを加えレビュー。

Rapid Reversal of Warfarin-Associated Hemorrhage in the Emergency Department by Prothrombin Complex Concentrates

Annals of Emergency Medicine

Received 13 November 2012; received in revised form 25 March 2013 and 23 May 2013; accepted 29 May 2013. published online 08 July 2013. 

心房細動による卒中：アピキサバン、ダビガトラン、リバロキサバン、ワーファリン

Cost-Effectiveness of Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, and Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation

Stroke. 2013;  44:  1676-1681   doi: 10.1161/​STROKEAHA.111.000402

Markov decision-analysis model (生涯コスト・Quality-adjusted life-years) 

70歳非弁膜症性心房細動　CHADS2 1以上、Ccr 50 mL/min以上、抗凝固剤禁忌無し 

willingness-to-pay threshold ：5万米ドル/QALY gainedと設定

ワーファリンは最小で $77,813 SD $2223
rivaroxaban 20 mg ($78 738±$1852)
dabigatran 150 mg ($82 719±$1959)
apixaban 5 mg ($85 326±$1512)

quality-adusted life-years　gained
apixaban 5 mg  8.47 (SD, 0.06)
dabigatran 150 mg (8.41±0.07)
rivaroxaban 20 mg (8.26±0.06)
warfarin (7.97±0.04)

Monte Carlo probabilistic sensitivity analysisでは、 apixaban 5mg、 dabigatran 150 mg、　rivaroxaban 20 mg、 warfarinで、コスト効果　45.1%、　40%、　14.9%、　0%

AANエビデンスに基づくガイドライン要約：抗血栓治療の周術管理

【Mindsからのお知らせ】No.176　2013.5.29

今回以下の項目を公開いたしました。
 1.医療提供者向け診療ガイドライン： 『抗血栓薬服用者』
1.『抗血栓薬服用者』の医療提供者向け診療ガイドラインを公開しました。（2013/05/28）
■ 抗血栓薬服用者
 『抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン』
  【編集】日本消化器内視鏡学会
          抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン作成委員会
http://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0143/G0000518
◎医療提供者向け診療ガイドライン公開のお知らせ◎
http://minds.jcqhc.or.jp/n/12/T001103
8

上記ごときガイドライン公開がなされている。
例えば・・・

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一方、American Academy of Neurologyの新しいガイドラインは、手術や他医療時、抗凝固治療を中断すべきかどうかの難しい問題について記載されているとのこと。
上記日本の消化器系ガイドラインとに、薬物代替の考え方に大きな違いがあるようだ。

Summary of evidence-based guideline: Periprocedural management of antithrombotic medications in patients with ischemic cerebrovascular disease.
Armstrong MJ, Gronseth G, Anderson DC, et al.
Neurology 2013; 80:2065-2069.



”インターベンション治療の前に抗凝固療法中止すべきか多くの文献を広くまとめたが、多くの研究はマイナーな処置、歯科・皮膚科などの処置であった。故に、マイナー処置に関しては、多くの場合アスピリン中止の必要性はないと考える。ワーファリンに関しても同様と考えられるが、ワーファリンに関しては研究少なく、十分な注意が必要。”

”メジャーな処置においては、どの薬剤もエビデンス少なく、多くの医師はアスピリン・ワーファリン中止しているが、多くの状況、hip surgery以外はアスピリン継続が安全と考える。”

"ガイドライン・リストでは、中止・継続に関するデータがある全ての処置に関して記載されている。"

"どの薬剤も作用機序が異なるため、他の血小板薬にアスピリンを置換、ワーファリンを他の抗凝固薬に置換することは現時点では考えにくい。"

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ACCPによる同様ガイドライン
Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.
Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, et al.
Chest 2012; DOI:10.1378/chest.11-2293. 

e.g.)
様々な状況下のアスピリン投与利益性・有害性
１０００あたり

低・高心血管リスク　有益性　１-２　、有害性　１-２
本態性高血圧　有益性　１-２　、　有害性　１−２
慢性安定狭心症　有益性　１０　、　有害性　１-２
心筋梗塞既往　有益性　２０　、　有害性　１-２
不安定狭心症　有益性　５０　、　有害性　１−２ 

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1159438

 

