加齢によりCOVID神経免疫症状悪化

COVID-19の中枢神経への影響は奥深いのかもしれない。long COVIDに関しても・・・

ピーク吸入流量低値高齢者：長時間作用気管支拡張剤使用できないというリアルワールドのお話

最近何かと、“リアルワールド”と講演会で聞くが、不都合な状況はスルーして・・・話が進む

COPDは加齢と共にある疾患であり、肺機能低下、サルコペニアや認知機能低下と共に吸気ピーク流量も低下するはず・・・となると、最重症症例でCOPDの標準治療が受けられない事態はごく普通に生じるはず


無視してはいけない話だと思う

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COPD患者へのLAMAあるいはLAMA/LABA、時にICS/LABA、ICS/LABA/LAMA治療において、吸入流量の少ない患者さん、特に、病院や老人施設での吸入療法は困難を極める
ピーク吸入流量を測定しDPI(dry powder inhaler)不向きかどうか判定する、ナーシングホームので検討


吸入流量不適あるいは手技困難な喘息患者においてはパルミコート吸入液による(〜2mg/日)治療＋（ホクナリンテープ　あるいは　SABA代用）が行われることが多いのではないだろうか？　ホクナリンテープが果たしてLABAとして使用して良いのか安全性懸念あるのだが、一応、代用されることが多いと思う。

これのない諸外国ではやはりSABAを予定されることが多いようだ。



ASSESSMENT OF PEAK INSPIRATORY FLOW RATES AND MEDICAL MANAGEMENT OF COPD IN NURSING FACILITY RESIDENTS
Carole Dembek, et al.
https://eventpilotadmin.com/web/page.php?page=InHtml&project=CHEST19&id=19127
6ヶ月以上居住の60歳以上COPD診断記載ある135名(26のNF:ナーシング施設から登録）
PIFR測定値 60 L/分以上を至適と判断


PIFR 60 L / min未満のNF居住者（n = 80; 59.3％）は、至適PIFR値居住者に比べ、より高齢（81.4対74.1歳、p <0 .001="" p="">PIFR比較的低値は、ADLスコア高値(16.1 vs 11.4, p < 0.001)で身体機能低下を示唆し、FEV1%予測比低下を伴う肺機能の低値と関連p = 0.002）。

PIFR低値例は、長時間作用型気管支拡張薬（LABD）を予定している可能性は低く（36.3％対78.2％、p <0 .001="" p="0.001）</p">

 SABDは、高PIFRと比較して低PIFRの居住者でネブライザーにより頻繁に投与された（45.0％対21.8％、p = 0.004）。

 PIFRが低く、LABDが予定されている居住者の36.3％のうち、LABDは1人を除くすべての研究居住者にハンドヘルド吸入器で投与された。

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MEDPAGGE

Study: Choose Right Inhaler in COPD Patients
Patients who can't reach 60 L/min PIFR better off with nebulizer
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/chest/82912

"Despite evidence that long-acting bronchodilators significantly improve lung function, dyspnea, health status, and reduce exacerbation rates in individuals with COPD, over 60% of nursing facility resident with low PIFR were not receiving a schedule long-acting bronchodilator," Shireman stressed. "The long-acting bronchodilators were mainly delivered by dry powder inhalers, which may not be the optimal delivery device for patients with low PIFR."

"The high prevalence of low PIFR in nursing facility residents with COPD may have implications for device selection and clinical outcomes," her group stated.

CHEST session moderator Antoine Abed, MD, of Mt. Sinai School of Medicine in New York City, commented that "physicians should be testing patients in nursing facilities for their PIFR. This is not being done regularly now."

"I think that we should be changing how we prescribe these medications, taking these new data into consideration," he told MedPage Today, adding that he was surprised that the researchers were able to perform the study on some nursing facility residents.

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PIFR低値症例でのCOPD患者は“リアルワールド”でその標準治療と設定されている治療を受けられてないという、真の“リアルワールド”

大迫研究：家庭内血圧・脈拍および変動値 年齢、性別での検証

家庭血圧での測定値は安定した状態故より正確な予後因子となり得るだろう
家庭内での血圧および脈拍の変動性も評価し、年齢、性別などの特性を検証した報告

Ohasama(大迫)研究
http://www.t-mbp.com/research/Ohasama.html


家庭血圧、家庭脈拍数、および日々の変動性における年齢に関連した傾向を変動係数として評価し、前向きに評価した研究

調査結果は、年齢とともに家庭測定収縮期血圧が直線的に増加することが明らかに




70歳未満の男性vs女性では男性がより高い家庭測定収縮期血圧

家庭測定拡張期血圧の逆U字型の加齢に伴う傾向も明らか

40歳以上の参加者では、年齢とともに家庭での日々の収縮期血圧が直線的に増加。しかし、最低年齢が65-69歳の時点で、日々の拡張期血圧変動におけるU字型の年齢関連傾向が確認された
日々の血圧変動は性別によって有意差はなかった



加齢と共に、家庭の脈拍数の平均および日々の変動性に減少が見られたが、これらは男性vs女性比較では、男性で　脈拍が低く、脈拍変動数で高かった。




Age‐Related Trends in Home Blood Pressure, Home Pulse Rate, and Day‐to‐Day Blood Pressure and Pulse Rate Variability Based on Longitudinal Cohort Data: The Ohasama Study
Michihiro Satoh , et al.
https://doi.org/10.1161/JAHA.119.012121
Journal of the American Heart Association. 2019;8

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.119.012121

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やはり性差は加齢と共に減少するようだが、脈拍数は差を保ったままのようである。

