COPD: 吸入ステロイドによるFEV1減衰効果に遺伝的影響あり

COPD患者において、ICSで肺機能減衰効果有無が遺伝的に決定されている場合がある



The pharmacogenomics of inhaled corticosteroids and lung function decline in COPD
Ma'en Obeidat,  et al.
European Respiratory Journal 2019 54: 1900521
DOI: 10.1183/13993003.00521-2019

https://erj.ersjournals.com/content/54/6/1900521

吸入コルチコステロイド（ICS）は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に広く処方されてるが、アウトカムや副作用は差があり、これが遺伝的関与があるかもしれない。この研究の主な目的は、ICS療法に関連するFEV1変化の遺伝的決定要因を特定すること。

Lung Health Study (LHS)-2：1116人のCOPD患者を ICS triamcinolone acetonide (n=559) or placebo (n=557) ランダム割り付け：3年間6ヶ月毎スパイロメトリ施行

pharmacogenomic genome-wide association study 

genotype-FEV13年間変化量(勾配推定)へのICS治療効果を802のgentypeされたLHS-2研究被験者で検討

再現試験は、ICS、フルチカゾンあるいはプラシーボランダム化199名COPD患者で施行

5つのlocusでgenotype-by-ICS ineraction p＜ 5x10^-6認めた

SNP 第７染色体rs111720447が再現された   (discovery p=4.8×10−6, replication p=5.9×10−5)で、相互作用効果同方向性を伴った。

ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) データで glucocorticoid-treated (dexamethasone) A549 alveolar cell lineにおいて、glucocorticoid receptor binding siteは SNP rs111720447近傍であった

LHS-2層別解析において、genotype at SNP rs111720447 とプラシーボ割り付け群ではICS使用者のFEV1減少率と有意に相関　(C allele β 56.36 mL·year−1, 95% CI 29.96–82.76 mL·year−1)

しかしICS群では相関かなり弱い　 (C allele β −27.57 mL·year−1, 95% CI −53.27– −1.87 mL·year−1)

認知症発症に関わるライフスタイルと遺伝子リスク

”予防・治療に関連する基礎研究を強化すると共に、予防に関するエビデンスの収集の推進”というのが日本の施策にも提言されているようだ
https://www.kantei.go.jp/jp/singi/ninchisho_kaigi/yusikisha_dai2/siryou2.pdf


若年発症認知症の一部は原因遺伝子明確なものがあり早期の研究進展が望まれる
一方、一般的な高齢発症認知症は遺伝的要素としてpolygenicであり、さらにはライフスタイルの影響あり、遺伝的影響が希釈化あるいは濃縮化する可能性がある

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Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia
Ilianna Lourida, et al.
JAMA. 2019;322(5):430-437. doi:10.1001/jama.2019.9879

意義  遺伝的要素は認知症リスクを増加させるが、これはライフスタイルによりどれほどoffsetできるかは不明

目的  健康的ライフスタイルは遺伝的リスクにかかわらず認知症リスク低下と関連するか？


デザイン、セッティング、被験者　後顧的コホート研究でヨーロッパ民族60歳以上成人でベースラインで認知機能異常や認知症を有さない成人
 UK Biobank study （2006年から2010年からフォローアップ 2016 or 2017年まで）

暴露　polygenic risk score：低(最小5分位)、中間(2-4位置の5分位)、高(最大5分位)リスク影後李、加重健康ライフスタイルスコア（現行喫煙なし、定期的身体活動、健康食、中等アルコール摂取を良好、中間、不良ライフスタイル分け）

主要アウトカムと測定項目 全原因認知症(入院・死亡記録確認)

結果 196,383名(平均{SD]年齢 , 65[2.9]歳、女性 52.7%)、フォローアップ 1,545,433人年(中央IQR フォローアップ 8.0[7.4-8.6]年間]
全体でライフスタイル　良好 68.1%、中間 23.6%、不良 8.2%

polygenic risk scoreに関し、20％が高リスクスコア、60% が中間リスクスコア、20％が低リスクスコア

高遺伝リスク　発症 1.23% (95% CI, 1.13%-1.35%)  vs 低遺伝リスク 0.63%  (95% CI, 0.56%-0.71%) (補正ハザード比, 1.91  [95% CI, 1.64-2.23])

高遺伝リスク＆不良ライフスタイル　認知症発症 1.78% (95% CI,  1.38%-2.28%)  vs 低遺伝リスク＆良好ライフスタイル　発症  0.56% (95% CI, 0.48%-0.66%)  (ハザード比, 2.83 [95% CI, 2.09-3.83])

遺伝リスク、ライフスタイル要素の有意相互相関認めず (P = .99)

高遺伝リスク被験者中、良好ライフスタイル発症 1.13%  (95% CI, 1.01%-1.26%) vs 不良ライフスタイル  1.78% (95% CI, 1.38%-2.28%)  (ハザード比, 0.68 [95% CI, 0.51-0.90]).

結論と知見　認知障害・認知症なし高齢成人において、不良ライフスタイル＆高遺伝リスクは有意に認知症リスク増加と関連する
良好なライフスタイルは高遺伝子リスクを有する被験者において認知症リスク低下と関連する

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遺伝的要素とライフスタイル要素がアルツハイマー病や他の認知症タイプでも一定の役割を果たす。amyloid precursor protein(APP; OMIM;104760)、presenilin 1 (PSEN1; OMIM:1-4311)、presenilin 2(PSEN2: OMIM:600769)遺伝子は若年アルツハイマー病の原因だが極限られた比率。多くの認知症では多遺伝子リスク要素で、ε4 allele(APOE; OMIM; 107741)が知られている。欧州民族での老年発症アルツハイマー病の多数リスクallele複合スコアが定量的に検討されている




遺伝子スコア：

LambertJ-C,Ibrahim-VerbaasCA,HaroldD,　et al; European Alzheimer’s Disease Initiative (EADI); Genetic and Environmental Risk in Alzheimer’s Disease; Alzheimer’s Disease Genetic Consortium; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. 