慢性心房細動治療：アジア人には新規抗凝固薬推進すべきという宣伝

メーカー・スポンサーなので、眉につばをいっぱいつけて見る必要があるが・・・
http://www.medscape.org/viewarticle/780975


他人種に比べワーファリン関連出血自己頻度多い

理由付けとしては、INR不安定性が高い、遺伝子多様性(CYP2C9遺伝子型との関連性）、ビタミンK epoxide reductase、人種特異的血管特性

RE-LY（dabigatran)

卒中と心房細動の関連は、アジア人種と他の人種では異なる
ワーファリンの出血リスクは、アジア人種に多い
一方、一般的には、新規抗凝固薬の安全性・有効性は、他人種と同様

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これ見ると、そろそろ、新規凝固薬採用のタイミングなのだろうか？
それとももうちょと様子を見た方が良いのだろうか？

ダビガトラン(プラザキサ)副作用のゴタゴタ・・・　2013/03/14
血液凝固阻止剤「プラザキサカプセル」で５人死亡 　2011年 08月13日

ガイドラインなどで新規凝固薬剤積極的導入が記載されれば、 使用しやすくなるはず
そのとき、CHADS₂スコアのアジア版、例えば、CH₂DS₂-VACScスコアなどが使用されるのだろうか？
リスク層別化としてHAS-BLEDスコア 利用されるのだろうか？

ダビガトラン(プラザキサ)副作用のゴタゴタ・・・

承認申請時のデータというのは、本来、それを製造した会社が、新薬にとても都合の良い被験者群に基づきデータ作成をするわけだから、市販後、有効性・安全性に疑念が生じるのはむしろ当然。



プラザキサ：ダビガトランごたごたやってるなぁ・・・と、正直、あまり関心を示してなかった。製薬会社主張するほど、この薬剤の安全性評価は少なくとも確立されてないことは確かと思っている。故に、私アー、自ら新薬としてこの薬剤使用したことはない、他医療機関からの依頼による処方継続のみ・・・
チェックリスト：http://prazaxa.jp/tool/pdf/tool02.pdf

 以下の報告で、そのゴタゴタ少しわかった気がする・・・Weber現象によるマスコミなどを介した空騒ぎ的要素も含まれているようだ・・・

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プラザキサは、2010年10月承認後、ＦＤＡのAdverse Event Reporting System (FAERS)にてこの薬剤使用と重大・致死的出血イベントに関わる多くの報告を受けた。ワーファリンに比べても異常なほど高率な発生頻度への懸念。しかしながら、ワーファリンと比較した非弁膜症性心房細動患者での、Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [RE-LY]対照化治験では、出血リスクは同等であった。

プラザキサに対するbenefit-risk profileへの疑念をもたらす、FAERSの巨大数の副事象イベントに議論が多くわき上がっている。
RE-Lyでもワーファリン対照に比べ低発生頻度だったが、プラザキサでも10０人年あたり、死亡率 3.6 vs 4.1、重大出血 3.3 vs 3.6ということで、重篤副事象報告は当然多く存在するだろうことは予測されていた。市販後適正使用がなされてなかったことが危惧されたが腎機能障害例などの不適切使用はあったが、全体的に一般的なことではなかった。

疫学上の現象である、Weber effect(Weber JCP. Epidemiology of adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Adv Inflamm Res 1984;6:1-7)とは新薬登場時、急激に、副作用報告が増加し、その後急減する現象。単にそういう現象であるのか・・・。出血イベント報告増加が現実の出血事故を正確に表しているのか・・・ＦＤＡは、真に意味あるphharmacovigilance提供義務を持つ。 Sentinel Initiativeのパイロットプログラム、 FDA Mini-Sentinel databaseから保険クレームデータ、行政データを用い比較がなされ、ワーファリンに比べ、必ずしも頭蓋内・消化管出血率増加が認められてない。限界も有り、寄与要素や詳細なカルテデータレビュー不足が否めないが、RE-LYの結果と一致していると筆者等。


Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding
Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D., and Ellis F. Unger, M.D.
March 13, 2013DOI: 10.1056/NEJMp1302834

ワーファリン自己中断：中央値2.9年、5年間継続率3割未満

カナダ、オンタリオ州の住民ベースのコホート研究

5年後もワーファリン治療中止中断は、61.3％、中止中断期間中央値は、2.9年間

男性、若年者ほど中断しやすい


Persistence With Therapy Among Patients Treated With Warfarin for Atrial Fibrillation
Tara Gomes, et .al.
Arch Intern Med. 2012;():1-3. doi:10.1001/archinternmed.2012.4485.