家庭内血圧の目標値に変化をもたらすかもしれない

ARIC研究：中年期全身性炎症と20年間の認知機能変化に関連

「全体的に見て、慢性炎症に関連する思考力および記憶力のさらなる変化はわずかであったが、それは中年の高血圧に関連して以前に見られたものより大きかった」という著者等の論評が気になる

SPRINT MIND：強化降圧療法では有意な認知症発症リスク軽減示せず・・・だが、MCIまで含めれば・・・
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/02/sprint-mindmci.html

認知機能減衰は中年からすでに始まっているが、特に、中年期が最も介入としては有効なのかもしれない。慢性炎症が関連するのではなく、神経変性脳疾患のマーカーやそれの反応の結果の可能性もあるとも解説


Systemic inflammation during midlife and cognitive change over 20 years
The ARIC Study
Keenan A. Walker,  et al.
Neurology, Feb. 13, 2019
First published February 13, 2019, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007094
http://n.neurology.org/content/early/2019/02/13/WNL.0000000000007094

目的：midlifeの全身性炎症と20年認知機能低下

方法： Atherosclerosis Risk in Communities cohort study
中年期炎症性バイオマーカー(フィブリノゲン、白血球数、von Willebrand factor、factor VIII)
CRPはvisit 2で粗高低
認知評価は 20年間3 visit spanning、記憶、遂行機能、言語で評価

結果： 12,336名の被検者総計 (ベースライン 年齢 56.8 [5.]]歳、 黒人 21%、女性 56%)

住民統計変数補・血管リスク要素・併存症補正後、中年炎症複合スコア1SD増加毎、認知複合総スコア：cognitive composite score20年間の付加的減衰 −0.035 SD (95% 信頼区間: −0.062 to −0.007)


中年期CRP値の1SD増加毎20年付加的認知衰退レベルと同様相関  (−0.038 SD, 95% 信頼区間: −0.057 to −0.019)

中年期炎症複合スコア最大4分位では、最小4分位より認知機能減衰7.8%加速；
CRP最大4分位では、最小4分位より11.6%加速
認知ドメイン特異的分析では、中年期炎症マーカー増加は記憶減少と最も多く一致した相関性を示す
inverse probability weightingを用いたattrition補正後も同様

結論：全身性炎症が早期の病理的役割を果たし、10年単位の高齢期への認知減衰のドライバーとなる

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炎症trajectoryは示せていないため動的な変化が分からない

健康に年とりたい・・・野菜より魚 ；αリノレン酸の抗健康加齢効果ぁゃしぃ

20年以上フォローアップによる検討

海産由来n3-多価不飽和脂肪酸累積で、健康加齢（定義：慢性疾患＜心血管疾患、がん、肺疾患、重度慢性腎臓病＞のない生存）を損なう状況の予防する効果を確認

同じPUFAでも、効果の明瞭な成分とでない成分がある


クロマトグラフィーによるn-3-PUFA累積血中濃度を1992-93、 1998-99、 2005-06測定、総飽和脂肪酸との比率で表現
植物からのα-リノレン酸、海産物からのエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸 、ドコサヘキサエン酸を含む検証



Serial circulating omega 3 polyunsaturated fatty acids and healthy ageing among older adults in the Cardiovascular Health Study: prospective cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4067 (Published 17 October 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4067


長鎖n3-PUFA高値と、時変暴露(time-varying exposure)と共役変数補正多変量補正IQR毎非健康加齢相関

個別的には、高エイコサペンタエン酸とドコサペンタ塩酸高値なら18％リスク低下：それぞれ、15% (6% to 23%) 、16% (6% to 25%) （しかし、ドコサヘキサエン酸はそうではない）

植物由来α-リノレン酸は非健康加齢リスク軽減と関連せず (ハザード比 0.92, 95% 信頼区間 0.83 to 1.02)



ハザード比(95% 信頼区間）：IQR毎の健康加齢喪失ハザード
22622名高齢者、最大22年間フォローアップ後




血中燐脂質ω3PUFA値と健康加齢喪失（多変量補正相関）:restricted cubic splines

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ますます、国際的に魚取り合いになるなぁ

EPA・DPA組み替え植物作れば良いのに・・・　実際、紅花油は大転換(ハイオレイックタイプへの転換)したわけだし　変な（EMのようなへんなのが好きな）市民運動家がまた騒ぐかな・・・　

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サプリメントは役立たないだろう・・・

糖尿病における n–3 脂肪酸サプリメントの効果
Effects of n–3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus

https://www.nejm.jp/abstract/vol379.p1540

糖尿病を有するが心血管疾患の所見を認めない患者では，n–3 脂肪酸に割り付けられた例とプラセボに割り付けられた例とのあいだで重篤な血管イベントのリスクに有意差は認められなかった

スタチン使用の妥当性：2型糖尿病の存在と年齢

スタチンを85歳こえる高齢者に使用することの妥当性ってのを考えるときがある。一次予防では消極的な処方判断している。

糖尿病の存在と、年齢によりスタチンの処方価値を改めて評価した、後顧的研究



Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study
BMJ 2018; 362 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3359 (Published 05 September 2018)
Cite this as: BMJ 2018;362:k3359

目的　高齢者・超高齢者で、糖尿病・非糖尿病において、スタチン治療が動脈硬化性心血管疾患(CVD)と死亡率減少と関連するか？
？

デザイン 後顧的コホート研究

セッティング Database of the Catalan primary care system (SIDIAP), Spain, 2006-15.