Nat Genet. 2013;45(12):1452- 1458. doi:10.1038/ng.2802

UK Biobank study:心血管疾患高リスク遺伝子群でも心肺フィットネス、握力とイベント発生リスク低下と相関

テレビなど劣化メディアや井戸端会議で、○○“遺伝子”が・・・と、｢真の遺伝子のことでない個人の性質・性格・行動特性などを○○遺伝子と言うような｣馬鹿な表現が市井に固着している。　科学を装ったフィクション、SF的な｢利己的遺伝子｣あたりが火をつけたと思うのだが、エピジェネティックの時代に、少なくとも特定されてない｢○○遺伝子」を「○○遺伝子が・・・｣などとしたり顔でいうのは、恥ずかしいことという認識が広がって欲しい

参照：　次の疑似科学の舞台は｢遺伝子｣かも 



遺伝的な要素あるほど、生活行動変容が重要という話にもなるのかもしれない

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観察研究にてﾌｨｯﾄﾈｽ､身体活動性との心血管疾患の逆相関性示唆されているが､これら疾患の遺伝的感受性増加群での相関性検討はなされてない

ということで､冠動脈性心疾患､心房細動遺伝子ﾘｽｸｽｺｱをﾍﾞｰｽに個別層別化
その上で､ﾌｨｯﾄﾈｽ･身体活動性と遺伝子ﾘｽｸを最小3分位参照で疾患ﾘｽｸを評価

 UK Biobank､502,635名の大規模ｺﾎｰﾄ､ﾌｫﾛｰｱｯﾌﾟ中央期間 6.1年間､IQR 5.5-6.8年


 Associations of Fitness, Physical Activity, Strength, and Genetic Risk With Cardiovascular Disease: Longitudinal Analyses in the UK Biobank Study
Emmi Tikkanen, et al.
 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032432
Circulation. 2018;CIRCULATIONAHA.117.032432
http://circ.ahajournals.org/content/early/2018/04/04/CIRCULATIONAHA.117.032432

• 握力､身体活動性､心肺ﾌｨｯﾄﾈｽは心血管ｲﾍﾞﾝﾄ発生と逆相関　 (冠動脈性心疾患: ﾊｻﾞｰﾄﾞ比 [HR], 0.79; 95% 信頼区間 [CI], 0.77– 0.81; HR, 0.95; 95% CI, 0.93–0.97;  HR, 0.68; 95% CI, 0.63–0.74, per SD change,; 心房細動: HR, 0.75; 95% CI, 0.73– 0.76; HR, 0.93; 95% CI, 0.91–0.95;  HR, 0.60; 95% CI, 0.56–0.65, per SD change) 
•  
•  握力及び心肺ﾌｨｯﾄﾈｽ最良値は､どの遺伝子群でも､冠動脈性心疾患､心房細動の発生ﾘｽｸ低下と関連  (Ptrend <0 .001="" category="" each="" genetic="" in="" li="" risk="">
•  
•  特に､遺伝子高ﾘｽｸ群では､心肺ﾌｨｯﾄﾈｽ高ﾚﾍﾞﾙは冠動脈性心疾患ﾘｽｸ49%低下 (HR, 0.51; 95% CI, 0.38–0.69)､心房細動ﾘｽｸ60%低下(HR, 0.40; 95%, CI 0.30–0.55) 

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遺伝・環境要素として、遺伝の方はgenome-wide genetic dataを使用

肥満関連遺伝子高リスクでも減量感受性あり

肥満に関連する77SNPs
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4382211/



肥満の遺伝的リスク高い場合は、長期健康食遵守で、肥満遺伝リスク少ない場合より、却って減量効果認めた。



Improving adherence to healthy dietary patterns, genetic risk, and long term weight gain: gene-diet interaction analysis in two prospective cohort studies
Tiange Wang,  et al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5644 (Published 10 January 2018)



デザイン：前向きコホート

セッティング：米国内医療従事者

被検者：Nurses' Health Study 8828名女性、Health Professionals Follow-up Study 5218名男性


暴露：BMIと関連した77の変異をベースにした遺伝的感受性スコア(genetic predisposition score):
Dietary pattern :Alternate Healthy Eating Index 2010 (AHEI-2010), Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH), and Alternate Mediterranean Diet (AMED)
主要アウトカム：BMI、体重4年毎変化の5回の反復調査(1986 - 2006)


結果：
20年間フォローアップ期間中、BMI関連遺伝子は有意にAHEI-2010のアドヒアランス増加を減衰　；　Nurses’ Health Study (P=0.001 for interaction) と Health Professionals Follow-up Study (P=0.005 for interaction)

コホート混合にて、BMI4年間の変化/10 risk allel増加は
AHEI-2010スコア減少被検者では 0.07 (SE 0.02)、AHEI-2010スコア増加被検者では -0.01( 0.02)、これは4年間の0.16(0.05) kg vs -0.02(0.05)kg体重変化に相当 (P<0 .001="" for="" interaction="" p="">

観点を変えてみると、AHEI-2010スコアの1SD増加毎BMI変化は、低、中間、高度遺伝リスク毎に、  −0.12 (0.01)、 −0.14 (0.01)、 −0.18 (0.01) (体重変化: −0.35 (0.03)、 −0.36 (0.04)、 −0.50 (0.04) kg)

同様の関連性がDASHに見られたが、AMEDでは観察されない


結論：健康的な食事パターンを遵守することで体重増加と関連する遺伝子の影響を軽減することを示す。さらに、体重管理の食事の質を改善する有益性効果は肥満遺伝子リスクの高いヒトで特に顕著。