• 1997年4月1日から2008年3月31日まで心房細動のためワーファリン処方新規行った66歳以上の全住居者対象
• 
  
• 開始時 CHADS₂ 2以上はコホート内の69％, 86432名
• 
  心房細動診断の1週間内治療開始　62,851, 50.2％
   
• コホートの8.9％は、ワーファリン処方2回目fill行わず、1年内に31.8％治療中断、2年内で43.2％、5年内で51.3％治療中断
   
• 男性の中止までの期間は2.6年、女性は3.2年間(p<0 .001=".001" br="br"> 
• 66-76歳の患者の中止までの期間は中央値で2.7年　vs　85歳超では3.1年間（P<0 .001=".001" br="br"> 
• 中止までの期間中央値は、CHADS₂ 0、3、6でそれぞれ、2.3年間、2.9年間、3.3年間(P<0 .001=".001" br="br"> 
• ワーファリン開始患者2003年4月1日以降の治療アドヒアランスは3.2年間、以前は2.6年間（p<0 .001=".001" br="br">

 

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薬効があっても、中断すれば、意味が無い・・・

有効性・安全性メタアナリシス： ＮＯＡＣｓ（新規経口抗凝固剤） は ワーファリンなどのＶＫＡより優れてる？

新しい経口抗凝固剤をNovel oral anticoagulants (NOACs) というらしいが、ビタミンＫ拮抗剤（VKA, ワーファリンなど）の代替的使用に関するpII、pIIIレベルのメタアナリシス報告

NOACs vs VKAs


Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature
Circulation. 2012;CIRCULATIONAHA.112.115410published online before print October 15 2012,

包括的死亡率・心血管死亡率、卒中、全身性塞栓、虚血性卒中、重大及び頭蓋内出血、心筋梗塞に関してデータ収集。


12研究回収（dabigatran(プラザキサ) 3、 rivaroxaban（一般名リバーロキサバン：イグザレルト） 4、 apixaban（ファイザーから国内申請） 4、edoxaban（リクシアナ） 3)
54875名の患者

NOACsは有意に総死亡率低下 (5.61% vs 6.02%; RR 0.89; 95%CI, 0.83-0.96)、心血管死亡率低下 (3.45% vs 3.65%; RR 0.89; 95%CI, 0.82-0.98) 、卒中・全身性塞栓減少 (2.40% vs 3.13%; RR 0.77; 95%CI, 0.70-0.86)

重大出血イベント減少傾向RR 0.86; 95%CI, 0.72-1.02)、頭蓋内出血は有意な減少　(RR 0.46; 95%CI, 0.39-0.56).

心筋梗塞の差は認めない

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現時点では、副作用事象が問題となり、これらの専門の医者以外なかなか手をだしがたい薬剤群だが、ワーファリンより安全というのが確定すれば、これらの薬剤に移行するのは時代の流れなのかもしれない。


「心房細動における抗血栓療法に関する緊急ステートメント」
http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/statement.pdf

プラザキサ：適正使用のお願い
http://www.info.pmda.go.jp/iyaku_info/file/kigyo_oshirase_201106_2_1.pdf

イグザレルト：適正使用情報
http://xarelto.jp/ja/home/product-information-area/proper-usage-information/

リクシアナ：効能効果：“下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制、 膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術”のみ

ACS後：抗血小板治療に経口抗凝固薬上乗せ ・・・ 出血リスク劇的増加 、血栓イベント軽減効果はさほどない オフセット判断可能か？

“経口抗凝固薬rivaroxabanと抗血小板療法の併用はACS患者の心血管イベント2次予防に有効”などと第84回米国心臓協会・学術会議（AHA2011）で報告されていたが、以下のシステマティック・レビュー＆メタアナリシスをみるとちょっと違和感。

Use of New-Generation Oral Anticoagulant Agents in Patients Receiving Antiplatelet Therapy After an Acute Coronary Syndrome:  Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials  
András Komócsi, et. al.
Arch Intern Med. Published online September 24, 2012. doi:10.1001/archinternmed.2012.4026

【背景】  dual antiplatelet therapyに関わらず、急性冠症候群（ACS)後も血栓症イベントリスクが問題になる。経口activated Xa antagonist (anti-Xa)（e.g. エドキサバン（リクシアナ）、リバーロキサバン（イグザレルト）など）と、direct thrombin inhibitor（ダビガトラン（プラザキサ）など）がこの状況で検討されている。
ACS後の抗血小板患者でのプラシーボ比較との新規あるいはすべての抗凝固剤の有効性安全性比較評価。


