NEJMレビュー：ASCD予防のための脂質管理

無料利用可能なNEJMのレビュー


心血管疾患一次予防のためのガイドラインは2019年出版され、2018年のコレステロール管理に関するガイドラインからリスク推定と脂質管理の推奨事項がupdateされた



Lipid Management for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease
n engl j med 381;16
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1806939


臨床的ASCVD
・高強度スタチン(or 無副作用最大耐用最大量)で 50%以上のLDLコレステロール値減量
・very high risk患者では非スタチン治療(無副作用最大耐用最大量投与でもLDL コレステロール 70 mg/dL以上の場合)

LDLコレステロール重大高値(190 mg/dL以上)
・高強度スタチン処方(最大耐容量まで）
・必要なら非スタチン追加(LDLコレステロール 100 mg/dL以上でリスク要素ある場合)

糖尿病
・中強度スタチン処方
・高リスクならLDLコレステロール 50%以上減少を考える

ASCVD　10年間　 7.5%以上
・リスク促進要素あるか、冠動脈石灰化あるか、あるいは両方存在の場合考慮の上、好みの治療を選択の上、中力価スタチン処方
・LDLコレステロール　30％以上減少( or 10年リスク 20%以上なら 50%以上減少目標）

個別アプローチ
・リスク増加付加要素考慮
・リスクレベル不明なら、冠動脈石灰化検査考慮

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スタチンはCAC 100以上、あるいは年齢、性別、人種のうち75パーセンタイルなら推奨
http://imaging.onlinejacc.org/content/10/8/923

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Five Key Points from the 2018 ACC–AHA Guidelines.
A healthy lifestyle is appropriate for all patients as part of the management of cardiovascular risk, including adequate physical activity and a healthy diet.
Decisions regarding cardiovascular risk management should be shared between clinician and patient, including interpretation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease.
Recommendations for pharmacotherapy are based on the patient’s individual risk profile and clinical characteristics.
Statins remain the first- line agents, but for patients with clinical atherosclerotic cardiovascular disease at very high risk or for patients with severely elevated LDL cholesterol levels, nonstatin agents, such as ezetimibe and PCSK9, may be considered.

Recommendations for statin therapy also include patients 40 to 75 years of age with a level of LDL cholesterol that is higher than 69 mg per deciliter who have diabetes or who have a 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease equal to or greater than 7.5%.
Additional considerations should be made for younger or older adults.
After calculation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease, risk assessment can be individualized by considering any risk- enhancing factors and the patient’s coronary-artery calcium score, if measured.
The patient’s therapeutic response should continue to be monitored over time.

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二次予防に関し・・・

75歳以下の臨床的動脈硬化性心血管疾患ある場合、LDLは高強度スタチンにて50%以上低下(或いは許容内最大量）使用すべき。LDLが スタチン最大許容投与量でも70 mg/dL以上なら、エゼチミブ追加が合理的、LDLコレステロールがまだ 70mg/dL以上ならPCSK9阻害剤追加考慮

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変性LDL、sLOX-1、Lp(a)、sdLDL、RLPCなんて書かれてない


open-labelトライアル　GISSIやJELISでn-3脂肪酸の冠動脈心疾患ベネフィット示唆されたが、2つのメタアナリシスでは有意な減少認めず、VITAL、ASCENDもベネフィット認めず・・・と記載

今更ながら、2018年コレステロール臨床実践ガイドライン AHA/ACC/多学会ガイドライン

2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines: Synopsis of the 2018 American Heart Association/American College of Cardiology/Multisociety Cholesterol Guideline
CLINICAL GUIDELINES
4 JUNE 2019
https://annals.org/aim/fullarticle/2734785/2018-cholesterol-clinical-practice-guidelines-synopsis-2018-american-heart-association






ASCVDリスク推定
https://www.acc.org/tools-and-practice-support/mobile-resources/features/2013-prevention-guidelines-ascvd-risk-estimator

Webバージョン　→　http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/

このガイドラインは、ASCVDの生涯リスクを軽減するために、小児期から心から健康的なライフスタイルを支持するものです。
 2013年ガイドラインと比較していくつかの新機能が含まれています。二次予防のために、非常に危険性が高い患者はスタチン療法に非スタチン薬（エゼチミブまたはプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型[PCSK9]阻害剤）を追加する候補者であるかもしれません。
一次予防では、スタチン治療について決定を下す前に、臨床医 - 患者リスクの議論を強く推奨します。
AHA / ACCリスク計算機は、最初に患者を4つのリスクカテゴリーに分類します。
 リスクが中程度の人々は、スタチン療法を開始する前に、臨床医 - 患者間の集中的なディスカッションを受ける価値があります。
中リスクの患者では、リスクを高める要因の特定と冠状動脈のカルシウム検査がスタチン使用の決定に役立ちます。
 2013年のガイドラインと比較して、新しいガイドラインは治療目標としての低密度リポタンパク質コレステロールの減少率と治療効果の長期モニタリングにもっと注意を向けています。
モニタリングを簡単にするために、空腹時以外の脂質測定が可能です。

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非空腹時値　気になるので・・・

非空腹時脂質測定
Normal ranges for fasting and non-fasting triglyceride levels
The most up-to-date definitions of high triglycerides by the ACC and the American Heart Association (AHA) for adults are as follows:

• Optimal: Less than 100 mg/dL or 1.1 millimoles per liter (mmol/L).
• Normal: Less than 150 mg/dL or 1.7 mmol/L.
• Borderline high: 150–199 mg/dL or 1.7–2.2 mmol/L.
• High: 200–499 mg/dL or 2.3–5.6 mmol/L.
• Very high: Greater than 500 mg/dL or 5.6 mmol/L.