被検者 75歳以上、臨床的に動脈硬化性CVD認知されてない46,864名、2型糖尿病存在、スタチン非使用・新規使用で層別化

主要アウトカム測定　動脈硬化性CVD、全死亡率をCox比例ハザードモデルで比較、スタチン治療のpropensity scoreで補正。年齢とスタチン影響の関連性をカテゴリ化アプローチ、年齢（高齢群：75−84歳、超高齢群：85歳以上）、連続解析をadditive Cox比例ハザードモデル評価

結果 コホート：46,864名(平均年齢 77歳、女性 53%、フォローアップ中央値　5.6年間）。

糖尿病なし被検者：スタチン使用ハザード比　
75−84歳　動脈硬化性CVD 　0.94 (95% 信頼区間 0.86 to 1.04) 、　全死亡率  0.98 (0.91 to 1.05)
85歳以上　動脈硬化性CVD 　 0.93 (0.82 to 1.06)、全死亡率　 0.97 (0.90 to 1.05)

糖尿病あり被検者：スタチン使用ハザード比　
75−84歳　動脈硬化性CVD 　0.76 (0.65 to 0.89)、　全死亡率  0.84 (0.75 to 0.94) 
85歳以上　動脈硬化性CVD 　 0.82 (0.53 to 1.26) 、 全死亡率　 1.05 (0.86 to 1.28)


同様に、年齢による連spline使用続数スケール効果解析で、74歳超で糖尿病なしの場合、動脈硬化性CVDと全死亡率へのスタチンベネフィット欠如を裏付け。

糖尿病有りの場合、動脈硬化性CVD、全死亡率へのスタチンの防止効果示した；ただ、この効果は85歳を超えると減少し、90歳代では消失



結論 2型糖尿病なしの74歳超高齢者では、スタチン治療は動脈硬化性CVD・全死亡率減少に関連せず、これはスタチン使用要求動脈硬化性CVDリスク閾値が高い場合でも同様。
糖尿病存在時は、スタチン使用と動脈硬化性CVD・全死亡率減はと統計学的に有意関連。だが、この効果も85歳を超えると減少し、90歳代では消失。

Thin plate regression splines of hazard ratios of atherosclerotic cardiovascular disease and all cause mortality for statin use, by age, in participants with and without type 2 diabetes mellitus

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薄板スプライン（thin plate spline）
http://www.math.keio.ac.jp/~kei/GDS/2nd/spline.html

データの背後に多変量の関数を仮定する場合には使うことができない．そこで，多変量平滑法の一つであるThin plate spline法(Duchon, 1977)

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高齢男性への長期テストステロン投与の好気的運動能力への効果

discussion文中に、"このdotV̇O₂peakの差は、2−6ヶ月間の運動トレーニング効果 4−6 ml/kg/minに比べ僅か”と記載ある如く、特に運動介入は実施されてない模様。


この程度の効果が是認されるかどうかは？

Long-Term Testosterone Supplementation in Older Men Attenuates Age-Related Decline in Aerobic Capacity
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 8, 1 August 2018, Pages 2861–2869, https://doi.org/10.1210/jc.2017-01902



目的：漸増サイクルエルゴメータ中のdotV̇O₂peakにおけるテストステロン・サプリメントの効果検証
デザイン：二重盲検ランダム化プラシーボ対照平行群トライアル(Testosterone’s Effects on Atherosclerosis Progression in Aging Men)
場所　Exercise physiology laboratory

被検者：60歳以上健康男性（テストステロン値 100-400 ng/dLあるいは遊離テストステロン ＜50 pg/mL

介入：3年間、1％経皮テストステロンゲルを血中値 500-950 ng/dLになるよう設定 vs プラシーボ

主要アウトカム：　漸増サイクルエルゴメータ中の変化量

結果：
平均 (±SD) ベースラインV̇O₂ peak  ：テストステロン群　24.2 ± 5.2 、プラシーボ群　23.6 ± 5.6 mL/kg/min

V̇O₂ peakはテストステロン群では変化無し、プラシーボ群では定価
(平均3-年間 減少, 0.88 mL/kg/min; 95% CI, −1.39 to 0.38 mL/kg/min; P = 0.035)
V̇O₂ peakの差は有意 (平均差3年間 0.91 mL/kg/min; 95% CI, 0.010 to 0.122 mL/kg/min; P = 0.008)

Hb 1-g/dL増加が有意にテストステロン治療男性のV̇O₂ peak増加と関連

結論：V̇O₂ peak3年間平均変化量はテストステロン治療群男性で優位に少なく、ヘモグロビンの増加と関連
V̇O₂ peak変化の群間差は、加齢関連減少予測の減衰化を示唆
このわずかな治療効果が臨床的意義持つかは不明

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LOH症候群（加齢性腺機能低下症）、ホルモン補充療法と騒ぐ連中はなぁ・・・

メトホルミン: geroprotective作用、寿命延長

なんどもブログで取り上げてきたが、メトホルミン軽視の日本の糖尿病関連団体のスタンスは日本の医療の縮図だと思う





Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis
Jared M.Campbell, et al.
Ageing Research Reviews Vol. 40 , Nov. 2017, 31-44
Article in Ageing research reviews 40 · August 2017
DOI: 10.1016/j.arr.2017.08.003
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163717301472

 システマティックレビューにて、インスリン感受性増強作用を有するメトホルミンが、ヒトへ geroprotective（老化防止）作用を有するか、検討



Pubmed と Embaseで、未出版研究も検討
検討クライテリアは、メトホルミンにて、非糖尿病住民もしくは他薬剤による疾患コントロール補正達成糖尿病者と比較した全原因死亡率、加齢疾患の影響を検討


