筋炎関連間質性肺病変

間質性肺炎は、特発性炎症性筋炎患者の合併症・死亡率の上でも間質性肺炎の存在は重要で、その併発率も高い・・・ということでレビュー




Management of Myositis-Related Interstitial Lung Disease
Julie Morisset, et. al. Chest. 2016;150(5):1118-1128. doi:10.1016/j.chest.2016.04.007 

・heterogenousな初期所見・臨床経過；無症状・インシデンタルな場合、急速進行型も存在
・病歴・身体所見と、検査データ/画像などでILD患者の評価を行うことで筋炎の診断示唆する場合もある
・有症状肺疾患患者では、急性/亜急性/慢性の臨床特徴でカテゴライズ
・筋疾患重症度（有症状から最小/無症状まで）あり、筋症状発症もまたILDに続くこともあれば、肺疾患所見のみがdominatという場合もある
・ILD関連筋炎では、HRCTにおいて、両側網状・ガラス状陰影が最も多く、コンソリデーションの面積が器質化肺炎の存在を示唆する
・手術的肺生検適応は多くないが、施行例での組織パターンはNSIPが最も多い。DADと器質化肺炎も。UIPパターンは他の組織パターンより有意に少ないが存在はする。
・ILD関連筋炎は、併発症・死亡率有意に関連
・後顧的シリーズ研究では炎症性筋炎では、ILD有無で10年生存率それぞれ　71％、89％。最近の研究ではILD急性/亜急性、高齢、FVC低下、CADM(ADM - clinically amyopathic dermatomyositis)はILD関連筋炎で死亡率高い。25％がこの研究ではフォローアップ中死亡

※筋炎症状（筋力低下や血清筋原性酵素の上昇）の乏し い CADM は，抗 ARS 抗体などの筋炎特異自己抗体が 検出されず，治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎を併発 するのが特徴とされている．近年 CADM 患者に特異的 に認められる抗 CADM-140 抗体が発見

治療薬

• プレドニゾロン
• Cyclophospamide(CYC)
• Mycophenolate mofeti
• Azathioprine
• Calcineurin inhibitor：Cyclosporine A/tacrolimus
• Rituximab
• IVIG:Intravenous immunoglobulin

比較研究は少ない、前向き研究は存在しない
女性にはAZA以外、喫煙既往者にはCYCなどと報告するもエビデンスとしては乏しい
治療で、FVC　５％、DLCO　2.93％改善（Mira-Avendano et al）

Lung-dominant connective tissue disease (LD-CTD)

44症例の後顧的解析

Lung-dominant connective tissue disease (LD-CTD) は間質性肺炎の疾患概念

その臨床的、レントゲン的、組織学的報告


Lung-Dominant Connective Tissue Disease Clinical, Radiologic, and Histologic Features
Norihito Omote, et. al.
CHEST 2015; 148(6):1438-1446

44例の連続血清学的確認LD-CTD手術的肺生検施行患者 

組織所見
UIP　25、　NSIP 13
2つ以上の組織学的特性を持つLD-CTDは、h-UIP 15、 h-NSIP 11
h-UIP　15例　はHRCT上　inconsistent UIPパターン
MDD後、h-UIP 18例は unclassifiable IIP


 h-UIP患者では有意に年時％予測肺活量変化改善し、その症例はh-UIPより生存率良好 (p=0.02)

生存率はHRCTパターンと相関せず

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ABBREVIATIONS:
ANA antinuclear antibody
anti-Jo1 anti-tRNA synthetase
CS  corticosteroid
CTD  connective tissue disease
h-NSIP  histologic nonspeci c interstitial pneumonia
HRCT high- resolution CT
h-UIP  histologic usual interstitial pneumonia
IIP idiopathic interstitial pneumonia
ILD interstitial lung disease
IPF idiopathic pulmonary  brosis
LD-CTD  lung-dominant connective tissue disease
MDD multidisciplinary discussion
NSIP  nonspeci c interstitial pneumonia
OPorganizing pneumonia
%FVCpercent predicted FVC
PFT  pulmonary function test
SLB surgical lung biopsy
UIP  usual interstitial pneumonia

経口PDE4阻害剤 アプレミラスト： Behçet症候群治療治験

経口 phosphodiesterase-4 inhibitorである、Apremilast
TNFｰα産生阻害作用なので様々な疾患への応用が期待される。



Behçet症候群・第2相治験



Apremilast for Behçet’s Syndrome — A Phase 2, Placebo-Controlled Study
Gulen Hatemi, et. al.
N Engl J Med 2015; 372:1510-1518April 16, 2015