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Fasting and Nonfasting Lipid Levels
Influence of Normal Food Intake on Lipids, Lipoproteins, Apolipoproteins, and Cardiovascular Risk Prediction
Anne Langsted , et al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.804146
Circulation. 2008;118:2047–2056


空腹時レベルと比較して、

• 総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール、およびアルブミンレベルは、最後の食事の3〜5時間後まで減少した。
• トリグリセリドレベルは最後の食事の後6時間まで増加した。
• 非HDLコレステロールレベル、アポリポタンパク質A1レベル、アポリポタンパク質Bレベル、HDLコレステロールに対する総コレステロールの比率、およびアポリポタンパク質A1に対するアポリポタンパク質Bの比率は、通常の食物摂取に応答して変化しなかった。

空腹時レベルからの通常の食物および水分摂取後の最大変化は、総コレステロールで-0.2 mmol / L、低密度リポタンパク質コレステロールで-0.2 mmol / L、HDLコレステロールで-0.1 mmol / L、およびトリグリセリドで0.3 mmol / Lであった。

非絶食性総コレステロール、非HDLコレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、アポリポタンパク質B、トリグリセリド、HDLコレステロールに対する総コレステロールの比、および非絶食性HDLコレステロールの最低対最高の三分位比アポリポタンパク質A1は、心血管イベントのリスクが1.7〜2.4倍増加すると予測した。

最大規模の食事性脂肪と死亡率関連研究

平均16年間の追跡調査期間は一般集団における特定の食事性脂肪摂取量と死亡率関連性調査としては最大の報告

ALA: α-リノレン酸(α-linolenic acid)：ω3
LA: リノール酸(linoleic acid)：ω6




Dietary Fats in Relation to Total and Cause-Specific Mortality in a Prospective Cohort of 521 120 Individuals With 16 Years of Follow-Up
Pan Zhuang , Yu Zhang , Wei He , Xiaoqian Chen , Jingnan Chen , Lilin He , Lei Mao , Fei Wu , Jingjing Jiao
Originally published14 Jan 2019
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314038
Circulation Research. 2019;124:757–768


序文：心血管健康状態と飽和脂肪酸摂取関連性は議論のあるところ。不飽和脂肪酸と総死亡率・心血管疾患死亡率に関しても一致したものでもなく、非CVD死亡率についてデータは不足している
目的：食事脂肪摂取の総死亡率・原因特異的死亡率の関連性評価
研究方法と結果： 521,120名(50-71歳: National Institutes of Health-American Association of Retired Persons Diet and Health Study )、16年間フォローアップ研究
飽和脂肪酸(SFAs)、トランス脂肪酸、単価不飽和脂肪酸(MUFAs)、多価不飽和脂肪酸(PUFAs) を食事回数アンケートで評価
Cox比例ハザードモデル推定ハザード比、95% CIs

全体として、死亡 128,328/ 730万人年フォローアップ
炭水化物置換として、総死亡率の5分位最大最小比較多変量補正ハザード比

• SFA　1.29 (95% CI, 1.25–1.33)
• MUFA　0.98 (0.94–1.02) 
• animal MUFA　1.09 (1.06–1.13)
• plant MUFA　0.94 (0.91–0.97)
• PUFA　0.93 (0.91–0.95) 
• marine omega-3 PUFA　0.92 (0.90–0.94) 
• αリノレン酸(α-linolenic acid) 1.06 (1.03–1.09) 
• リノール酸（Linoleic acid）　0.88 (0.86–0.91) 
• arachidonic acid　1.10 (1.08–1.13) 

CVD死亡率は、marine omega-3 PUFA摂取量と逆相関 (P trend <0 .0001="" acachidonic="" acid="" p="" trans-fatty="">
等カロリーとしてエネルギー摂取の5％をSFAsからplant MUFAsへ置き換えると、総死亡率、CVD死亡率、がん死亡率の各々の減少15%、10%, 11%、 30%

等カロリーとしてエネルギー摂取の2％をSFAsからlinoleic  acdへ置き換えると、総死亡率、CVD死亡率、がん死亡率、呼吸器疾患死亡率、糖尿病死亡率の各々の減少　8%、6%、8%、11%、9%

結論：SFAs、trans-fatty acids、animal MUFAs、α-linolenic acid、 arachidonic acid は死亡率増加と関連
marine omega-3 PUFAs と  SFAs → plant MUFAs or linoleic acidへの置換"は総死亡率、CVD死亡率、特定原因別死亡率を低下する

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【discussion】

飽和脂肪酸(SFAs)と総死亡率、心血管疾患死亡率の関連性は、米国NHS、HPPS、Takayama studyと一致。この報告ではTFAと総・CVD死亡率増加関連し確認する必要がある。洋食では動物脂肪が主体となるため、総単価不飽和脂肪酸(MUFAs)と飽和脂肪酸(SFAs)は強相関有り、関連性を不明確にする可能性有り。

ω3-多価不飽和脂肪酸(PUFAs) は心血管疾患、がん、呼吸器系疾患、アルツハイマー病、慢性肝疾患などの慢性炎症性疾患予防効果の可能性あり、LDLに影響を与えず、血中トリグリセリド低下をもたらすが、メタアナリシスによると心臓死を含むCVD予防効果無しと結論づけられているが、二次予防では虚血性心血管疾患における冠動脈性心疾患二次予防効果が示されている。marine-n-3 PUFA摂取とCVD・がん・アルツハイマー病死亡率逆相関は他報告と一致。

α-リノレン酸(ALA)の生理学的効果はmarine ω-3 PUFAsへの転換もあるが転換率は限定的で性別に依存。この研究ではがん死亡率が従来の報告より強固であった。α-リノレン酸(ALA)摂取と総死亡率増加、呼吸器系疾患死亡率増加の関連性はまだ再検が必要で前向き研究・RCT必要。不飽和構造故、α-リノレン酸(ALA)はリノール酸(LA)より12−15倍transformしやすく、α-リノレン酸(ALA)の40％がトランス型転換する可能性有り。

リノール酸(LA)は、CVD、がん、糖尿病、感染症による死亡リスクと強い逆相関が有り、これらは一般的な住民ベース前向き研究の所見と一致するが、最近のメタアナリシスでは飽和脂肪酸(SAFs)からリノール酸(LA)を差し引くと総死亡・CVD死亡率の減少は認められない。さらにCVD死亡率の逆相関もCVD患者に於ける正相関との一致性も観られず。この不一致性は、トランス型脂肪のphase-out前の10年間で、マーガリン使用がTFAsに含まれるリノール酸(LA)として記載されたためと思われる。