2017年医学話題：禿/白髪、2型糖尿病は伝染する、LDL主眼の治療は誤り・・・

Medical News Todayという所での今年話題の医療系ニュース

A year in review: The most popular medical research of 2017
Published Wednesday 20 December 2017
https://www.medicalnewstoday.com/articles/320405.php


アメリカ及び周辺事情を冒頭記載。その中、"fidge spinner"(指（ハンド）スピナー)を何故か取り上げている。



“この、ハゲー＆白髪”の原因遺伝子
KROX20

Identification of hair shaft progenitors that create a niche for hair pigmentation
Chung-Ping Liao,　et al.
GENES & DEVELOPMENT 31:1–13
http://genesdev.cshlp.org/content/early/2017/05/02/gad.298703.117.full.pdf

Hair differentiates from follicle stem cells through progenitor cells in the matrix. In contrast to stem cells in the bulge, the identities of the progenitors and the mechanisms by which they regulate hair shaft components are poorly understood. Hair is also pigmented by melanocytes in the follicle. However, the niche that regulates follicular melanocytes is not well characterized. Here, we report the identification of hair shaft progenitors in the matrix that are differentiated from follicular epithelial cells expressing transcription factor KROX20. Depletion of Krox20 lin- eage cells results in arrest of hair growth, confirming the critical role of KROX20+ cells as antecedents of structural cells found in hair. Expression of stem cell factor (SCF) by these cells is necessary for the maintenance of differen- tiated melanocytes and for hair pigmentation. Our findings reveal the identities of hair matrix progenitors that regulate hair growth and pigmentation, partly by creating an SCF-dependent niche for follicular melanocytes.

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“2型糖尿病は、プリオン病的伝染性神経変性疾患の特性を有する”というショッキングな話

膵臓ラ氏島・アミロイド・ポリペプチドを構成する異常折り畳み構造(misfolded)凝集

Induction of IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by a prion-like mechanism
Abhisek Murkherjee , et al.
JEM  DOI: 10.1084/jem.20161134 | Published August 1, 2017
http://jem.rupress.org/content/214/9/2591

Although a large proportion of patients with type 2 diabetes (T2D) accumulate misfolded aggregates composed of the islet amyloid polypeptide (IAPP), its role in the disease is unknown. Here, we show that pancreatic IAPP aggregates can promote the misfolding and aggregation of endogenous IAPP in islet cultures obtained from transgenic mouse or healthy human pancreas. Islet homogenates immunodepleted with anti-IAPP–specific antibodies were not able to induce IAPP aggregation. Importantly, intraperitoneal inoculation of pancreatic homogenates containing IAPP aggregates into transgenic mice expressing human IAPP dramatically accelerates IAPP amyloid deposition, which was accompanied by clinical abnormalities typical of T2D, including hyperglycemia, impaired glucose tolerance, and a substantial reduction on β cell number and mass. Finally, induction of IAPP deposition and diabetic abnormalities were also induced in vivo by administration of IAPP aggregates prepared in vitro using pure, synthetic IAPP. Our findings suggest that some of the pathologic and clinical alterations of T2D might be transmissible through a similar mechanism by which prions propagate in prion diseases.

アメリカの食事ガイドライン(Dietary Guidelines for Americans 2015–2020)

健康的、バランスの取れた食事として、多種の果物や野菜、全粒粉、低あるいは無脂肪乳製品、タンパク質食品、油分を含み、かつ、飽和脂肪・トランス脂肪酸・添加糖・ナトリウムの制限する


若い成人で、野菜と果物の摂取量を増やすことは心理的well-beingを改善する。気分、バイタリティー、モチベーション、うつ・不安症状、他のメンタルヘルス・well-being要素の改善。

Let them eat fruit! The effect of fruit and vegetable consumption on psychological well-being in young adults: A randomized controlled trial
Tamlin S. et al.
PLOSone, Published: February 3, 2017
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171206

This study tested the psychological benefits of a 14-day preregistered clinical intervention to increase fruit and vegetable (FV) consumption in 171 low-FV-consuming young adults (67% female, aged 18–25). Participants were randomly assigned into a diet-as-usual control condition, an ecological momentary intervention (EMI) condition involving text message reminders to increase their FV consumption plus a voucher to purchase FV, or a fruit and vegetable intervention (FVI) condition in which participants were given two additional daily servings of fresh FV to consume on top of their normal diet. Self-report outcome measures were depressive symptoms and anxiety measured pre- and post-intervention, and daily negative and positive mood, vitality, flourishing, and flourishing behaviors (curiosity, creativity, motivation) assessed nightly using a smartphone survey. Vitamin C and carotenoids were measured from blood samples pre- and post-intervention, and psychological expectancies about the benefits of FV were measured post-intervention to test as mediators of psychological change. Only participants in the FVI condition showed improvements to their psychological well-being with increases in vitality, flourishing, and motivation across the 14-days relative to the other groups. No changes were found for depressive symptoms, anxiety, or mood. Intervention benefits were not mediated by vitamin C, carotenoids, or psychological expectancies. We conclude that providing young adults with high-quality FV, rather than reminding them to eat more FV (with a voucher to purchase FV), resulted in significant short-term improvements to their psychological well-being. These results provide initial proof-of-concept that giving young adults fresh fruit and vegetables to eat can have psychological benefits even over a brief period of time.