12週目の口腔内潰瘍平均（±SD）は、アプレミラスト群で有意に減少　(0.5±1.0 vs. 2.1±2.6) (P＜　0.001)

12週目の口腔潰瘍原因疼痛も減少　(−44.7±24.3 mm vs. −16.0±32.5 mm) (P＜　0.001)

吐気、嘔吐、下痢が多い（55名のうち、22，９、　１２発生　 vs プラシーボ 56名のうち、10、　１　、2発生）で既知報告通り

2例の重篤な副事象あり

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otezla(アプレミラスト）は、活動性乾癬性関節炎

米国各工場周辺住民コホート：全身性エリテマトーデスとウラニウム暴露の関連性

原論文を見ると、対象例が少なく、微妙な気もするが、反核・反原発プロパガンダの“市民団体”、政治団体、マスコミなどにとって、好都合な報告でもあるが・・・




1950年代初頭、冷戦拡大中、 U.S. Department of Energyは、Fernald（オハイオ州）の田舎で、核兵器工場を増殖し続けた。そこの住民のコホート、Fernald Community Cohortということで、貴重な報告である。


Systemic lupus erythematosus is associated with uranium exposure in a community living near a uranium processing plant: A nested case-control study
Pai-Yue Lu-Fritts ,et. al.
Arthritis Rheum 2014; DOI: 10.1002/art.38786.

Fernald Community Cohort (FCC)のウラニウム暴露住民に、SLE患者例が多いか検証


 4187名のバックグラウンドウラニウム暴露4187名、中等度暴露1273名、高度暴露2756名


女性：男性比　5.25：1


高度暴露で12例、SLEはウラニウム暴露と関連（OR　3.92、　95％　CI、 1.131-13.588, p= 0.031

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日本の福島こそ、科学性、透明性の高い住民コホートをおこなうべきで、人類にとって、核燃料をどう扱うか、後年の重要で貴重な資料となるはず。

原発性シェーグレン症候群に、ヒドロキシクロロキン無効

原発性シェーグレン症候群は、口腔・眼の乾燥、疼痛、疲労感を特徴とした自己免疫疾患で、処方としてはヒドロキシクロロキンが頻用されているそうだ（日本外で・・・）。

乾燥症状、疼痛、疲労への効果に関する、２４週間二重盲検平行群プラシーボ対照化トライアル、その後全員処方


Effects of Hydroxychloroquine on Symptomatic Improvement in Primary Sjögren Syndrome
The JOQUER Randomized Clinical Trial
Jacques-Eric Gottenberg, et. al.
JAMA. 2014;312(3):249-258. doi:10.1001/jama.2014.7682.

主要アウトカムと比較：数値アナログスケール評価で、３０％減少

 ２４週目に、プライマリエンドポイント達成比率は、ヒドロキシクロロキン群： 　17.9% (10/56)、　プラシーボ群　 17.2% (11/64)　(odds ratio, 1.01; 95% CI, 0.37-2.78; P = .98).

 ０－２４週間の間に、乾燥症状数値アナログスケール平均（SD）は、プラシーボ群　6.38 (2.14) → 5.85 (2.57)、ヒドロキシクロロキン群： 6.53 (1.97) → 6.22 (1.87)

同様に、疼痛症状変化は、　プラシーボ群：　4.92 (2.94) to 5.08 (2.48)、ヒドロキシクロロキン群：　5.09 (3.06) to 4.59 (2.90)

疲労に関しては、プラシーボ群 ： 6.26 (2.27) to 5.72 (2.38)、ヒドロキシクロロキン群：　6.00 (2.52) to 5.94 (2.40)


１例除いて全員で、 薬剤濃度検知レベル、抗SSA抗体、IgG高値レベル、全身障害関し有効性認めず。
初期２４週間で、２つの重大副事象がヒドロキシクロロキン群２例、プラシーボ群３例で生じ、後の２４週でもそれぞれ３例、４例あり。

結論としては有効性認めず

強皮症：ターゲット治療 phase I

MEDI-546は、type I INF受容体アゴニスト・ヒト・モノクローナル抗体

pI研究なので、安全性主眼でしょうがないのだが、今回有効性示唆できてない。


Dose-escalation of human anti-interferon-alpha receptor monoclonal antibody MEDI-546 in subjects with systemic sclerosis: a phase 1, multicenter, open label study
Avram Goldberg, et. al.
Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R57 doi:10.1186/ar4492