糖尿病死亡率に関してリノール酸(LA)摂取量と逆相関は、ω6 PUFAバイオマーカーと2型糖尿病有病率の逆相関を示すメタアナリシスと方向性一致。リノール酸(LA)摂取とがん・感染症死亡率の逆相関は今後解明必要。

対照的に、アラキドン酸は総死亡率、CVD死亡率、がん死亡率、呼吸器系疾患死亡率の増加と関連。リノール酸(LA)由来だが、アラキドン酸過剰摂取は炎症誘発・血栓形成促進的で、病態生理変化の大元の一つ。脂肪細胞アラキドン酸バイオマーカーは心筋梗塞・心血管死亡率と正相関。アラキドン酸と飽和脂肪酸(SFA)摂取量は弱い相関(Spearman 係数 0.28)、アラキドン酸摂取量と死亡率増加の関連性は懸念すべき

多価不飽和脂肪酸(PUFA)の蘇生に関して、ω3/ω6比は総死亡率、がん死亡率、糖尿病死亡率低下と相関、しかしアルツハイマー病死亡率増加と相関。marine ω3-PUFAとαリノレン酸(ALA)の相関性が大きく解離、リノール酸(LA)とアラキドン酸(AA)でも解離があるため、ω6/ω3比は特異的ω3およびω6PUFAと比較したときに死亡率の意義あるバイオマーカーとなり得ない

サブグループ解析にて女性より男性の方が、飽和脂肪酸(SFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、リノール酸(LA)、marine ω3PUFA摂取量が総死亡率においてより明確な相関が示され、多価不飽和脂肪酸(PUFA)の代謝の性別dimorphismの存在、性別ライフスタイル差が関連するのかもしれない。

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特定種脂肪摂取量と死亡率の関係の明確化必要で、今回はこの端緒と・・・

肥満減量：健康低脂肪食 vs 健康低炭水化物食 ・・・ ガチンコ対決

健康低脂肪食 vs 健康低炭水化物食　・・・　ガチンコ対決　勝者はいなかった

ひとつの食事療法のみが常に他の食事法より優秀とは言えない

結論

健康的な低脂肪食（HLF) vs 健康的な低炭水化物食(HLC)の比較
- 5.3 kg vs -6.0 kgでほぼ同等で有意差無し

3つの遺伝子(PPARG, ADRB2,  FABP2)からの3SNPs
low-fat-responsive、low-carbohydrate responsive genotypeとして被検者検討

仮説としては、インスリン抵抗性のあるgenotypeで低炭水化物食の有意性ありそうなものだが差を認めなかった 

いろいろ示唆に富むRCTである



"Effect of low-fat vs low-carbohydrate diet on 12-month weight loss in overweight adults and the association with genotype pattern or insulin secretion: The DIETFITS randomized clinical trial"
Gardner C, et al
JAMA 2018; DOI: 10.1001/jama.2018.0245.
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2673150


Diet Intervention Examining The Factors Interacting with Treatment Success (DIETFITS)ランダム化トライアル：18-50歳、糖尿病なし、 509名、BMI 28-40


 The dietary interventions were described previously.10
StantonMV,RobinsonJL,KirkpatrickSM,etal. DIETFITS study (Diet Intervention Examining The Factors Interacting With Treatment Success): study design and methods. Contemp Clin Trials. 2017;53: 151-161.
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28027950


主要ゴールは、脂肪摂取と炭水化物摂取の差を最大となるようするも、治療強度・食事・飲料の質の高さは維持することとした

開始8週間被検者は総脂肪摂取、消化性炭水化物を 20 g/dまで減らす
食事減の最大優先は、脂肪・炭水化物摂取減としてカロリーコンテンツとしての特異的食品と食品群とした、例えば、食事オイル、脂肪性肉、全脂肪乳、ナッツを健康低脂肪職群では減量。シリアル、グレイン、米、デンプン性野菜、豆を健康低炭水化物食では減少指せる。
脂肪もしくは炭水化物を摂取最小レベル到達と考えられるまで、週毎に緩徐に脂肪、炭水化物を加減する。カロリー制限の明確なインストラクションは提示しない
両群とも、1）野菜摂取は最大、2）付加糖、穀粉、トランス型脂肪は最小限、3）加工食品、エネルギー源の高い、調理済み品は極力最小


HLF食、HLC食に無作為割り付け後、管理栄養教育者を中心に22回のセッション

農産物を購入し、加工食品を購入しないようにして、空腹感や飢餓を与えないように工夫、でなければ、維持は難しい
研究終了時も、ダイエットを終了するのではなく、いずれかの食事法を選択するよう指導した。


インスリン分泌とgenotypeパターンを全被検者評価

fat感受性高い(コホート中40%)、炭水化物感受性高い(コホート中30%)、何れも感受性ない、以上の3つのSNPsの組み合わせ

HLF群では、low-fat genotype  42.6%、low-carbohydrate genotype 27.2%
HLC群では、low-fate genotype  37.5%、 low-carbohydrate genotype 31.9%


12ヶ月後、平均主要栄養素は、HFL、HLCでそれぞれ、炭水化物 48% vs 30%、蛋白 21% vs 23%、脂肪 29% vs 45%

両食事法とも、BMI、体脂肪比率、ウェスト径、脂質、血圧、インスリン・血糖値　12ヶ月後改善。しかし、HLC群は、HLF群に比べHDLコレステロール値、TG値改善


12ヶ月間の減量と、食事-genotype相関なし、食事-インスリン分泌(INS-3)相関無し　(P = .20 ,  P= .47)


2つの食事群横断的にevenに副事象・重大副事象イベントあり

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減量効果は、食事そのものよりコンプライアンスに依存するという既報と一致した。
一方、 genotypeにマッチすることで減容の差を有すると筆者等は考えていたとのこと

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表を一部日本語訳してみた

• BMIは有意差無いが、若干　健康的低炭水化物食の方が低下傾向とみるが・・・論文的には有意差無し
• 脂質特性はやはり脂質制限の方がやはり低下
• 呼吸交換比はベースライン群間差は有意でないが、ランダム化後はどのタイミングでも低脂肪食群より低炭水化物食群で低い(炭水化物は呼吸商 1.0、脂質は 0.7なので遵守性の指標でもある）

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健康的な配慮ある、低炭水化物ダイエットと低脂肪食　さほど違いは無いそうだが