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冠動脈疾患の病態生理や治療にパラダイムシフトが必要？というエディトリアル
要するに、LDLコレステロールリスクを喧伝しすぎ！
抗インスリン抵抗性と抗炎症作用を主眼に置くべき！

Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions
Aseem Malhotra , et al.
British Journal of Sports Medicine,
http://bjsm.bmj.com/content/51/15/1111

従来のconceptual modelは誤り！という主張。ランドマークであるシステマティックレビュー・メタアナリシス(BMJ 2015;351:h3978.doi:10.1136/bmj.h3978)で、飽和脂肪酸と1）全原因死亡率、2）冠動脈性心疾患（CHD）、3）冠動脈性心疾患死亡率、4）虚血性卒中、5）2型糖尿病の成人性人での関連性認めず。


もう一つの報告(BMJ Open 2014;4:e004487.doi:10.1136/bmjopen-2013-004487 )は、CHDの二次予防で、脂肪減少、特に、飽和脂肪酸の減少に関して、心筋梗塞、心血管疾患、全原因死亡率の減少ベネフィットを認めなかった。


CHDを有する閉経後女性の血管造影研究(Am J Clin Nutr November 2004  vol. 80 no. 5 1175-1184)で、飽和脂肪酸摂取増加による動脈硬化進展減少がみられ、一方炭水化物やPUFA摂取増加では動脈硬化進展増加が示された。

動脈の血栓形成や心発作や卒中のリスク増加するであろうプラークの由来は細菌からで、食事摂取細菌だけでなく、口腔・腸管常在細菌由来の可能性がある。食事のみが主犯容疑者ではない！

Deposition and hydrolysis of serine dipeptide lipids of Bacteroidetes bacteria in human arteries: relationship to atherosclerosis
Reza Nemati et al.
Journal of LIPID RESEARCH, First Published on August 16, 2017, doi: 10.1194/jlr.M077792

ナトリウム摂取と高血圧の関係性にも疑念
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170425124909.htm

Low-sodium diet might not lower blood pressure
Findings from large, 16-year study contradict sodium limits in Dietary Guidelines for Americans
Date:
April 25, 2017
Source:
Experimental Biology 2017
Summary:
A new study that followed more than 2,600 men and women for 16 years found that consuming less sodium wasn't associated with lower blood pressure. The study adds to growing evidence that current recommendations for limiting sodium intake may be misguided.

2600名の男女、16年間の減塩で降圧効果見られず
カリウム、カルシウム、マグネシウム摂取の影響などは考察されている。

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グルテン・フリーの弊害！

• 2型糖尿病リスク増加 (http://newsroom.heart.org/news/low-gluten-diets-may-be-associated-with-higher-risk-of-type-2-diabetes)
• 健康食である全粒粉摂食を無くすことそのもの (Long term gluten consumption in adults without celiac disease and risk of coronary heart disease: prospective cohort study BMJ 2017; 357 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j1892 (Published 02 May 2017))
• 夾雑物　(The Unintended Consequences of a Gluten-free Diet Bulka, et al. Epidemiology: May 2017 - Volume 28 - Issue 3 - p e24–e25)：ヒ素、水銀など

健康有害リスクを金と手間をかけて励む変わった人たちが多い

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身体活動に関して

＜大腿部痛のため動けないから・・・記載する気がしない＞

Physical Activity Guidelines for Americans : 週毎に中等度活動性150分以上

https://health.gov/paguidelines/guidelines/summary.aspx

MNTによる調査：週5日以上推奨分数到達運動で、死亡 12のうち1、心血管疾患 20のうち1を回避

https://www.medicalnewstoday.com/articles/319514.php

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2日間食事して、1日絶食というモデル


総量的なカロリー摂取制限せず間欠性断食することにより体重減少効果と代謝的な改善効果有り
血糖低下とインスリン値低下、neuronal resistanceの改善効果、マウスレベルで視床下部内興奮性障害保護作用

Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake
R. Michael Anson et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May 13; 100(10): 6216–6220.

全体量でなく特定の栄養素、特定のアミノ酸を制限することが鍵で、microbiomeの栄養的なmodulation、世代間を含む長期的影響も関与

Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans.
Cell. 2015 Mar 26;161(1):106-18. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.020.

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がんの話

ポリオウィルス

Cancer immunotherapy with recombinant poliovirus induces IFN-dominant activation of dendritic cells and tumor antigen–specific CTLs
Michael C. Brown, et al.
Science Translational Medicine  20 Sep 2017:　Vol. 9, Issue 408, eaan4220DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4220

例のビタミンC

NADH autofluorescence, a new metabolic biomarker for cancer stem cells: Identification of Vitamin C and CAPE as natural products targeting “stemness”
Oncotarget. 2017; 8:20667-20678. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15400

 caspase-independent cell death (CICD)

Mitochondrial permeabilization engages NF-κB-dependent anti-tumour activity under caspase deficiency
Evangelos Giampazolias,  et al.Nature Cell Biology 19, 1116–1129 (2017)doi:10.1038/ncb3596

アポトーシスは良いことだけとは限らない、悪さもする可能性

A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process
Gabriel Ichim & Stephen W. G. Tait
Nature Reviews Cancer 16, 539–548 (2016)
doi:10.1038/nrc.2016.58 

喘息免疫細胞enhancerマークにcolocalizeするリスクlocus：多家系関連研究

Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks
Florence Demenais, et al.
Nature Genetics 50, 42–53 (2017)
doi:10.1038/s41588-017-0014-7
https://www.nature.com/articles/s41588-017-0014-7

世界中のgenome-wide association関連解析の meta-analysis
(症例　23,948 , 対照118,538 )


５つの新規喘息loucs：

• 5q31.3 NDFIP1, GNDPA1, SPRY4
• 6p22.1 GPXS, TRM21
• 6q15 BACH2, GIA10, MAP3K7
• 12q13.3 STAT6, NAB2, LRP1
• 17q21.33 ZNF652