全身性エリテマトーデス患者：ビタミンD濃度低値は、心血管系リスク、疾患活動性と関連する

　ビタミンD濃度、 25-(OH)-D3欠乏は、一般住民でも心血管リスク要素とされる。ビタミンDが心血管疾患リスクと関連するなら、元々、この病態での死亡率・合併症の主要因なので、その関連性追求は重要。
　研究目的は、ビタミンD濃度と将来の心血管イベント予測関連性を明確にすること


　結論から言えば、表題のごとく

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25-Hydroxyvitamin D and cardiovascular disease in patients with systemic lupus erythematosus: Data from a large international inception cohort
Lertratanakl A, et al
Arthritis Care Res 2014; DOI: 10.1002/acr.22291.

25(OH)D濃度4分位・高位グループは、低位グループ比較して、高血圧、脂質異常症少なく、CRP低値、SLE活動性指数 (SLEDAI-2K) 低値

ビタミンD濃度はCVDイベント発生と相関しないが、CVDイベント発生は、ビタミンD濃度高位群に連続的減少が見られる。

secukinumab:エタネルトセプト：強直性脊椎炎 有効性・安全性二重盲験臨床トライアル

強直性脊椎炎は、進行性の炎症性脊椎炎症、脊椎強直、末梢性関節炎を特徴とする慢性自己免疫性疾患であり、IL-17が鍵となる炎症性サイトカインとされている。

抗IL-17Aモノクローナル抗体である、secukinumabの有効性安全性評価治験

ランダム化二重盲験proof-of-concept研究（ドイツ　4、オランダ　2、英国　２）
18−65歳を４：１割り付け（２×１０ mg/kg)とプラシーボ　3週間分離投与




Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Dominique Baeten , et. al.
The Lancet, Volume 382, Issue 9906, Pages 1705 - 1713, 23 November 2013 
Published Online: 13 September 2013

プライマリ有効性エンドポイントは、６週目Assessment of SpondyloArthritis international Society criteria for improvement (ASAS20) スコア（ベイズ解析）
安全性は28週目評価
37名の中等度・重度強直性脊椎炎をふるい分けし、30名をランダム化
secukinumab n=24 vs プラシーボ n=6
最終有効性解析対象は、secukinumab 23 、プラシーボ 6、安全性検討対象は30名全員

6週目、ASAS20治療反応は、介入群 59% vs プラシーボ 24%
(プラシーボ比較優越性確率　99.8％）
重度副事象、黄色ブドウ球菌による皮下膿瘍が1例、重度副事象として介入群で生じた。

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参考：ノバルティスのsecukinumab(AIN457)、エタネルセプトに対して優越性を立証 乾癬に対する直接比較第III相臨床試験において http://www.novartis.co.jp/news/2013/pr20130718.html

腎炎となるループスのTNIP1 gene変異

ABIN1 (ABIN1[D485N]) の不活性状態にあるknockin mouseでループス様事故眼値期疾患発症報告あり、NF-κBやmitogen活性化蛋白キナーゼの活性化が、toll-like receptor 刺激後見られることが知られているなど、全身性エリテマトーデスに関わるループス腎炎の病因遺伝子要因が関連するが、動物実験でNF-κBの関与が示唆されていた。

ヒトのABIN 1遺伝子をencodeするTNIP1遺伝子の5つのDNA配列はループスと関連性示されていた。

TNIP 1遺伝子変異は、ループス腎炎のリスクと関連し、メカニズム的にNF-κＢとmitogen活性化蛋白キナーゼ活性調整不能状態と関連することが示唆された。

ABIN1 Dysfunction as a Genetic Basis for Lupus Nephritis
Published online before print August 22, 2013, doi: 10.1681/ASN.2013020148
JASN August 22, 2013 ASN.2013020148
http://jasn.asnjournals.org/content/early/2013/08/20/ASN.2013020148.abstract

ABIN1、TNIP1エンコードする、5つのSNPsをヨーロッパ系アメリカ人、アフリカ系アメリカ人、アジア人、ガラ人、ヒスパニック系の Large Lupus Association Study 2 の被験者を検討