論文結論と異なり、脂質特性など微妙に差がでるな印象

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非空腹時高トリグリセライド血症は急性膵炎リスク

"Plasma levels of nonfasting triglycerides (n = 116 550), lipase (n = 15 856), and pancreatic amylase (n = 92 672) were mea- sured on fresh blood samples with use of standard hospital as- says. Nonfasting triglycerides are maximally increased by 26 mg/dL (0.3 mmol/L) after intake of habitual meals com- pared with fasting triglycerides"と書かれている以外、採血タイミング記載分からない（渡しが見逃してるだけかもしれないが・・）


Nonfasting Mild-to-Moderate Hypertriglyceridemia and Risk of Acute Pancreatitis
Simon B. Pedersen,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 7, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.6875

前向きコホート研究:Copenhagen General Population Study(2003 to 2015 )とCopenhagen City Heart Study (開始: 1976 to 1978 )：フォローアップ 1981-1983年、2001-2003年
フォローアップ中央期間： 6.7 年間 (interquartile range, 4.0-9.4 年間)
トリグリセライド測定 116,550名 (Copenhagen General Population Study (n = 98 649),Copenhagen City Heart Study (n = 17 901))

イベント、死亡、移住、フォローアップ終了 (November 2014)までいずれかまでをフォローアップとする

暴露：非空腹時血糖値

主要アウトカム・測定：　ハザード比：急性膵炎(n=434)、心筋梗塞 (n=3942)

全体的に、この研究では116,550名を含み(年齢中央値[IQR] 57 [47-66]歳）
血中トリグリセライド(TG) < 89 mg/dLに比べ、急性膵炎多変量補正ハザード比(HRs)

• 89 mg/dL to 176 mg/dL (1.00 mmol/L-1.99 mmol/L) 1.6 (95% CI, 1.0-2.6; 4.3 イベント/1万人年)
• 177 mg/dL to 265 mg/dL (2.00 mmol/L-2.99 mmol/L) 2.3 (95% CI, 1.3-4.0; 5.5 イベント/1万人年)
• 366 mg/dL to 353 mg/dL (3.00 mmol/L-3.99 mmol/L) 2.9 (95% CI, 1.4-5.9; 6.3 イベント/1万人年)
• 354 mg/dL-442 mg/dL (4.00 mmol/L-4.99 mmol/L) 3.9 (95% CI, 1.5-10.0; 7.5 イベント/1万人年)
• 443 mg/dL (≥5.00 mmol/L)以上 8.7 (95% CI, 3.7-20.0; 12 events/10 000 人年)
• (trend, P = 6 × 10⁻⁸)

 同様に心筋梗塞HRs

• 1.6 (95% CI, 1.4-1.9; 41 イベント/1万人年)
• 2.2 (95% CI, 1.9-2.7; 57 イベント/1万人年)
• 3.2 (95% CI, 2.6-4.1; 72 イベント/1万人年)
• 2.8 (95% CI, 2.0-3.9; 68 イベント/1万人年)
• 3.4 (95% CI, 2.4-4.7; 78 イベント/1万人年) (trend, P = 6 × 10⁻³¹)

 急性膵炎多変量補正HRは
 89 mg/dL (1 mmol/L)増加あたり 1.17 (95% CI, 1.10-1.24)

 性別、年齢、教育、喫煙、高血圧、スタチン使用、研究コホート、糖尿病、BMI補正、アルコール、胆石疾患層別化後、この結果は相互作用統計学的エビデンスみとめず

欧州・オーストラリア・米国21World medical Experts：食後脂質検査を推奨

 デンマーク、カナダ、米国からの30万名余りの被検者研究で、空腹時のコレステロール検査は必要ないとのご意見

  a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine involving 21 World medical experts from Europe, Australia and the US. 


Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points—a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European .
Børge G.
Nordestgaard、 　et. al.
European Heart Journal、 April 2016 DOI: 10.1093/eurheartj/ehw152
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/04/22/eurheartj.ehw152

多くの観察データ、ランダムnon-fasting脂質特性は空腹時とのそれを比較し、habitual meal後1−6時間での最大変化は臨床的意義はなかった

 triglycerides; +0.3 mmol/L (26 mg/dL)
 total cholesterol;   −0.2 mmol/L (8 mg/dL)
 LDL cholesterol;   −0.2 mmol/L (8 mg/dL)
 calculated remnant cholesterol;   +0.2 mmol/L (8 mg/dL)
 calculated non-HDL cholesterol;   −0.2 mmol/L (8 mg/dL)

HDL cholesterol、 apolipoprotein A1、 apolipoprotein B、 and lipoprotein(a) は、fasting/non-fasting状態により影響されず

加えて、non-fasting、fasting時濃度は、心血管疾患予測として、時間推移的に同様で、ばらつきは同等である
 

患者の脂質検査コンプライアンス改善するため、non-fasting脂質特性検査のルーチン使用を推奨する

 空腹時サンプリングを考慮するためには、非空腹時Triglyceride > 5mmmol/L (440 mg/dL)時

non-fastingサンプル時の、flag異常値は

triglycerides ≥2 mmol/L (175 mg/dL)
total cholesterol ≥5 mmol/L (190 mg/dL)
LDL cholesterol ≥3 mmol/L (115 mg/dL)
calculated remnant cholesterol ≥0.9 mmol/L (35 mg/dL)
calculated non-HDL cholesterol ≥3.9 mmol/L (150 mg/dL)
HDL cholesterol ≤1 mmol/L (40 mg/dL)
apolipoprotein A1 ≤1.25 g/L (125 mg/dL)
apolipoprotein B ≥1.0 g/L (100 mg/dL)
lipoprotein(a) ≥50 mg/dL (80th percentile)

空腹時サンプルとして　triglycerides ≥1.7 mmol/L (150 mg/dL)


生命危機脂質異常としての指標は

Triglycerides >10 mmol/L (880 mg/dL) ;膵炎リスク
LDL cholesterol >13 mmol/L (500 mg/dL) ；homozygous familial hypercholesterolaemiaリスク
LDL cholesterol >5 mmol/L (190 mg/dL) ；heterozygous familial hypercholesterolaemiaリスク
lipoprotein(a) >150 mg/dL (99th percentile) ；高度心血管リスク