２つの家系特異的とされた以前関連性locusの新規signal：

• 6q21.33 MICB, HCP5, MCCD1
• 10p1 GATA3, CELF2

２つの喘息＋花粉症合併と報告のあったlocus：

• 8q21.13 TPD52, ZBTB10
• 16p13.13 CLEC6A, DEXI, SOCS1

既知喘息locus：

• 2q12  IL1RL1, IL1RL2, IL18R1
• 5q22.1 SLC25A46, TSLP
• 5q31 IL13, RAD50, IL4
• 6p21.32 HLA-DRB1, HLA-DQA1
• 9p24.1 RANBP6, IL33
• 11q3.5 EMSY, LPRC32
• 15q22.2 RORA, NARG2, BPS13C
• 15q22.33 SMAD3,SMAD6, AAGAB
• 17/q12-21ERBB2, PGAP3, NIEN1

喘息の漆器関連性を示した９つのlocusの主要特性
新規喘息感受性locus：

• 5q31.3 　NDFIP1(intron) IBD
• 6p22.1　Intergenic 肺機能
• 6q14　BACH2(intron) MS、T1D、CD、IBD、IGG
• 12q13.3　STAT6(intron) IgE（総、特異的）、肺機能　Pso、ISP_IFN
• 17q21.33　Intergenc アトピー性皮膚炎

家系特異的な以前から指摘のlocusにおける新規signal ：

• 6p21.33　MIICB(intron) IgE(総ｍ特異的)、自己報告アレルギー、アトピー性皮膚炎、肺機能 SLE、UC、RA、IBD、BS、GD、SS、AS、Pso、UC、V,WBC、MoC、DS、HIV-1、SJS、HB、HBV、IMN、CD4/CD8比、HIV-1C
• 10p14　Intergenic  自己報告アレルギー RA、ISP_IL1B、ISPV

喘息＋花粉症報告のあった喘息signal

• 8q21.13 Intergenic RA
• 16p13.13 CLET16A(Intron) T1D、PBC、MS、RA、IBD、CD、LEP

FTO遺伝子：「肥満遺伝子と減量可能性には相関性がなく、環境的要素が遺伝子特性を上回る」

press releaseでは「肥満遺伝子と減量可能性には相関性がなく、環境的要素が遺伝子特性を上回る」と断定的表現を使ってる

http://www.bmj.com/company/wp-content/uploads/2016/09/TheBMJ21Sept.pdf

FTO(fat mass and obesity associated) geneに関して、 FTO (rs9939609) minor alleleに関してホモ接合体では平均3kg以上、肥満オッズ比では1.7ほど最小リスクallele比較で増加
他、melanocortin 4 receptor (MC4R) gene、transmembrane protein 18 (TMEM18) geneなどが肥満と強い関連性示唆


FTOゲノタイプとライフスタイル変容との関連性研究で、FTO mior alleleでは高蛋白食で低蛋白食に比べ1.5 kgほどより減量したとの報告( Obesity (Silver Spring)2010;18:641-3doi:10.1038/oby.2009.311.)あり、他にも減量効果への影響示唆する報告があった。

故に、システマティック・レビュー＆メタアナリシス施行

FTO genotype and weight loss: systematic review and meta-analysis of 9563 individual participant data from eight randomised controlled trials

BMJ 2016; 354 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i4707 (Published 20 September 2016)

8つのRCTに基づくシステマティック・レビュー＆メタアナリシス、n=9563

BMI、体重、ウェスト径の減量介入による変化差はFTO genotypeにより有意差なし

感度分析として、介入種類でも、介入期間、民族、サンプルサイズ差、性別、ベースラインBMI、年齢カテゴリーでも、変化差認めず

FTO minor allele保有状況は、減量介入後のadipostyへの変化差と関連せず

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APOE ε4キャリア：子供時分から影響

ε４ε４、ε２ε４　遺伝子型は、脳の発達・加齢にとって、若い頃からよろしくない影響を与える




Gray matter maturation and cognition in children with different APOE ε genotypes
Linda Chang, et. al.; For the Pediatric Imaging, Neurocognition, and Genetics (PING) Study Consortium
Published online before print July 13, 2016, doi: 10.1212/WNL.0000000000002939
Neurology 10.1212/WNL.0000000000002939


横断研究 Pediatric Imaging Neurocognition and Genetics Study ：1,187名の健康子供若年者(3-20歳、男性　52.1%）
APOE ε genotypeの影響：マクロ及びミクロスコピックな皮質、皮質下灰白質構造(3-tesla　MRI、 FreeSurfer測定 automated morphometry評価）、認知機能（NIH Toolbox)


 APOE ε4キャリアのうち、genotype依存的な能構造・認知の年齢関連変化は、genotypeに依存した変化有り
・ε2ε4 ：海馬最小
・ε4ε4 ：海馬fractional anisotropy最小
・ε3ε4：medial orbitofrontal cortical area最大
・ε4ε4 entorhinal cortex加齢依存菲薄化


より若年  ε4ε4 小児は、 executive functionとworking memoryスコア最小
一方、より若年　ε2ε4小児は、attention task最も悪い

より若年　ε2ε4小児では、parietal gyrus  は大きく、側頭葉や 帯状回峡皮質菲薄、海馬より小さい、これはattentionやworking memoryのパフォーマンス不良さの予測要素である

 

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遺伝子診断の与える影響・・・切に考えなければいけない時代

テロメア病へのダナゾール治療

骨髄不全、肝硬変、肺線維症、ひいては癌感受性増加を引き起こすテロメア維持・補修に関する遺伝的異常。アンドロジェンが歴史的に骨髄不全に用いられているが、培養・動物モデルで性ホルモンがテロメラーゼ遺伝子の発現を調整する・・・という序文


変な妄想広げないように・・・対象とされた患者像を示すと・・・

患者選択：年齢補正テロメア長　1パーセンタイル以下、テロメアのメンテナンス・修復関連遺伝子変異同定 or 血液異常(Hb 9.5 g/dL未満、血小板数 3万/mm³未満、好中球数 1000//mm³未満)、肺線維症のいずれかもしくは両者