腎炎を伴うSLEと、伴わないSLEを比較し、結果、ループス腎症と強い相関は、　ヨーロッパ系で　rs7708392(オッズ比 1.22;p < 0.01)、　アフリカ系で　rs4958881の変異 ( OR 1.22)であった。

SLE：低ビタミンD患者へのビタミン剤補充 ・・・ 疾患活動性・蛋白尿関連指標改善

ビタミンDと免疫系の関連性機序的は以前から話題になっているが、実際の疾患でのそのインパクト・・・　疾患活動性を治癒的に改善するほどではないが、補完治療としては意味はありそう。

活動性スコア　21％ほど改善し、　蛋白尿と関連する臨床指標を15％ほど改善する

Vitamin D in Systemic Lupus Erythematosus: Modest Association With Disease Activity and the Urine Protein-to-Creatinine Ratio
Michelle Petri1, et. al.
Arthritis & Rheumatism   Volume 65, Issue 7, pages 1865–1871, July 2013

SLE患者でのビタミンD濃度増加が疾患活動性改善と関連するかの検討

２５−OH D３< 40 ng/ml低値　総数　1006名のSLE患者患
ビタミンD2　50,000 unit　週投与 ＋ カルシウムビタミンD3　1日2回投与

SLE患者特性：　女性　91％、　平均年齢　49.6歳、　白人　54％、　アフリカ系アメリカ人　37％、他　8％
２５（OH)D 　40 ng/ml未満患者において、　25(OH)D 20-unit 増加毎、｢Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA) version of the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)｣ 22の減少を認めた (  95% 信頼区間 (95% CI], - 0.41, - 0.01)  p=0.032


これは、SELENA-SLEDAI 5以上症例オッズ　21％減少に相当。


平均尿中蛋白/Cr比は2％　（ 95% CI -0.03, -0.01）減少 p = 0.0001
これは、15％減少症例オッズ15％(95% CI 2.27減少に相当

男性：テストステロン低濃度とその後の関節リウマチ発症リスク、特にseronegative症例増加

"Association between testosterone levels and risk of future rheumatoid arthritis in men: a population-based case-control study"
Pikwer M, et al
Ann Rheum Dis 2013; DOI: 10.1136/annrheumdis.2012.202781.


テストステロン低濃度は、その後の関節リウマチ発症と関連するという報告

性ホルモンが関節リウマチ発症に影響を与えているわけであるが、その寄与要素は不明

スウェーデン Malmo Preventive Medicine Program (MPMP)（　1921−1949年生まれの3万3千超、1974年スタート）

一連の検査、健康状態・ライフスタイル・アンケート、終夜絶食採血血液サンプル

検討可能血液サンプル　104例
スクリーニングから関節リウマチ発症の期間中央値　12.7(1-28)年間
診断時RF陽性　73％、　174名をマッチ化コホート

条件付け回帰モデル、喫煙・BMI補正にて、

低テストステロン値は有意にその後のRF陰性RAと相関
(OR 0.31 / SD, 95% CI, 0.12 - 0.85)

RF陽性RAでは弱相関
(OR 0.87 /SD; 95% CI, 0.53 - 1.43)

FSH濃度は有意に、pre-RF陰性RA増加と関連する(p=0.02),が、 pre-RF陽性 RAでは減少 (p=0.02)

関節リウマチ診断時、リウマチ因子陰性症例の統計学的有意増加は、FSHホルモンレベルでも有意で、関節リウマチ発症に、性ホルモンの関連性、性的成熟・生殖と関連していることとなる。
テストステロンが免疫系抑制に働いているという考察と、男性では寛解生じやすいという報告もある。

強皮症：ACE阻害剤使用は慎重に・・・

American College of Rheumatologyの年次総会報告

ACE阻害剤使用は、非使用に比べ、1年間死亡率倍となるという報告
ベースライン補正後HR 2.42　（95% CI 1.02 to 5.75, P=0.046）

Hudson M, et al. "Does the use of angiotensin converting enzyme inhibitors prior to scleroderma renal crisis affect prognosis? results of the International Scleroderma Renal Crisis Survey" ACR 2012;abstract 728.

情報ソース：http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACR/35884




これでは、強皮症腎クリーゼ予防的に働くという主張だったのだが・・・
　↓
Prognosis of scleroderma renal crisis: a long-term observational study
Nephrol. Dial. Transplant. (2012) doi: 10.1093/ndt/gfs317 First published online: August 1, 2012

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ACE阻害剤使いにくくなった・・・　ARBはどうなのだろう？