GAUSS-3 ：スタチン筋症状非耐用：抗PCSK9抗体「エボロクマブ」はゼチーアに比べ筋症状副作用少なく、LDL減少著明・・・ コストは？？？

「エゼチミブ」：ゼチーア　は未だ、重大心血管イベントに対する有効性確立してないと言って良いだろう

Clinical Efficacy and Safety of Ezetimibe on Major Cardiovascular Endpoints: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
PLoS One. 2015; 10(4): e0124587.Published online 2015 Apr 27. doi:  10.1371/journal.pone.0124587

LDL減少効果甚だしいエボロクマブへの有効性は期待するものの・・・やはりMACEに関する有効性が示されなければ疑心暗鬼
非FH・高コレステロール血症：スタチン非耐用患者に対しいかなる医療実践すべきか？
フィブラート系は？

Use of fibrates in the metabolic syndrome: A review
World J Diabetes. 2016 Mar 10; 7(5): 74–88.
Published online 2016 Mar 10. doi:  10.4239/wjd.v7.i5.74
PMCID: PMC4781903
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4781903/

・・・などと考えながら、論文を読んだ！


Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance
The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial
Steven E.
Nissen, et. al. ; for the GAUSS-3 Investigators
JAMA.
Published online April 03, 2016. doi:10.1001/jama.2016.3608

意義  筋肉関連スタチン非耐用は患者のうち5%〜20%と報告

目的  スタチン再チャレンジにより確認された筋肉症状患者確認し、2つの非スタチン治療、「エゼチミブ」および抗PCSK9抗体「エボロクマブ」と脂質低下効果を比較

デザイン・セッティング・被検者  2段階ランダム化臨床トライアル(511名の成人患者:　LDL非コントロールレベル・2剤以上のスタチン非耐用症例:2013−2014グローバル登録)
A相:24週交差施行:アトルバスタチン or プラシーボ　:筋肉症状同定のため
B相:2週間洗い出し後、患者をエゼチミブ or エボロクマブ 24週間投与へ割り付け

介入
A相:アトルバスタチン (20 mg) vs プラシーボ
B相:ランダム化 2:1 エボロクマブ 皮下注 (420 mg 月毎) or 経口エゼチミブ(10 mg 連日)
主要アウトカム・測定項目
合同プライマリエンドポイント:ベースラインから22週から24週平均とベースラインから24週の平均パーセント変化

結果
A相エントリー491名患者　(平均年齢, 60.7 [SD, 10.2] 歳; 女性　246 [50.1%]; 冠動脈性心疾患170 [34.6%]; エントリー時平均 LDL-C 値, 212.3 [SD, 67.9] mg/dL)、プラシーボ投与時は出現せず・アトルバスタチン投与時筋症状出現　209 / 491 (42.6%)
B相エントリー199名患者、CK増加　B相直接施行19名を含み (N = 218, エゼチミブ　ランダム化 73、エボロクマブ 145 ; エントリ時平均 LDL-C 値, 219.9 [SD, 72] mg/dL)
22−24週平均に関し、LDL-C値　
エゼチミブ　183.0 mg/dL; 平均%変化 LDL-C , −16.7% (95% CI, −20.5% to −12.9%), 絶対値変化, −31.0 mg/dL
エボロクマブ　103.6 mg/dL;平均%変化 LDL-C , −54.5% (95% CI, −57.2% to −51.8%); 絶対値変化, −106.8 mg/dL (P < .001)

エゼチミブ24週目　LDL-C 値 181.5 mg/dL; 平均%変化 LDL-C , −16.7% (95% CI, −20.8% to −12.5%); 絶対値変化, −31.2 mg/dL
エボロクマブ　104.1 mg/dL; 平均%変化 LDL-C ,  −52.8% (95% CI, −55.8% to −49.8%);絶対値変化, −102.9 mg/dL (P < .001)
22-24週平均に関し、LDL-C 群間差 −37.8%;絶対値差 −75.8 mg/dL.
24週平均に関し、LDL-C 群間差  −36.1%;　絶対値差　–71.7 mg/dL

筋肉症状:エゼチミブ患者　28.8%、エボロクマブ患者　20.7% (log-rank P = .17)
筋肉症状のためのactive study drug中止　エゼチミブ　5/73 (6.8%)、 エボロクマブ 1/145 (0.7%)


結論・知見
筋肉症状関連副作用関連スタチン非耐用患者において、
エボロクマブはエゼチミブに比較して有意なLDL減少を24週以降も認める
長期有効性・安全性が課題

Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT01984424

LDL 190mg/dL異常症例中、家族性高コレステロール血症遺伝子変異比率は？

LDL 190 mg/dL以上の症例中、家族性高コレステロール血症遺伝子変異（7症例対照研究、26,025症例のLDLR機能異常変異）同定比率は？


Diagnostic Yield of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients with Severe Hypercholesterolemia
Amit V. Khera, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2016;():. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.520

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僅か２％未満



PCSK9阻害剤使用可能となり、その至適治療対象として、家族性高コレステロール血症、注目されているが・・・LDL-R機能障害遺伝子異常同定外の症例に対しどう処すか？

具体的には、他の遺伝子異常もしくは環境的要素など考慮される高コレステロール大多数に対する対応は？


家族性高コレステロール血症について（一般社団法人　日本動脈硬化学会）
http://www.j-athero.org/specialist/fh_s.html

福島県・震災関連避難生活・・・脂質異常増加

福島県・震災関連（2011年福島核関連インシデント）避難者においては、糖尿病と脂質異常リスク増加
福島核プラント10-50km内の2008-2014年の検診データ活用
エリア内放射線量を寄与要素として解釈

Postnuclear disaster evacuation and chronic health in adults in Fukushima, Japan: a long-term retrospective analysis
Shuhei Nomura, et. al.
BMJ Open 2016;6:e010080 doi:10.1136/bmjopen-2015-010080
http://bmjopen.bmj.com/content/6/2/e010080.full