全体で260のフルテキストレビューし、53がこのクライテリア合致


 メトホルミン服用糖尿病では、非糖尿病に比べ全原因死亡率有意減少 (ハザード比 (HR)= 0.93, 95%CI 0.88-0.99)
メトホルミン治療糖尿病患者では、 非メトホルミン薬剤治療糖尿病患者比較 (HR= 0.72, 95%CI 0.65-0.80)、インスリン比較 (HR=0.68, 95%CI 0.63-0.75)、SU剤比較 (HR= 0.80, 95%CI 0.66-0.97)



メトホルミン使用者は、非糖尿病に比べ、がん減少 (rate ratio= 0.94, 95%CI 0.92-0.97)
メトホルミン使用者は、心血管疾患において、非メトホルミン薬剤治療比較 (HR= 0.76, 95%CI 0.66-0.87)、インスリン比較で減少 (HR= 0.78, 95%CI 0.73-0.83)

ベースライン特性はバイアス知見に寄与していることが見られたが、統計学的補正なされた

 メトホルミンによる、全原因死亡率、加齢疾患の明確な減少作用は、メトホルミンが余命及び健康寿命延長効果がありgeroprotective agentとして作用を示唆。

Keywords: metformin; aging; insulin sensitizer; lifespan; longevity; geroprotection

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メトホルミンのような古い薬剤だが、エッセンシャルな薬剤が日本の医療ではなぜ軽視されるか？

新薬に関して見聞きする機会が多く、医療・医薬品情報さえ上げ膳据え膳の医師のスタンスが一番の問題だと思うが・・・

”新薬開発→治験に関わる利権→新薬→（講演会・出版）利権”が問題と思うが、臨床ガイドラインを製薬メーカーに一括購入させ出版利益させるシステム

国（厚労省・文科など）は金を出さず 、口先だけで、費用がかさむところは、医薬・医療器具メーカーに金を出させる→情報バイアスの必然性が生じる


この国の医療行政・制度、医師たちの医療情報へのスタンスどうにかならないのだろうか？

健康老人：寝る前のプロテイン摂取は骨格筋増強の可能性

あくまでも健康な老人だが、寝る前にプロテインを摂取するすると、蛋白同化的、特に筋線維蛋白合成促進的な可能性あり

 有意差が微妙だったり、副事象検討されてなかったりなので・・・慎重な解釈必要とは思うが・・・面白い提案だと思った


蛋白摂取しても蛋白同化鈍化することが加齢に於ける骨格筋量低下の一因と考えられるが、睡眠前のプロテイン摂取が同化作用抵抗への補正的効果あるか？


平均72歳(±1歳）の48名の高齢者に対するランダム化二重盲検平行群トライアル
睡眠前
40 g casein (PRO40)
20 g casein (PRO20)
20 g casein plus 1.5 g leucine (PRO20+LEU)
placebo

内在的 l-[1-13C]-フェニルアラニンと l-[1-13C]-ロイシン標識蛋白を静注的 l-[ring-2H5]-フェニルアラニンと l-[1-13C]-ロイシン注入による睡眠中同位体標識による蛋白質合成評価


Protein Ingestion before Sleep Increases Overnight Muscle Protein Synthesis Rates in Healthy Older Men: A Randomized Controlled Trial
Imre WK Kouw , et. al.
First published August 30, 2017, doi: 10.3945/​jn.117.254532
J. Nutr.　jn254532
http://jn.nutrition.org/content/early/2017/08/30/jn.117.254532.abstract


蛋白摂取後内在的フェニルアラニン出現率は増加するも、PR20、PRO20+LEUにくらべPRO40の増加レベル大きい
 l-[ring-2H5]-フェニルアラニンに基づく、終夜筋線維たんぱく質合成率は、プラシーボ、PRO20、PRO20+LEU、PRO40でそれぞれ 033% ± 0.002%/h、0.037% ± 0.003%/h、0.039% ± 0.002%/h、0.044% ± 0.003%/h
 l-[1-13C]-ロイシン・トレーサーでも同様；プラシーボ　0.047% ± 0.004%/h、PRO40　0.058% ± 0.003%/h, P = 0.08
 蛋白由来アミノ酸( l-[1-13C]-フェニルアラニン)の筋線維蛋白へのとりこみはPRO20よりPRO40で増加　 0.033 ± 0.002 vs 0.019 ± 0.002 （MPE, mole percent excess）

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高齢者間質性肺病変：若年者比較 分類不能ILDが多い

間質性肺病変（ILD）の前向きコホート研究中、７０歳以上の検討


Interstitial Lung Disease in the Elderly
Karen C. Patterson,　et al.
Chest. 2017;151(4):838-844. doi:10.1016/j.chest.2016.11.003

327名中、高齢者　80(24%)名
高齢者は主に白人男性

診断疾患：
分類不能ILD (45%), IPF (34%)
結合織疾患 (CTD)-ILD (11%)
過敏性肺臓炎(8%)

分類不能ILDの74%では、inconsistent with UIP

肺機能低下・3年生存率に関して非高齢者・高齢者で有意差認めず、IPF患者のサブグループでも有意差みとめず

高齢者IPF、急性増悪も多く、若年者に比べて予後良好という印象もない

加齢：脳全体同期伝達能力低下をもたらし、年取ると能力低下を他の手段で補う

加齢による能力低下・・・身にしみる

ただ、子供の頃の「天才・秀才」も同じ身の上になるわけだから、少々慰められるか・・・

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年齢と共に脳内のcommunicationの変容が生じる

例えば、memory perfomanceでは見いだせない高齢者での変化が脳の活動性変化に見いだされ、高齢になると脳の全領域でsynchronized communicationが失われ、記憶をうまく行うため、様々な戦略でやっと可能になる