【方法】  Electronic database（ACS後の抗血小板療法を受けた患者での、抗Xaあるいは直接トロンビン阻害剤の効果評価前向きプラシーボ対照化臨床トライアルで検索された）ステント血栓を、包括死亡率、重大虚血性イベント組み合わせを含む有効性測定を安全性エンドポイントとする。ネットの臨床的ベネフィットは、虚血性イベント・重大出血イベントの組み合わせ合計


【結果】  2000年1月1日から2011年12月31日まで、研究クライテリアに合致した、31286名の患者を含む7つの前向きランダム化プラシーボ対照化臨床トライアル同定
プールした結果分析に基づき、ACS後の抗血小板治療に、新世代抗凝固薬を使用することで、重大出血イベントの劇的増加と相関　(オッズ比, 3.03; 95% CI, 2.20-4.16; P ＜ .001)
ステント血栓・複合虚血イベントリスク減少は、有意であるが、効果としては中等度で、包括的死亡率への有意な影響認めなかった。
ネットの臨床的ベネフィットに対し、新世代抗凝固剤治療はプラシーボを上回るアドバンテージ認めず　(オッズ比, 0.98; 95% CI, 0.90-1.06; P = .57).

【結論】  ACS後の抗血小板剤投与患者に対し、抗Xaもしくは直接トロンビン凝固阻害剤使用をくわえることは重大出血性イベントを劇的に増加させる。オフセットとしての虚血性イベントへのベネフィットがあるかもしれない。

JACCのState of the art（ J Am Coll Cardiol. 2012;59(16):1413-1425. doi:10.1016/j.jacc.2012.02.008　）に、dual抗血小板治療トライアル、 RE-DEEM、ATLAS、APPRAISE、RUBY-1のまとめが書かれている

AHA/ASA科学諮問 ：非弁膜性心房細動卒中予防 ・・・ 2種新規抗凝固薬推奨

Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation:
A science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.
Stroke 2012; DOI:10.1161/STR.0b013e318266722a.
http://stroke.ahajournals.org/content/early/2012/08/02/STR.0b013e318266722a.citation

非弁膜性心房細動(non-valvular atrial fibrillation: NVAF)患者への卒中予防のための新規抗凝固薬のAmerican Heart Association/American Stroke Associationの科学的助言

ワーファリン、ダビガトラン（プラダキサ）が既に推奨されているが、 リバーロキサバン：rivaroxaban (イグザレルト)や、アピキサバン：apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb)もNVAF患者で卒中初回・再発予防適応として示唆された。


ずしも優れて無くても、良い点があれば追加した（http://www.theheart.org/article/1432629.do#bib_1）。何よりも、PT(INR)が必要ないことを最重要視したようなコメント。

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関連
ワーファリン適正使用情報（第3版）
http://www.eisai.jp/medical/products/warfarin/proper-use/

ワルファリン療法に入る前に

ワルファリン療法導入前には、一般的なことであるが、本剤に対するアレルギー既往歴の有無、妊娠の有無、特異体質か否か、併用薬の有無などの問診を行うこと。
ワルファリン投与前に血液凝固能に異常のないことを確認しておく。
ワルファリン療法には、血液凝固能のモニタリングが必須

ダビガトラン(プラダキサ)投与：
日循 「心房細動における抗血栓療法に関する緊急ステートメント」
 http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/statement.pdf



イグザレルト適正使用ガイド：http://bayer-hv.jp/hv/files/pdf.php/xarelto_guide.pdf?id=1273a71b5b1aa0e183972c3665f8f18e9

RCT：肺線維症でのワーファリン治験 死亡率増加し中断

動物・ヒトの研究から肺線維症で凝固系カスケードの重要性知見がある・・・ということで、ワーファリンの治療効果に関する検討。
ランダム化プラシーボ対照化トライアル。


結果は、死亡数多く、治験登録中、中断勧告。


A Placebo-Controlled Randomized Trial of Warfarin in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Imre Noth ,et. al.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. July 1, 2012 vol. 186 no. 1 88-95