最下段に疾患頻度推定される報告を掲げているが、家族性IPFの8-15％、sporadic IPFの1-3%、再生不良性貧血の3-5％程度の頻度と考えれる

この種の難病と思える疾患に、蛋白同化ホルモンで効果があったという・・・驚くべき報告


Danazol Treatment for Telomere Diseases
Danielle M. Townsley, et. al.
N Engl J Med 2016; 374:1922-1931May 19, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1515319

テロメア疾患の第１/2相前向き治験
ダナゾール800mg/日・経口投与24ヶ月間


telomere attrition加速減弱を目標、プライマリ有効性エンドポイントは、2年間観察年次減少率20％


27名登録後、プライマリエンドポイント評価可能12名患者全例でtelomere attrition減少認めたため、早期終了；ITT解析にて、　12/27(44%; 95% 信頼区間 [CI], 26 to 64)で既にプライマリ有効性エンドポイント合致



予想外なことに、ベースラインと比べ、24ヶ月目にはtelomereのゲインをほぼ全例認めた(11 / 12, 92%)


exploratory analysisにて、6ヶ月時点 (16 / 21 ; 平均増加, 175 bp [95% CI, 79 to 271]) 、12ヶ月時点(16 / 18 ; 平均増加,360 bp [95% CI, 209 to 512])で同様に増加認めた

血液学的反応として、3ヶ月　 19 / 24  (79%) 、24ヶ月時点10 / 12 (83%)であり



ダナゾール既知副作用としての肝酵素レベル・筋肉クランプ（Grade 2以下　41％、33％）

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テロメアは、repeated hexanucleotide:e (TTAGGG)nで、線状染色体 の終末に存在、テロメア機能としては、障害・感染DNA認識から染色体終末を防御する役割で、テロメラーゼ複合体によるテロメア修復は、分裂毎に遺伝素材 の避け得ない減少、すなわち"end replication problem"の解消にやくだつ。


テロメア疾患：

Telomere Diseases　Rodrigo T. Calado, et. al.
N Engl J Med 2009; 361:2353-2365December 10, 2009DOI: 10.1056/NEJMra0903373

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テロメア長とコモンな疾患の関連性
Telomere length and common disease: study design and analytical challenges
Hum Genet. 2015; 134(7): 679–689.

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 Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis
Volume 730, Issues 1–2, 1 February 2012, Pages 52–58
Telomeres and disease
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510711002892



特発性肺線維症の遺伝的リスク要素として、テロメラーゼ関連phynotypeがある
テロメラーゼは２つのコンポーネントとして、hTERTと: telomerase reverse transcriptase、 hTR：repeat addtionのためのtemplateを含む特異的RNA。
hTRは染色体３’末端へ(TTAGGG)nを追加するようhTR内でこのtemplateを使用。
細胞内でテロメラーゼは他の蛋白とholoenzymeを形成し、この生合成と安定性がX染色体DKC1遺伝子コードされているdyskerin蛋白に依存する

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遺伝的多様性は、高身長、知性向上の方向へ

遺伝的多様性は、高身長、知性向上へ、しかし、高血圧、高コレステロール血症などには多様性は影響を与えてない。


エジンバラ大学の個別entire genetic make-upで、個人の祖先関連指標である、母もしくは父からの遺伝子部分の遺伝的同定的コピー指標としてのインスタンスをピンポイント検討。　

Directional dominance on stature and cognition in diverse human populations
Peter K. Joshi, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14618


Homozygosity：ホモ接合性は稀だが、影響が大で、メンデル疾患と関連

35万4千224名の102コホート１６の健康関連定量的Traitを用い、ホモ接合性を検討

身長、１秒量、全般認知機能、教育到達度の４つのTraitで統計学的有意相関
（p < 1 × 10 ^-300、　p < 2.1 × 10 ^-6、　p < 2.5 × 10 ^-10、　p < 1.8 × 10 ^-300）

ホモ接合性増加する毎、Trait値減少と相関し、例えば身長１．２ｃｍ、教育レベル１０ヶ月少ないことと相関する。

すなわち、遺伝的多様性背景をもつ人は、背が高い・成長が早く、認知機能すなわち知性が高い

逆に言えば、ヒトは、より知性的に、そして高身長へと進化しているのであると・・・



　

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私には進化の過程が間に合わなかったようだ・・・

CPE遺伝子異常と肥満・2型糖尿病との関連性

MC4R遺伝子は重症肥満の20名に1人に関係し、食行動と関連しているが、あらたな知見で、”common FTO [fat mass and obesity-associated] polymorphisms”といったweak population-based associationとは異なる、はっきりした、肥満遺伝関連性の知見。


Carboxypeptidase Eは、ポリペプチドのC末端アルギニンもしくはリジン残基の分離を触媒する酵素で、CPE遺伝子でエンコードされ、CPEは多くのニューロペプタイド、ペプタイドホルモン


インスリンや、ニューロペプタイド全般の生成に関連するため、CPD遺伝子の変異と肥満の関連性は重要なのかもしれない。



血縁家族からの肥満女性で、　Exome　Sequencing　CPE遺伝子の短い遺伝子産物（truncating mutation） (c.76_98del; p.E26RfsX68)



Truncating Homozygous Mutation of Carboxypeptidase E (CPE) in a Morbidly Obese Female with Type 2 Diabetes Mellitus, Intellectual Disability and Hypogonadotrophic Hypogonadism
Suzanne I. M. Alsters , et. al.
PLOSone Published: June 29, 2015DOI: 10.1371/journal.pone.0131417

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GWAはやりだが、はっきりした劣性・優性遺伝の形の単一遺伝子異常もまだ見逃されているのかも