脳機能の群間差ではなく、固体内の経年的変化を検討
↓

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Individual Differences in Dynamic Functional Brain Connectivity across the Human Lifespan
Elizabeth N. Davison ,et. al.　　　
Published: November 23, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005178


４連続認知遂行マルチタスク


脳のfunctional networkの個体差は健康・年齢・能力個体差と関連するかも
fMRIからのdynamicなbrain functionの特性を用いDynamic network theoryが形成されているが、大部分の解析は群間比較である
そこで、hypergraph analysisを用い、dynamic network theoryからの手法で、brain function dynamicsの個体差を質検証
hypergraph formalism由来のsummary metric - hypergraph carinalityを用い、２つの個別、補完的データセットの個体差を検証

第一のデータセット("multi-task")は77名の4つの連続した遂行認知タスク

hypergraph cardinalityは、タスク毎、固体内一致性を示しながら固体別variationを示す　; さらにメモリータスクの一つを解析してhypergraph cardinalityと年齢の有意相関を境界ながら示した。
この知見でsecond data set ("age-memory")の解析の動機づけとなり、95名の個人、18−95歳で、multi-task memory taskの同様のstructureでmemory taskを遂行した
age-memory data setで加齢毎、hypergraph cardinalityと年齢の相関は有意となった


 network structureの加齢関連既知知見について検討し、hypergraph analysisは、脳のdynamic network structureの究明に役立つツールであることが示唆された。

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年

Perspective review :運動は健康的加齢に繋がる

physical activityを「身体活動性」と翻訳することが多いが、これって誤解の元になりやすいと思う。本来は身体活動にともなうベクトルは様々で、そのスカラー量と考えた方が良さそう。
daily physical acitivityこそが、身体活動量と主張されてる方もいるがそれはそれで誤解を広げそう・・・


「アンチエイジング」関連団体から言えば、「healthy ag(e)ing」なんて表現も嫌うだろうなぁ

中途半端な紹介で申し訳ないが・・・ちょっとだけ翻訳


Perspective　Switch to Standard View
Exercise Promotes Healthy Aging of Skeletal Muscle
Gregory D. Cartee, Russell T. Hepple, Marcas M. Bamman, Juleen R. Zierathcorrespondenceemail
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.007



「身体活動」と「運動」の違い
・運動は、現状より改善を意図し、計画・構造化された反復身体運動
・身体活動は、座位以上任意の骨格筋活性化・運動増加・エネルギー消費
(Caspersen et. al. 1985)


身体不活発性は喫煙に相当する有害性で、老化プロセス加速、早期死亡に関与（Booth , et. al. 2012）

骨格筋減少は、ヒト老化において、広範、破壊性、進行性変化で、個別ばらつきが大きいが、程度は別にして全てが影響を受ける。「サルコペニア」(1988, アルバカーキ、I.H.Rosenberg記載）し、その後分類が提案され全身もしくは四肢筋力量にもとづくものであった。
最近、筋パフォーマンス（e.go. 筋力）や移動機能(e.g. 歩行速度）、臨床所見や診断クリアテリア確立のための試みがなされているが、機能要素を取り込んだため、診断に混乱が生じている (Beaudart et al., 2014a, Beaudart et al., 2015)。


ここでは筋肉量減少のみ定義の「サルコペニア」だが、ミトコンドリアのenergeticsへの加齢影響ヺ示し、ミトコンドリア自体の合成・破壊、筋繊維の構造的変化、ブドウ糖・脂質代謝の酵素machineryの変化、ミトコンドリアの減少は、permeability transition感受性増加し、アポトーシスをもたらす (Hepple, 2016)




間接的に肥満と関連し、「sarcopenic obesity」を生じる、骨格筋インスリン抵抗性、加齢による脂肪代謝障害、脂肪蓄積、筋萎縮を生じる。



ライフスタイル修正は、これら影響減弱目的で、そして、2型糖尿病回避・発症遷延化のため推奨。endurance trainingは週3-5回、反復・低レジスタンス負荷、数週間でインスリン感受性改善、体脂肪減少をもたらす。レジスタンス運動は、短時間・最大/高運動強度・レジスタンス高度で週3-5回で骨格筋量・筋力減少を改善する。




・・・・
ミトコンドリア機能障害・加齢変化
ミトコンドリア内部・形態： fissioned mitochondriaは脱神経影響
ミトコンドリア機能：不活発の場合機能低下：ATP産生・ROSシグナリング、アポトーシス
ミトコンドリア可塑性：加齢にともなうミトコンドリアの可塑性低下はミトコンドリアbiogenesis調整のためのsignal transducing machinery減弱による

運動のインパクト
オリジナルな筋繊維の30％〜50%を加齢限界は
 (1) translationを生むはずのmechanosensitive  signaling pathway経由の、様々な細胞蛋白成分の蓄積（e.g. myofibrillar pool)
 (2) fusion-competent myoblast分化するresident muscle stem (satellite)細胞の活性化・回復fusion processによるmyofiber増殖への核をdonatingする

予後源的的高齢者にPSA検診する医師：高齢医師・ 泌尿器専門医・男性医師

予後限定対象者にも前立腺癌PSA検診検診をする医者たちの分析

高齢医師（対若年医師）・ 泌尿器専門医（対老人病専門医）・男性医師（対女医）

Clinician Factors Associated With Prostate-Specific Antigen Screening in Older Veterans With Limited Life Expectancy
Victoria L. Tang, et. al.
JAMA Intern Med. Published online April 04, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.0695

Limited life expectancyの定義
 Charlson comorbidity score 1の85歳以上
 Charlson comorbidity score 4以上の65歳以上
 e.g. http://www.thecalculator.co/health/Charlson-Comorbidity-Index-(CCI)-Calculator-765.html