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後顧的解析であり、過剰な解釈は行わない方が良いのかもしれないが、今後、脂質異常へ配慮がなされるのだろう。ただ、LDL-Cと、トリグリセライドだけで、HDLへの影響検討に入ってない！

angiopoietin-like 4 (ANGPTL4)不活性変異によりTG低下、HDL増加、冠動脈性心疾患リスク減少

angiopoietin-like 4 (ANGPTL4)はリポ蛋白リパーゼの活性化酵素を抑制する


この不活性variant　ANGPTL4、E40Kミスセンスのキャリア及び関連ANGPTL4不活性変異は、TG低下、HDL増加、冠動脈疾患減少を示す



Inactivating Variants in ANGPTL4 and Risk of Coronary Artery Disease
Frederick E. Dewey, et. al.
N Engl . J. Med.March 2, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1510926

• 非キャリアに比べ、キャリアでは、TG13％低下、HDL値7％増加
• 冠動脈疾患減少：キャリアでは、オッズ比 0.81; 95% 信頼区間 , 0.70 - 0.92 p = 0.002
• K40ホモ接合ではヘテロ接合に比べ、TG極端低値で、HDLも高い
• Angptl4に対するモノクローナル抗体でTG値低下

創薬へ？




中性脂肪はやはり重視しなきゃならないってわけか

心血管疾患系、2015年10の話題

こういうまとめを概覧すると、なんだか勉強した気になる



Mandrola's Top 10 Cardiology Stories 2015
John Mandrola, MD 
http://www.medscape.com/viewarticle/856104| December 17, 2015




1. PCSK9 Inhibitors Released Into the Real World：注射モノクローナル抗体 evolocumabとalirocumab、心血管発作、卒中、死亡減少させるか未だ不明。長期安全性も不明。


2. SPRINT Delivers, but Not Without Trade-offs：理想的降圧目標は不明。SPRINT研究は、従来の140 mmHgから120 mmHgへ。早期トライアル中止。従来降圧目標群で心血管イベント数増加がその理由。課題はコスト、強化群での失神、急性腎障害、電解質異常など。リアルワールドへの適応について課題が残る。

3. Coffee and Fat Are Back：2015 Dietary Guidelines Advisory Committee. Advisory：適度のカフェイン摂取量設定と食事カロリー制限排除。2015年は糖類が健康悪化をもたらすということで、税制を用いた制限がコンセンサスになった（※）

4. The Basics Make a Comeback in AF Treatment：心房細動について３つの知見、STAR-AF 2トライアルは、肺静脈isolation追加ablationでアウトカム改善せず、　LEGACYトライアル・CARDIO-FITトライアルは、減量・フィットネス増加は抗不整脈作用有り、ARREST-AF Substrate研究：リスク要素修正でヒト心房の電気生理・構造特性を改善


5. SGLT-2 Inhibitors Impress, but Concerns Remain：EMPA-REG Outcome trialは欧州糖尿病学会で報告され、SGLT-2阻害剤、ジャディアンスのプラシーボ比較治験で死亡率低下が示された、糖尿病薬剤に関して画期的知見。いままで2型糖尿病薬剤は血糖・糖化ヘモグロビンは下げるが真に合併症・死亡率低下させるか、潜在化疑念があった。ただ、なぜ死亡率減少したのか機序解明されてない。さらにケトアシドーシスや骨折リスクに関して関心が甘くなってはならないし、不明の長期的副事象についても今から明らかになるかもしれない。

6. NOAC Reversal Agents Soothe Our Worrying Minds：ワルファリン比較でNOAC群の死亡率減少が全ての治験でみられたが、リスクを嫌う人間にとって出血ありきシナリオに疑念を持つ向きもある。その中、idarucizumabのFDA承認と、抗凝固可逆性製剤, andexanet alfa：Xaリバーサルの報告は今後の方向性を与えているのかもしれない


7. Cutting the Cord in Pacing：ペーシングデバイスのアキレス腱であるリード、ワイヤレス化へ　 NanoStim LP^[leadless pacemaker (St Jude Medical) and the Micra TPS(Medtronic) 


8. nterventional Breakthrough Not in the Heart but in the Brain：おそらく発症後迅速導入とステントの介入のおかげで、急性卒中において５つの臨床治験で血管内治療単独でのベネフィットとtPA add-on治療のベネフィットクリアとなり重大長期身体障害予防NNT10超判明となりBreakthroughとなった


9. For Most Patients, Say No to Bridging：BRIDGEトライアルと1つの観察研究で、Bridgingは出血増やすだけで血栓イベント減少しないという報告


10. MOC, Still in the ICU, but Off Pressors:ABIMのボードについてPCI成績に関してネガティブな意見頻出

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※　日本は、加工食品まで消費税８％据え置きにしてしまったが、取り過ぎで健康有害性を示す食品は税金アップすべきだったのではないか？　政府や財務省や自民・公明には、そういう発想がない

バターは適量なら、HDL増加させ、心血管疾患高リスク以外は許容できるかもしれない

コレステロール食事摂取量に関してはガイドラインで1日300mg制限を撤廃したことが話題になった。さらに、飽和脂肪酸から多価不飽和脂肪酸への置き換えがより有益ということも記載されている。
http://www.health.gov/dietaryguidelines/2015-scientific-report/pdfs/scientific-report-of-the-2015-dietary-guidelines-advisory-committee.pdf

Strong and consistent evidence from RCTs and statistical modeling in prospective cohort studies shows that replacing SFA with PUFA reduces the risk of CVD events and coronary mortality.
 For every 1 percent of energy intake from SFA replaced with PUFA, incidence of CHD is  reduced by 2 to 3 percent. However, reducing total fat (replacing total fat with overall  carbohydrates) does not lower CVD risk. Consistent evidence from prospective cohort studies shows that higher SFA intake as compared to total carbohydrates is not associated with CVD  risk. DGAC Grade: Strong

では、具体的に、バターをオリーブオイルに置き換えると・・・


バター摂食高比率では、オリーブオイル食や通常食に比べ、総コレステロール、LDL増加する。しかし、中等度程度ならHDLも増加する。バター食は高コレステロール血症では考慮必要かもしれないが、正常者なら中等度では許容できるかもしれない




Butter increased total and LDL cholesterol compared with olive oil but resulted in higher HDL cholesterol compared with a habitual diet
Am J Clin Nutr August 2015  vol. 102 no. 2 309-315

