2022年1月7日金曜日

SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミン

 本来は

このコホート研究の結果は、SGLT2iとSU薬の比較による全死亡リスクの実データを提供し、2型糖尿病患者における高血糖治療選択の指針になると思われる

という報告 

Comparative Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Sulfonylureas in Patients With Type 2 Diabetes


だが、以下の表の後半部分 SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミンの比較が気になる 



Per-Protocol Hazard Ratios(HRs) and Event Rate Reduction for All-Cause Mortality


メトホルミンは、ビグアナイド系化合物で、糖新生を阻害することにより肝性糖産生を抑制する。メトホルミンの作用機序はSGLT2阻害薬とは異なるが、両薬剤は互いに作用を補完し合い、膵β細胞の標的化、体重増加、重大な安全性リスクはない。 14件の研究のシステマティックレビューでは、SGLT2阻害剤(ダパグリフロジン)とメトホルミンの併用により、T2DM患者においてHbA1c値の低下、体重減少、収縮期血圧の3~5mmHgの緩やかな減少が認められたと報告されている

結果、併用により心血管系イベント減少につながったのだろうともおもうが・・・


SGLT2iのベネフィットに関する機序解明は明確ではない

The mechanisms underpinning the association between SGLT2 inhibitors and risk of death are not entirely clear. Experimental and clinical evidence suggest several putative mechanisms that might explain the beneficial properties of SGLT2 inhibitors on the risk of death, including hemodynamic (eg, natriuresis and osmotic diuresis, blood pressure reduction), metabolic (eg, weight loss), reduced inflammation and oxidative stress, and improved vascular endothelial function.It is plausible that several of these putative mechanistic pathways are contributing to the observed association of SGLT2 inhibitors with risk of all-cause mortality.


メトホルミンはミトコンドリアへの作用が主と考えられている。電子伝達系のエネルギーを"無駄遣い"を促す。

メトホルミンがミトコンドリアに直接作用し、クエン酸サイクル活性とOXPHOSを制限することを、単離ミトコンドリアと無傷の細胞で実証した。メトホルミンによるミトコンドリア機能の低下は、解糖の代償的な上昇を伴っていた。したがって、メトホルミンに対する細胞の感受性は、好気性解糖を行う能力に依存している。

メトホルミンはミトコンドリアに直接作用し、カップリング反応と非カップリング反応のバランスをシフトさせる。メトホルミンはトランスポーターのOCTファミリーを通じて細胞内に輸送され、そこでミトコンドリアに作用して複合体I依存性呼吸を阻害し、非結合性呼吸の割合を増加させる。細胞は解糖を増加させることで反応し、最終的に乳酸の産生を増加させる。

Metformin directly acts on mitochondria to alter cellular bioenergetics - PubMed (nih.gov)
 

この2種の薬剤とも乳酸産生性に傾く

SGLT2阻害剤にはグルコースを低下させる作用があるため、研究者らは低血糖のリスクを最小限にするために患者に投与するインスリンの量を減らした)。その結果、循環血中インスリン濃度が低下し、脂肪組織での脂肪分解と肝臓でのケトン体生成の速度が上昇し、循環血中ケトン体濃度が上昇すると予測される(図1)。ケトン体濃度の上昇に寄与する可能性のある薬物作用がさらに存在する。イヌの研究では、フロリジン(非選択的SGLT1/SGLT2阻害剤)がアセト酢酸の腎尿細管再吸収を促進することが証明された。この作用は、SGLT1/SGLT2を介したNa+再吸収の阻害により、尿細管液中のNa+濃度が上昇し、その結果、負に帯電したケトン体のキャリアを介した再吸収を促す電気化学的勾配が増加することに起因していると思われる。ケトン体産生量の増加と腎クリアランスの減少が相まって、循環ケトン体濃度が上昇するのであろう。したがって、インスリン依存性T1D患者にSGLT2阻害剤を投与すると、循環ケトン体濃度が上昇し、ケトアシドーシスを発症しやすくなるというのは、生物学的にもっともな話である。


 SGLT2阻害剤の併用療法がケトーシスを促進し、T1D患者のケトアシドーシスのリスクを増加させる可能性のあるメカニズム。SGLT2阻害剤(SGLT2i)は、インスリン非依存性の機序でグルコースを減少させます。低血糖のリスクを最小限に抑えるために、T1D患者はインスリン投与量を減らす必要があるかもしれないが、これは脂肪組織の脂肪分解および肝性ケトジェネシスの速度を増加させると予測される。さらに、SGLT2阻害剤は、T2D患者の血漿中グルカゴン濃度を上昇させることが証明されており(12、13)、おそらくグルコースの尿中排泄量の増加を補うためであろう。さらに、最近、SGLT2阻害剤が膵臓のα細胞に直接作用してプレプログルカゴン遺伝子の発現を増加させることが報告されています(14)。さらに、フロリジン(SGLT1およびSGLT2の非選択的阻害剤)は、アセト酢酸の腎尿細管再吸収を増加させることが証明されている(9)。もし、選択的SGLT2阻害剤がフロリジンのこの作用を模倣するならば、ケトン体の腎クリアランスを減少させる可能性がある。

Perspectives in Endocrinology: SGLT2 Inhibitors May Predispose to Ketoacidosis (nih.gov)


一方、イメグリミン:Imeglimin(商品名:ツイミーグ)は乳酸血中濃度酸性増加は明確ではないそうだ。

Imegliminの2つの作用機序は、上記の糖尿病病態の分子的側面を標的とした、より特異的な作用に起因していると考えられる。すなわち、グルコース刺激インスリン分泌(GSIS)の増幅によるβ細胞機能不全の回復、肝臓および骨格筋におけるインスリン作用の増強である。これらの作用の背景には、複数の細胞種で示されたミトコンドリア機能の改善がある。さらに、Imegliminは、細胞内のNAD+プールを増加させ(膵島)、Ca++の動員やGSISの増強に関連することが分かっている。


Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes - Hallakou‐Bozec - 2021 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library


 


コロナウイルス:既存のポリメラーゼ特異的T細胞が血清陰性のSARS-CoV-2不稔感染で増加する

"factor X"という言葉は因子解析などから同定されているならわかるが、直感的な思い込みで使われていることが多い。SARS-CoV-2に対する交差防御能を有する既存の記憶T細胞応答がin vivoで増大し、急速なウイルス抑制を促して不稔感染を誘導するという仮説の検証が報告されている。これも主張する人がいれば"factor X"となるのだろうか?

ただ、文中、 ”不稔感染”という言葉を使っているので、これも解釈に混乱をもたらすと思う。

不稔感染: Abortive Infection 

微生物学において、バクテリオファージによって細菌細胞が汚染され、その後、ファージ粒子の再生産と細菌の溶解(溶菌)が起こらなくなること。汚染された細胞を様々な物質で処理したり、あらかじめ細菌を飢餓状態にしたり、カルシウムイオンがないなどの影響で、細胞内でのファージの繁殖が阻害されることがある。また、ファージによる汚染が頓挫した細菌変異体も存在する。そのメカニズムは様々である。

医学の世界では、感染症が短期間で終息し、症状がほとんど出ないことを "abortive infection "と呼んでいる。


問題の報告

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に曝露された可能性のある人が、必ずしもPCR陽性や抗体陽性になるわけではない。これは、一部の人ではセロコンバージョン前に不顕性感染が消失する可能性を示唆している。T細胞は、SARS-CoV-2をはじめとするコロナウイルスの感染の迅速な除去に寄与することができる。今回、SARS-CoV-2に対する交差防御能を有する既存の記憶T細胞応答がin vivoで増大し、急速なウイルス抑制を促して不稔感染を誘導するという仮説を立てた。我々は、PCR検査、抗体結合検査、中和抗体検査で繰り返し陰性[血清陰性HCW(SN-HCW)と判定された、集中的にモニタリングを受けた医療従事者において、SARS-CoV-2反応性T細胞[初期に転写された複製–転写複合体(RTC)に対するものを含む]を測定した。SN-HCWは、パンデミック以前の曝露歴のない人の集団(パンデミック前コホート)と比較して、より強力で多特異的な記憶T細胞を持ち、これらの細胞は、対応付けされた同時的コホートで検出可能な感染後に見られる構造タンパク質が支配的な反応よりも、RTCに対してより頻繁に反応した。最も強力なRTC特異的T細胞を持つSN-HCWでは、SARS-CoV-2のロバストな初期自然免疫シグネチャーであるIFI27が上昇しており、これは不稔感染を示唆する。RTC内のRNAポリメラーゼは、ヒト季節性コロナウイルス(HCoV)やSARS-CoV-2クレードを通じて、高い配列保存性を示す最も大きな領域であった。RNAポリメラーゼは、パンデミック前コホートやSN-HCW由来のT細胞によって(調べた領域の中では)優先的に標的化されていた。SN-HCWでは、HCoV変異株を交差認識するRTCエピトープ特異的なT細胞が見つかった。濃縮されたすでに多く存在するRNAポリメラーゼ特異的T細胞は、顕性のSARS-CoV-2感染と比較して不稔感染だと推定されるSARS-CoV-2感染の後、in vivoで拡大し、記憶応答で優先的に蓄積した。我々のデータは、RTC特異的なT細胞が、エンデミックおよびコロナウイルス科(Coronaviridae)のウイルス科の新興ウイルスに対するワクチンの標的であることを示している。

コロナウィルスにおける replication/transcription complex (RTC) :複製・転写複合体

生命を脅かす重症急性呼吸器症候群を引き起こすSARS-コロナウイルス(SARS-CoV)は、感染した宿主細胞の細胞質で複製を行う。SARS-CoVのライフサイクルにおける重要な初期段階は、ウイルスゲノムの複製とサブゲノムmRNAの合成を駆動する複製・転写複合体(RTC)の形成である。SARS-CoVの複製と転写は、ウイルスにコードされた非構造タンパク質(nsps)を主成分とする;replication/transcription complex (RTC) :複製・転写複合体によって媒介されている。16種類のSARS-CoV nspsは、2つの大きな前駆体ポリタンパク質の自動処理によって生成される。RTCは、SARS-CoV感染細胞の細胞質における特徴的なウイルス誘導性二重膜構造と関連していると考えられている。ウイルスがコードする酵素がこのRTCの中核を形成しており、このRTCは、改変された宿主細胞膜に由来する特徴的なウイルス誘導性膜構造と関連していると考えられている。in vitro反応では、SARS-CoVゲノムRNAと8つのサブゲノムmRNAがすべて合成された。遠心分離により、RTC活性は膜構造、ウイルス酵素、RNAとともに細胞質から単離されることができた。これらの単離されたRTCの活性は、細胞質内の宿主因子に依存していた。RTC活性は洗剤処理によって破壊された。これは、プロテアーゼやヌクレアーゼの消化から複合体を保護すると思われる膜の重要な役割を示唆するものであった。我々のデータは、ウイルスRNA合成と細胞内膜の間の機能的関係を確立し、宿主因子がSARS-CoV RNA合成に重要な役割を果たすことを示している。 

noteへ実験的移行

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