 65歳以上826,286退役軍人PSA検診登録、2011年VA医療システム

 プライマリ推定要素は、degree-training levelを含む臨床特性、専門、年齢、性別

 log-linear Poisson regression modelで、臨床特性とPSA検診の相関性を患者予後と患者住民特性・医師クラスタリング補正


2011年、PSA検診 466 017 (56%) を受け、203,717名の39%が limited life expectancy


患者住民統計指標補正後、limited life expectancy患者のPSA検診施行率の高いのは、より高齢男性、もはやphysician traineeうけてない男性医師と関連
PSA検診率は、physician trainee男性医師の 27%から、attending physician男性医師の42%までのレンジ( P < 0.001)
老人病専門医男性 22% 〜　泌尿器専門医男性 82% ( P < 0.001)
35歳以下の医師男性 29%、56歳以上の医師 41%  ( P < 0.001)

55歳超女性医師 38% vs 55歳超男性医師 43%  ( P < 0.001)

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高齢医師の仲間である私・・・引退せよとのお達しでしょうか？・・・って書いたら又、変な噂が世間に広まるかな？

【リンゴと青トマト】加齢関連筋力低下・萎縮原因メディエータ：ATF4 と その抑制物質ウルソール酸とトマチジン

ウルソール酸（リンゴの成分；五環トリテルペノイド ）とトマチジン（緑トマト由来ステロイド骨格アルカロイド）

リンゴとトマトに注目！　・・・　ってことになりそうだけど



Identification and Small Molecule Inhibition of an ATF4-dependent Pathway to Age-related Skeletal Muscle Weakness and Atrophy
Scott M. Ebert , et. al.
The Journal of Biological Chemistry　First Published on September 3, 2015, 

加齢は骨格筋筋肉量と筋力低下をもたらす、しかし、その分子的メカニズムは未知のままである。加齢関連骨格筋力低下・萎縮の分子学的メカニズムを、新しい介入手法と共にマウスモデルで検証

骨格筋力、質、筋肉量減少と関連する 2つの小分子、ウルソール酸（リンゴの成分；五環トリテルペノイド ）とトマチジン（グリーン・トマト由来ステロイド骨格アルカロイド）を同定

小分子阻害剤は、疾患プロセスのメカニズム的考察に寄与する可能性を考え、 実験。

ウルソール酸　0.27％、トマチジン　0.05％をマウスに投与

2ヶ月後、ウルソール酸とトマチジンは加齢骨格筋でｍRNA値のすこし変化。

２つの成分によるｍRNA発現 signatureは、ほぼ同等

興味深いことに、ウルソール酸とトマチジンによるｍRNAは、加齢筋肉において、 transcription factor ATF4による正に調整される。

 これらの所見をベースに、ATF4を加齢関連筋肉脆弱性・萎縮のメディエーター候補として検討。

ウルソール酸とトマチジンによるｘ骨格筋内の ATF4発現ターゲット化低下により、骨格筋筋力、質、量の加齢関連低下を抑制させた。

 上記の結果、ATF4が加齢関連筋力低下・萎縮のクリティカル・メディエータとしての役割明確となった。加え、ウルソール酸とトマチジンがATF4活性減少のための成分もしくはリード成分となる可能性示唆。

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かつての「あるある大事典」、今の「ためしてガッテン」の大喜びしそうな話題

関連解説サイト

http://www.medicalnewstoday.com/articles/299212.php

その前に、体動かせよ


グリーントマトとは・・・赤トマトのunripe、要するに熟してないだけのようだ
http://alltomatoes.com/why-are-green-tomatoes-green/ 

故に、日本語では青トマトとなると解釈した　・・・知らんけど


自家農園に「みょうがと青トマト」あったのにこのレシピ気づかなかった


 Wikipediaみると、ヒトでは、「 tax-responsive enhancer element in the LTR of HTLV-1」とあり、意外とATL関連症状の説明に・・・ならないか・・・知らんけど

ランダム研究：高齢者への運動・食事療法介入により認知機能改善示せず

ランダム化介入知見エビデンス乏しいのに、認知症予防に食事・運動介入を絶対的是と断定する言動を繰り返す、「認知症」「アンチエイジング」「老年医学」関連学会の連中。

こういう否定的な報告に彼らは触れることはしないはず・・・





JAMAに、セデンタリー（運動不足）老人への身体活動介入前向きランダム化トライアル、加齢黄斑変性症：AMD発症リスク対照者への 食事介入（調査不飽和脂肪酸±ルテイン/ゼアキサンチン）二重マスクRCTでの認知機能への効果検討


いずれも、認知機能への有益性認めなかった



Effect of a 24-Month Physical Activity Intervention vs Health Education on Cognitive Outcomes in Sedentary Older Adults
The LIFE Randomized Trial
Kaycee M. Sink, et. al.; for the LIFE Study Investigators
JAMA. 2015;314(8):781-790. doi:10.1001/jama.2015.9617.