クリエイティブさと精神疾患で共通な遺伝子エレメント存在

8万6千名を超える遺伝子マテリアル調査にて、創造性（クリエイティブさ）と精神疾患との遺伝子エレメントのリンクが示された。


ダンサー、俳優、視覚芸術、音楽家、ライターを含むアーティストの国家団体のメンバー千名以上で調査し、一般住民より17％ほどこの集団で、この遺伝子変異率が高い。




Polygenic risk scores for schizophrenia and bipolar disorder predict creativity
Robert A Power, et. al.
Nature Neuroscience (2015) doi:10.1038/nn.4040

統合失調症と双極性障害に関する多遺伝子リスク・スコアがクリエーティブな才能を予測できるか検証したところ、そのリスク・スコアは、アイスランドの芸術学会メンバーもしくはクリエイティブ職業と関連 (統合失調症と双極性障害に対しそれぞれP = 5.2 × 10⁻⁶ 、 3.8 ×10⁻⁶ ).再現コホートにて (P = 0.0021 、0.00086)

これでは、クリエイティブな故人と精神疾患の関連性増加は説明できない、遺伝子ルーツが共通ということを意味する。

前兆無し片頭痛と、大血管系・心原性卒中と関連重複遺伝子

片頭痛と虚血性卒中の遺伝子感受性共有性

20万例近い大規模メタ分析で、特定の遺伝子座を検討

前兆無し片頭痛（MO）と大血管系卒中（LAS)で強力なオーバーラップが見られる　(LAS; p = 6.4 × 10⁻²⁸ for the LAS polygenic score in MO) 、MOと心原性卒中とのも同様　 (CE; p = 2.7 × 10⁻²⁰ for the CE score in MO)


Shared genetic basis for migraine and ischemic stroke
A genome-wide analysis of common variants
Rainer Malik,  et. al. ; For the METASTROKE Collaboration of the International Stroke Genetics Consortium
http://www.neurology.org/content/84/21/2132.abstract

乳がん＆BRCA1遺伝子変異女性では予防的卵巣摘出で死亡率減少、エストロゲン陰性乳がんの場合特に急ぐ・・・

BRCA1　あるいは　BRCA2遺伝子異常乳がん女性に対する予防的卵巣摘出術の予後インパクト

Effect of Oophorectomy on Survival After Breast Cancer in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers
Kelly Metcalfe,  et. al.
JAMA Oncol. Published online April 23, 2015.

676名の女性のうち、345名が乳がん診断後卵巣摘出、331名は両側卵巣保持

20年間の生存率は77.4％

卵巣摘出後女性の乳がん死亡補正ハザードは　、BRCA1キャリア　 (95% CI, 0.19-0.77; P = .007) 、　BRCA2キャリア　 0.57 (95% CI, 0.23-1.43; P = .23)

乳がん特異的死亡率ハザード比は　エストロゲン受容体（ER）陽性乳がんでは　　 0.76 (95% CI, 0.32-1.78; P = .53)、ER陰性乳がん　0.07 (95% CI, 0.01-0.51; P = .009)


結論としては、乳がん・BRCA1遺伝子変異女性では、予防的卵巣摘出により死亡率減少を示し、エストロゲン受容体陰性乳がん・BRCA１遺伝子変異女性では診断後すぐに摘出術すべき・・・

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あくまでも一論文でのお話 ・・・　

BRCA1/BRCA2遺伝子変異種類・部位にてより細かに癌リスク評価可能になった

Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Risk of Breast and Ovarian Cancer
Timothy R. Rebbeck, et. al.
JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985.


意義：　BRCA1もしくはBRCA2　（BRCA1/２）の特異的遺伝子変異と癌リスクの関連性情報は実は乏しい


目的：　BRCA1/2キャリア毎、変異特異的癌リスク


デザイン、セッティング、被験者：　１９３７−２０１１年（中央値、１９９９年）の間に確認、疾患関連BRCA1もしくはBRCA2変異発見された症例
BRCA1　１９５８１名、　BRCA2　１１９００名、　６大陸３３カ国５５センター


遺伝子型、昨日、核酸部位ごとの乳がん、卵巣癌ハザード比


RHRは、乳がん対卵巣癌ハザード比で、１を超えるRHRのあたいは、乳がんリスク増加を意味する。１未満は卵巣癌リスク増加を意味する。



暴露：　BRCA1もしくはBRCA2遺伝子変異



主要アウトカム・測定　乳がん・卵巣癌リスク


結果

BRCA1遺伝子変異キャリア
卵巣癌　２３１７名（１２％）
乳がん・卵巣癌　１０４１名（５％）
がん無し　７１７１名（３７％）
BRCA２遺伝子変異キャリア
卵巣癌　６８２名（６％）
乳がん・卵巣癌　２７２名（２％）
がん無し　４７６６名（４０％）


BRCA１において、３つのbreast cancer cluster regionを同定、すなわちBCCRsとして、　c.179 to c.505 (BCCR1; RHR = 1.46; 95% CI, 1.22-1.74; P = 2 × 10−6)、c.4328 to c.4945 (BCCR2; RHR = 1.34; 95% CI, 1.01-1.78; P = .04)、c. 5261 to c.5563 (BCCR2′, RHR = 1.38; 95% CI, 1.22-1.55; P = 6 × 10−9)


ovarian cancer cluster region、すなわちOCCRとして、　c.1380 to c.4062 (approximately exon 11) で、 RHR = 0.62 (95% CI, 0.56-0.70; P = 9 × 10−17)


BRCA２において、 multiple BCCRs spanningがみられ、　 c.1 to c.596 (BCCR1; RHR = 1.71; 95% CI, 1.06-2.78; P = .03)、　 c.772 to c.1806 (BCCR1′; RHR = 1.63; 95% CI, 1.10-2.40; P = .01)、　c.7394 to c.8904 (BCCR2; RHR = 2.31; 95% CI, 1.69-3.16; P = .00002)