平均年齢　40.4歳、BMI　23.5、女性比率70％の対照・2重盲検ランダム化２×５週間交差食事介入試験

全エネルギーの4.5％をバター、オリーブオイルでまかなう


バター摂取はオリーブオイル摂取に比べ、総コレステロール、LDLコレステロール増加　(P <0 .05="" 0.005="" 0.05="" p="" period="" run-in="">

HDLコレステロールは　run-in period に比べ増加(P < 0.05)。



TG、ｈｓCRP、インスリン、血糖濃度において、影響差認めず


飽和脂肪酸摂取は、オリーブオイルやrun-in periodよりバター期間で高い　 (P <  0.0001)

Triglyceride-rich-lipoprotein(TRL)コレステロール指標

Triglyceride-rich-lipoprotein(TRL)コレステロールが心血管イベント抑制の次の指標？

the International Symposium on Atherosclerosis 2015でのスピーチ内容

http://www.medscape.com/viewarticle/845693

TNT（Treating to New Target）トライアルで、TRLコレステロール（非HDLｰLDL）が重症心血管イベント（冠動脈疾患死、非致死性心筋梗塞、蘇生心停止、卒中）に関しLDLコレステロールと別に独立した予後因子と判明

さらに、アトルバスタチン治療80mg/日で　TRLコレステロール高値の場合でも有意に心血管イベントリスク増加との報告

Five-Year Risk of a Cardiovascular Event (%)

Quintile of baseline TRL-cholesterol (mg/dL)	Atorvastatin 80 mg/day	Atorvastatin 10 mg/day	Absolute relative risk	HR (95% CI)
<19	9.76	9.72	+0.04	1.01 (0.77– 1.34)
>19 to <24	8.20	8.62	-0.42	0.98 (0.71–1.34)
>24 to <30	8.21	10.58	-2.38	0.71 (0.53–0.96)
>30 to <39.5	7.36	12.07	-4.71	0.59 (0.44–0.80)
>39.5	9.84	13.77	-3.92	0.69 (0.53–0.90)

ω3脂肪酸代替薬剤：12週後トリグリセライド低下

SEFA（ structurally enhanced omega-3 fatty acid  ）である、Icosabutateの12週間治験

12週間後、ベースラインTG中央値　650mg/ｄLの対象者の89％が、TG　500mg/ｄL未満の目標に到達、さらに　600mg投与で、食品ω３脂肪酸4g/日に相当と・・・筆者等の主張


Icosabutate for the treatment of very high triglycerides: A placebo-controlled, randomized, double-blind, 12-week proof-of-concept study
Bays , Harold, Louisville Metabolic and Atherosclerosis Research Center, Louisville Ky, United States of America (Presenting author)
http://www.eventure-online.com/eventure/publicAbstractView.do?id=262807&congressId=8753

87名ランダム化、79名研究完遂
ベースライン住民統計特性を群間比較
安定スタチン投与　21％
12週後、　Icosabutateで有意に空腹時TG減少　 (-51% [-66.8,-32.4])  vs  placebo (-33% [-46.7,-20.0])
治療出現副事象（TEAE)　Icosabutate群　28(65％)　vs placebo 32 (74%)
薬剤中断1例は感情的ないらいら感での中止で、重篤な副事象認めず
APOC3や他の脂質マーカーも減少

急性冠症候群・スタチン治療患者：空腹時TG値は短期・長期虚血イベント推定要素

トリグリセライドの臨床的意義は時代により流動的でなんだかはっきりしないというのが個人的感想



急性冠症候群・スタチン治療患者において、空腹時トリグリセライド値は、その後の虚血性イベント再発推定要素となる

週単位・年単位という短期・長期観察期間共に心血管リスク推定因子となる


Fasting Triglycerides Predict Recurrent Ischemic Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Treated With Statins
Listen to the Audio Commentary:
Gregory G. Schwartz,  et. al.
J Am Coll Cardiol. 2015;65(21):2267-2275. doi:10.1016/j.jacc.2015.03.544



(左)　 Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering trialの初期アトルバスタチン群へのランダム割り付け群でのトリグリセライド値３分位による短期累積イベント頻度
Time 0は、指標ACS後６３時間の平均を示す


(右)　 dal-OUTCOMES trialでの初期ランダム割り当て時トリグリセライド４分位毎長期累積頻度
Time 0 は、指標ACS後６週間（レンジ　４-１２週間）中央値に対応
４分位群毎傾向　p<0 .001="" p="">

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トリグリセライドへの二次予防介入はより積極的に行うべき？

高齢者脂質低下薬剤により卒中30％減少の可能性

スタチンだろうが、フィブラートだろうが、脂質低下薬剤を用いると高齢者において、卒中イベントを3割もへらせることができる可能性を示唆するコホート研究

あくまでもコホート研究であるため評価には十分配慮が必要。心臓疾患リスク減少につながらないということはちょっとした驚き。
しかし、高齢者卒中予防のための一次予防に関して寄り評価すべきという結論には成だろう




Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: population based cohort study
BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h2335 (Published 19 May 2015)
Cite this as: BMJ 2015;350:h2335

【目的】　血管イベント既知病歴無しの高齢者での脂質低下薬剤（スタチンあるいはフィブラート系薬剤）使用と冠動脈及び卒中長期リスクの関連性を決定

【デザイン】 1999-2000年登録コホート研究をベースとしたongoingな前向き住民、5回の対面調査

【セッティング】 65歳以上の地域居住住民ランダムサンプル、フランス3都市 (Bordeaux, Dijon, Montpellier)

【被験者】 7484 名、男女63%)、平均年齢73.9歳、エントリー時血管イベント既往既往なし、平均フォローアップ9.1年間

【主要アウトカム測定】　ベースライン脂質低下薬剤使用者と非使用者比較冠動脈疾患・卒中補正ハザード比を関連性示唆寄与多要素補正Cox比例ハザードモデル。ハザード比は薬剤種類を問わない脂質低下薬剤使用と、スタチン・フィブラート製剤毎推定。

【結果】脂質低下薬剤使用者は、非使用者に比べ、卒中リスク減少　(ハザード比 0.66, 95% 信頼区間 0.49 to 0.90); 卒中ハザード比はスタチンで　0.68, 0.45 to1.01、　フィブラート系で　0.66, 0.44 to 0.98)