構造化中等度身体活動プログラム（ウォーキング、レジスタンス訓練、柔軟運動）818例　vs 教育ワークショップ/上肢運動ストレッチング　817名比較

 

運動不足老人への24ヶ月中等度運動プログラムでは、教育プログラムに比べ包括的あるいはドメイン特異的認知機能改善を優意に示せなかった。 

 Effect of Omega-3 Fatty Acids, Lutein/Zeaxanthin, or Other Nutrient Supplementation on Cognitive FunctionThe AREDS2 Randomized Clinical Trial
Emily Y. Chew, et. al.; for the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group
JAMA. 2015;314(8):791-801. doi:10.1001/jama.2015.9677

長鎖不飽和脂肪酸PUFA　 (LCPUFAs) (1 g) and/or ルテイン(10 mg)/ゼアキサンチン (2 mg) vs placebo を区分デザインで検証



加齢黄斑変性症高齢者において、経口LCPUFAｓおよびルテイン/ ゼオキサンチンで認知機能有意に改善せず

中年スポーツ活動中心停止： 全体から見れば少ないし、救命率も高い状況でもある

中年スポーツ活動中心停止の解析

スポーツ活動において、ベネフィット増加・リスク減少特性へ変容ことに関して、スポーツ中の心停止は比較的少ない。加齢世代でのスポーツ活動の安全性・受容性を最大限にするターゲット化プログラムに役立つかもしれない報告

Sudden Cardiac Arrest During Sports Activity in Middle Age
CIRCULATIONAHA.114.011988
Published online before print April 6, 2015,
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011988

35-65歳での心停止を大規模前向き住民研究（2002-2013年）。生涯病歴評価をシステミック・包括に施行。

1247の心停止のうち、　63(5％)はスポーツ活動中で、51.1±8.8歳、100万人年あたり　21.7　(95％　信頼区間；ＣＩ、　8.1-35.4)

インシデントは有意にばらつき有り、性別、特に惰性でスポーツ心停止が多い　(RR 18.68 95%CI 2.50-139.56)、他の要素では、SCA (RR 2.58, 95%CI 2.12-3.13)。

スポーツ心停止は、他の心停止状況と比べ、目撃者の存在することが多く　 (87 vs. 53%, P<0 .001="" 25="" 51="" br="" p="" vs.="">
病院退院まで至った生存率は、スポーツ関連心停止で多い (23.2 vs. 13.6%, P=0.04)

スポーツ心停止は、既知心臓疾患状態で多い　 16%
1つ以上の心血管リスク要素は　56％、心停止前1週間に生じた心血管系症状があったのは36％

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人目の多いところでのスポーツが望ましいが・・・　初心者には心理的バリアにはなる

寿命促進遺伝子変異：KLOTHO・VS変異は、IQと関連 、加齢とともにその影響低下

KL遺伝子VS変異だが、これは寿命促進的働きをしめす。またこれは、IQ-boosting gene：知能向上遺伝子としての側面もある。


参考→http://genetics.fc2web.com/file/klotho.html 

近年の研究で、「klotho遺伝子」という遺伝子がみつかり、この遺伝子が活性型ビタミンDの合成を負に制御する回路を構成しており、klotho遺伝子が欠失してしまうと、生体の恒常性維持を担うカルシウムホメオスタシスが破綻し、多彩な老化症状をもたらす、ということが明らかになった。klotho遺伝子は動物個体の発生・成熟・機能維持にかかわる遺伝子群の一つであるが故に、同時に老化を制御する遺伝子プログラムの構成要素となりうる。

加齢時期においては、この遺伝子の認知機能障害への影響すくなく、この働きを促進させることで、認知症治療に使えないかと筆者等は考えているらしい。
http://dailydigestnews.com/2014/05/scientists-discover-iq-boosting-gene/

（やぶにらみで見れば、加齢関連認知機能障害には影響与えてないという見方もできるとおもうけど・・・。 創薬に関係するという結論の方が、一般受けするからそういうきさいになってるのでは？）


Life Extension Factor Klotho Enhances Cognition
Dena B. Dubale et, al,
Cell Reports
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.076





加齢は、認知機能衰弱主要リスク要素で、高齢化する全世界にとって大きな問題。kothoなどのような抗加齢要素が認知機能衰弱へ影響を与えるかの検討。
KLOTHO遺伝子長寿化変異、KL-VSは、heterozygous carrierでの認知機能向上と関連し、トランスジェニック/マウスでklothoのシステマティックな過剰発現についての検討。

学習・記憶の多検査において、パフォーマンスは、変異にて良好で、synaptic plasticity(神経可塑性）の一形態である、long-term potentiationを示し、シナプス GluN2B、n-メチル−D-アスパラギン酸受容体 （NMDAR)サブユニットといった、学習・記憶に関わるキーファンクションを促進する。

GluN28遮断にて、klotho-介在作用が消失する。klotho作用は、若年マウスで明確で、ヒトにおいては加齢と共に相関性をしめさず、加齢プロセスとは独立していると判断。

klothoの機能、その効果は、認知機能促進的に働き、年齢時期においてその認知機能低下に関わる影響が異なる。

【老化は、ほ乳類・鳥類特有の現象】加齢と共に、脆弱になり、死にやすくなるのは、生物種のなかで限られている

　NHKというふざけた偏った放送局が、仮説だけなのに真実であるかごとく報道し、サーチュイン遺伝子関連虚業を潤した事実。　NHKの放送が煽るように老化というのは生物全体に共通するユニバーサルな現象なのだろうか？

　線虫類などのエビデンスが、ヒトでも生じるという、その前提は危ういものである。エイジング関連学会や研究者たち、それから利益をかすめ取ろうとする虚業・・・もうすこし、nature に対し謙虚であるべきである。特に馬鹿NHK

　少なくとも、加齢現象には多様性があると、南デンマーク大学の研究者等。

　若い頃は強靱で病気になりがたく健康である、年取ると、脆弱となり、死にやすくなる。しかし、自然には、こういう老化原則に当てはまらない、多様な現象も存在する。


　必ずしも全ての種で、年齢と共に、死亡確率が高くなるわけではない。ほ乳類、植物、真菌、藻類の46種で、かなりのばらつきが見られる。むしろ、ヒトと共通するのは、ほ乳類、鳥類のみで、例えば、陸生カメ、樹木などは年齢と共に弱体化や強靱化ない。ヒドラなどに適用される現象。



Owen R. Jones et al: Diversity of ageing across the tree of life,
Nature Dec 8 2013. DOI:10.1038/nature12789.