プライマリアウトカムは、死亡までの期間、入院（非出血性、非待機的入院）、FVC１０％以上の絶対的減少の組み合わせ

ワーファリン群でのベネフィット確率が低く、死亡率増加（ワーファリン　１４、プラシーボ　３；p=0.005）がみられたため、独立委員会（ Data and Safety Monitoring Board ）から中止推奨

２５６名計画の145名 　 (ワーファリン　72, プラシーボ　73)

 

フォローアップ平均　２８週間

 ワーファリン使用に関して、
CHADSなどのリスク評価、層別化せずに使用したリスクと同等なのだろうか？
それとも、肺線維症故のワーファリンのなんらかの副事象機序があるのだろうか？


肺線維症でのワーファリン適応は慎重にする必要があるだろう。

WARCEF研究：洞性心不全患者：ワーファリン ｖｓ アスピリン

洞性調律心不全患者に対し、ワーファリンとアスピリンどちら？

左室駆出率低下・洞性調律患者

ワーファリン（INR　２．０－３．５）　ｖｓ　アスピリン（３２５　mg/日）

Warfarin and Aspirin in Patients with Heart Failure and Sinus Rhythm
Shunichi Homma, et. al.
the WARCEF Investigators
N Engl J Med 2012; 366:1859-1869May 17, 2012

プライマリアウトカムは：虚血性卒中・脳内出血・全原因死亡までの期間
フォローアップ期間中（6年まで平均[±SD]、３．５±１．８） 

プライマリアウトカム率(100人年あたり)

    ワーファリン群 7.47イベント

    アスピリン群 7.93

    (ワーファリンのハザード比:0.93 95%信頼区間[CI]、0.79-1.10;P=0.40)

2治療群に包括的有意差認めず

時間変数化解析、ハザード比は時間推移で変化し、4年フォローアップ時ややワーファリンが好ましい状況だが、有意差は境界域(P=0.046)



アスピリン比較でワーファリンではフォローアップ期間を通して虚血性卒中有意減少(100人年あたり 0.72 vs 1.36 ; ハザード比, 0.52; 95% CI, 0.33 to 0.82; P=0.005)



重大出血率イベント(100人年あたり) ワーファリン群 1.78、アスピリン群 0.87(P<0.001)



脳内・頭蓋内出血率は2治療群間で有意差認めず (100人年あたり ワーファリン群 0.27 vs アスピリン群  0.22 P=0.82)

レビュー 新規抗凝固薬：血栓塞栓・心房細動卒中予防

静脈性血栓性疾患、慢性心房細動に対する治療予防 の以下内容のレビュー

１）新規薬剤開発の必要性
２）臨床トライアル有効性/安全性
３）検査モニタリングの必要性
４）臨床現場での新規薬剤使用の方向性


フリーテキストだから紹介というだけで・・・


NEW ANTICOAGULANT DRUGS FOR TREATMENT OF VENOUS　THROMBOEMBOLISM AND STROKE PREVENTION IN ATRIAL　FIBRILLATION
Armando Tripodi, Gualtiero Palareti
Journal of Internal Medicine
Accepted manuscript online: 24 MAR 2012
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2796.2012.02541.x/pdf

直接作用性のトロンビン、Xa 阻害剤が臨床的に利用できるようになった。従来の抗血栓薬剤に関する諸問題に対し克服可能な部分もある。経口投与可能で、半減期が比較的短く、therapeutic windowがやや広く受容性が広がり、予測可能な量反応関係、定期的検査・用量補正が不要。
これらの特性は、ヘパリンやビタミンKアゴニストにくらべ医師・患者にとって管理しやすくアピールされるものである。
臨床トライアルを臨床現場に適応一般化することは容易でなく、第IV相での有効性・安全性確認が必要。

Dabigatran（プラザキサ）
・　急性VTE　：　RE-COVER研究
・　VTE二次予防　：　RE-MEDY　及び　RE-SONATE研究
・　非弁膜症性心房細動　：　RE-LY研究

Rivaroxaban
・　急性DVT治療　：　EINSTEINプログラム
・　非弁膜症性心房細動　：　ROCKET　AF研究
（日本人対象　J-ROCKET AF　；参考　http://therres.jp/1conferences/2012/JCS2012/20120322112400.php）

Apixaban
・　非弁膜症性心房細動　：　ARISTOTLE研究
・　心房細動　：　AVERROES研究
・　VTE治療　：　AMPLIFYプログラム

新規薬剤の検査コントロール

将来の方向性