脂質低下薬剤使用と冠動脈疾患との相関性認めず　 (ハザード比 1.12, 0.90 to 1.40)

卒中、冠動脈性心疾患とも、年齢、性別、BMI、高血圧、収縮期血圧、TG、Propensityスコアによる層別化でもこれらの因子により影響は示されず。

【結論】 血管イベント病歴無しの高齢者住民ベースコホートで、スタチン、フィブラート使用は30％ほど卒中イベントを減少させる。

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　反スタチン・コレステロール賛美イデオロギーってのは他の薬害原理主義と同様薬効ベネフィットをそぐものである。スタチンによる治療ベネフィットが示されている以上、一方的に有害性を主張し続ける医療関係者は国民一般の利益を遺失させてるということも考えた上で著作・発現を行わなければならないはず・・・

門脇・東大のせいで我が国には関係ない名無しになったが、Fridewald推定LDL 30未満は記載するな

日本には関係ない・・・　なんせ、アホの連中が、規格化されてないはずのLDL直接測定法をひろめたため、ゴールドスタンダードFriedewald式計算が廃れてしまった。
’￥
特定健診で、ホントの医療が駆逐された。・・・門脇が主犯であることは明々白々ということは以前ブログで記載した。


日本には関係ない話だが、欧米論文を読む場合の常識として、トリグリセライド　400mg/ｄL未満の空腹時サンプルが必要。

さらに、 Friedewald式計算LDL-Cは30mg/ｄL未満は記載するな・・・という話


Reliability of Calculated Low-Density Lipoprotein Cholesterol
Jeffrey W. Meeusen,  et. al.
The American Journal of Cardiology
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.05.013

アトピー性喘息：血中アポリポ蛋白A-I ・HDLラージサイズは気道閉塞防御的

ApoA-IやHDL_NMRラージサイズは気道閉塞を軽減可能ということになり、治療不応性となりやすい高齢者肥満女性に多い喘息の一群の治療に方向性を示しているのかもしれない・・・

Serum Apolipoprotein A-I and Large High-Density Lipoprotein Particles Are Positively Correlated with FEV1 in Atopic Asthma
Amisha V. Barochia1, et. al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 191, Issue 9
Read More: http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201411-1990OC

154名のアトピー性、非アトピー・非喘息
159名のアトピー及び喘息


アトピー＆喘息患者だけに見られるが、血中脂質濃度とFEV1は相関


同患者群において、HDLコレステロール及びApoA-I はFEV1と正相関
同患者群において、FEV1と血中TG、LDLコレステロール、ApoBリポ蛋白、ApoB/ApoA比は逆相関


NMRスペクトロスコピーの知見だが、FEV1と　HDL_NMR粒子サイズは正相関で、大型HDL_NMR粒子と、IDL_NMR総数濃度も同様に相関



一方、同患者群において、LDL_NMR粒子サイズとLDL_NMR及びVLDL_NMR粒子濃度はFEV1と逆相関

LDLコレステロール：visit-to-visit 変動性は、心血管疾患アウトカムと関連；血圧だけではなかった・・・

血圧に関する、visit-to-visit variabilityは、話題豊富であるが・・・


Visit-to-Visit Low-Density Lipoprotein Cholesterol Variability and Risk of Cardiovascular Outcomes
Insights From the TNT Trial
Sripal Bangalore, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2015;65(15):1539-1548. doi:10.1016/j.jacc.2015.02.017

患者　9572名のうち、SDと、average successive variability (ASV)はアトルバスタチン　80mg/日　vs 10mg/日比較で有意に低下　(SD: 12.03 ± 9.70 vs. 12.52 ± 7.43; p = 0.005; ASV: 12.84 ± 10.48 vs. 13.76 ± 8.69; p ＜　0.0001)

補正モデルでは、ASVによるLDL変動１−SD 増加毎 、すべて冠動脈イベントは16％増加する　 (ハザード比　 [HR]: 1.16; 95% 信頼区間　[CI]: 1.10 to 1.23; p＜0.0001)
同様に、心血管イベント11％減少　(HR: 1.11; 95% CI: 1.07 to 1.15; p ＜0.0001)、　死亡　23％減少　(HR: 1.23; 95% CI: 1.14 to 1.34; p　＜ 0.0001)、　心筋梗塞　10％減少　(HR: 1.10; 95% CI: 1.02 to 1.19; p = 0.02),、卒中17%減少　 (HR: 1.17; 95% CI: 1.04 to 1.31; p = 0.01)。これは、治療効果や達成LDL-C値と独立した影響である。

医療アドヒアランス補正後も不変の影響

小児脂肪肝：フルクトース制限10日間で劇的に脂肪肝減少効果

糖飲料やジュースを通した、フルクトース制限をたった10日間することで、劇的に、脂肪肝が減少する。

"Isocaloric fructose restriction for 10 days reduces hepatic de novo lipogenesis and liver fat in obese Latino and African American children"
Schwarz J-M, et al  ENDO 2015.

http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ENDO/50396

25名のラテン系（女児　15名、男児　11名）、15名のアフリカ系（女児　12名、男児　3名）、年齢中央値　13歳、体重中央値　89.1kg、BMI　ｚスコア　2.3、　平均身長　162cm、DEXAによる体脂肪中央値47.3％、空腹時血糖中央値　98mg/ｄL、　空腹時血糖中央値　29.7mcIU/ｍL


Day 0では子供の習慣性フルクトース摂取で観察
次の9日間、同量エネルギーと主要栄養素含量を含むが、フルクトース高含量食品を、野菜、パン、パスタに置き換えた・・・



介入中、40名で、糖から脂肪へ変更にて56％減少、脂肪肝を20％以上減少 (P=0.001)カロリー差無く、単純糖から複雑糖へ変更。
フルクトース大量摂取は、脂肪肝蓄積となり、de novo lipogenesisとして知られる肝臓内の糖→脂肪変換をもたらす。


フルーツジュースやソーダなど大量にフルクトース摂取により、肝臓は津波に襲われたようになり、脂肪を過剰産生するようになる。

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ご承知の如く、砂糖（スクロース）はグルコースとフルクトースの組み合わせ
フルクトースを果糖と訳したため、変な誤解が・・・