筆者等は、11種のほ乳類、12種の脊椎、10の無脊椎、12の植物、１つの藻というオーク類から、線虫類、ヒル、蚤や海藻、ライオンまで検討

死亡率、生殖能パターンの多様性に驚かされ、加齢の革新的原因全容理解の前に、より研究が必要と実感と筆者等。

加齢現象とは、基本的には、ほ乳類と鳥類のみに特異的現象であると


解説：http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-12/uosd-sdi120613.php

ヘルシー・エイジング： 高齢者健康状態・幸福状態は、中年期の食事に影響を受ける ；アンチエイジングは現時点では絵空事・・・

高齢になっての幸せの条件として、重大慢性疾患がないこと、運動身体面に異常が無いこと、認知機能上問題が無いこと、メンタル面に異常が無いことがあげられる。

アンチエイジングなんで、現在の所、非現実的理想
ヘルシー・エイジングは、現実的であり、若い頃からの健康食が重要である。


Nurses' Health Studyは女性に於ける検討でAnn. Int. Med.雑誌に、中年期の食習慣が、高齢期におけるこれら幸せの条件に深く関わることが横断研究で示唆された。先行して、Whitehall IIコホート（男性7割、女性3割）がAm J. Med.誌に掲載されていた。

AHEI(2010)の内容に関しては、「野菜、フルーツ、全粒穀類、加糖飲料・フルーツジュース、ナッツ・レジューム、レッドミート・加工肉、トランス脂肪酸（総摂取量比で表現）、長鎖脂肪酸（％表示、ω３類(EPA/DHA)考慮）、PUFA(％表示）、ナトリウム、アルコール」で、healthy eating plateが代表的

The Association Between Dietary Patterns at Midlife and Health in Aging: An Observational Study
Cécilia Samieri,  et. al.
Ann Intern Med. 2013;159(9):584-591. doi:10.7326/0003-4819-159-9-201311050-00004 

【背景】 加齢世代の健康・well-being（満足できる生活状況）維持はクリティカルな問題

【目的】 中年世代の食パターンと健康加齢確率の相関性検討

【デザイン】Cross-sectional observational study.

【セッティング】Nurses' Health Study.

【被験者】50歳代後半から60代前半（中央値、59歳）主要慢性疾患無し、食事データ存在、10,670名(1984−1986年）、平均15年後での健康関連情報

【測定項目】中年期食事の質を、２つの食品関連アンケート平均（1984−1986年の間）の　 Alternative Healthy Eating Index-2010 (AHEI-2010) と Alternate Mediterranean diet scoreを用い確認
 “Healthy” aging（健康加齢）を70歳以上で、4つの健康ドメイン（重大慢性疾患、認知機能・身体機能・メンタルヘルス障害のないこと）に異常の無いこととする

【結果】多変量解析後
中年期AHEI-2010( upper vs. lower 5分位）は、　健康加齢 対 通常加齢　オッズ比として、34%増加 (95% CI, 9% to 66%; P for trend < 0.001)

Alternate Mediterranean diet をいかに遵守するかで、健康加齢オッズ比は46％増加　 (CI, 17% to 83%; P for trend = 0.002)

健康加齢の４つの項目、重大慢性疾患がないこと、認知機能障害なし、身体機能障害なし、メンタルヘルスに異常の無いことを別々に解析したところ、AHEI-2010と、Alternate Mediterranean dietにおいて、身体機能、メンタル機能と重大異常が無いこと有意相関性があった。


【研究限界】地域住居に関わる共役要素の可能性、多く共役要素が考えられるが、測定後差組み合わせパターンによるBiasは除外できない

【結論】中年期の健康的食事は、高齢期の健康、Well-beingと相関する。

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ほとんど同じ内容

Whitehall IIコホート(51.3歳± 5.3、こちらは女性比率29．％)
AHEIへの遵守性低下は、心血管・非心血管疾患死亡リスク増加と関連
加え、西洋食（揚げ物、加糖食品、加工食品・レッドミート、粉粒体加工穀類、高脂肪乳製品）は、理想的加齢を阻害する (odds ratio for top vs bottom tertile: 0.58; 95% confidence interval, 0.36-0.94; P = .02)、これは他の健康行動と独立した要素。

Does Overall Diet in Midlife Predict Future Aging Phenotypes? A Cohort Study 

Am J Med. 2013 May; 126(5): 411–419.e3.doi:  10.1016/j.amjmed.2012.10.028

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臓器・組織別年齢：DNAメチル化年齢

様々な組織の "DNAm"年齢は、新しい体内時計であり、DNAメチル化、遺伝子が体細胞分化し、新しい要求に合致して変化する遺伝的プログラムの蓄積である。

「誕生日のろうそくの上に、テロメアを脇におしやる、新しい生物時計が出現したのかもしれない」という表現

新しい生体時計は、DNAメチル化の測定であり、様々な臓器・組織のDNAメチル化を測定することで、暦年齢以外に、各臓器DNAm年齢を測定され、組織・臓器ごと加齢評価されることになるのかもしれない。

例えば、乳がん女性の組織ではDNAm加齢は他部位の組織より１２歳ほど加齢していた。時計の逆まわしによる抗加齢、例えば、運動や食生活の改善などでアンチエイジング評価することも可能となるのかもしれない。

DNA methylation age of human tissues and cell types
Steve Horvath
Genome Biology 2013, 14:R115 doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115