３つのOCCRsとして、１番目は、c.3249 to c.5681で、 c.5946delT (6174delT; RHR = 0.51; 95% CI, 0.44-0.60; P = 6 × 10−17)近傍。２番目のOCCRのspanningは、　c.6645 to c.7471 (OCCR2; RHR = 0.57; 95% CI, 0.41-0.80; P = .001)

nonsense-mediated decay 関与変異は、様々な乳がん、卵巣癌リスクと相関し、若年乳がん診断は、BRCA1とBRCA2遺伝子変異キャリア両有キャリアであった

乳がん　９０５２名（４６％）

乳がん　６１８０名（５２％）

結論：　乳がん・卵巣癌リスクはBRCA1/2遺伝子の変異タイプ・変異部位により異なる。
適切な評価により、BRCA1とBRCA2のキャリアに関してリスク評価及び予防意思決定の改善をもたらす

重度暴力行為の５－１０％と関連する遺伝子

２つの遺伝子重度暴力多数再犯的行為と関連し、それは、フィンランドの重度暴力犯罪の５－１０％にあたる。

ＭＡＯ－Ａの機能関連とニューロン膜接着分子（ＣＤＨ１３）の遺伝子




"Genetic background of extreme violent behavior"
Molecular Psychiatry , (28 October 2014) | doi:10.1038/mp.2014.130
J Tiihonen, et. al.

先進国では、全暴力犯罪の大部分は、小グループの反社会的常習的攻撃者からコミットされたものだが、常習的暴力攻撃や殺人などの重度暴力行為に寄与した遺伝子は示されてない。


フィンランド囚人の2つの独立したコホートから、
 Our results, from two independent cohorts of Finnish prisoners, revealed that a

monoamine oxidase A (MAOA) low-activity genotype (contributing to low dopamine turnover rate) と、CDH13 gene (coding for neuronal membrane adhesion protein) が、極度暴力行為（少なくとも10回の殺人、殺人未遂、殺人関与）と関連することが判明。


非暴力的攻撃においてはＭＡＯＡ、ＣＤＨ１３どちらも実質的シグナルとして観察されず、暴力的攻撃にのみ特異的ということが示唆され、薬物乱用、反社会人格疾患とも大きく関与しない。


これらの結果により、モノアミン代謝低下やニューロン膜機能障害とも、極端な犯罪的暴力行為の原因可能性がある。
フィンランドの重度暴力犯罪の5-10％は前述のＭＡＯＡ・ＣＤＨ１３遺伝子型と関連する。

糖尿病遺伝子リスク高い場合、運動による糖尿病発症抑制効果は限定的

私もそうだが、糖尿病家族歴のある場合、その恐れから日常生活に注意し、運動や炭水化物回避行動を行っている。一見、やる気をそぐような報告ではあるが、遺伝子的リスク・スコア中間的な場合身体活動量による糖尿病発症リスク減少効果はあるようだ。



SNPs存在をその遺伝子リスクの定義とした場合、運動で糖尿病発症抑制効果はあるもののその効果は少ない。一方、遺伝子リスクが少ない場合は身体活動量多い場合少ない場合に比べて発症率を半減する。



Association of physical activity with lower type 2 diabetes incidence is weaker among individuals at high genetic risk
Yann C. Klimentidis , et. al.
Diabetologia DOI 10.1007/s00125-014-3380-z
http://www.medpagetoday.com/upload/2014/9/30/Klimentidis%20et%20al%20-Association%20of%20physical%20activity%20with%20lower%20type%202%20diabetes.pdf


症例　821を、身体活動性と以下の要素の関連性で相互関係を研究
・　65種のSNPｓのいずれか
・　65種のSNPｓの遺伝子リスクスコア
・　インスリン抵抗性、分泌に関するSNPｓの２つの遺伝子リスクスコア
・　空腹時インスリン（FI)、空腹時血糖の遺伝子リスクスコア


身体活動性と2型糖尿病GRSとの有意な相互作用 ( P _interaction = 　0.016）　があるが、遺伝子リスク高い場合は身体活動による予防効果はやや弱い。


インスリン抵抗性（IR)に関連する遺伝子リスク・スコア：GRS ( P _interaction = 　0.046）、空腹時インスリンに関するGRS ( P _interaction = 　0.042）にて、2型糖尿病全体では、インスリン分泌と反対に、IRの遺伝子感受性で、2型糖尿病全体のGRSが関与。

男性より女性でその相互関係強い ( P _interaction = 　女性　0.025　vs　男性　0.046）


身体活動性と強い相互作用を示すSNPは認めず

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中間的遺伝子リスクスコア
　身体活動性が低い場合、1万人年あたり　180、一方身体活動性が高い場合　125

高度遺伝子リスクスコア
　身体活動性高低での差が無く、1万人年あたり　160から170

Klimentidisらは、遺伝子リスクと身体活動性の相互作用は女性において認められ、ハザード比で男性1.10(95% CI, 0.85 - 1.53)なのに対し、女性では 1.59 ( 95% CI, 1.17 - 2.15)であった。この研究では性差に関する説明的解析はなされてない。

自殺・自殺行為の８０％予測可能遺伝子？ SKA2 遺伝子

SKA2遺伝子は、不安・ストレスとinteractし、80％の自殺行為・自殺念慮から自殺企図への進展を説明しうると筆者等。

Identification and Replication of a Combined Epigenetic and Genetic Biomarker Predicting Suicide and Suicidal Behaviors
Jerry Guintivano, et. al.
Am J Psychiatry 2014;:. doi:10.1176/appi.ajp.2014.14010008



３つのbrain　cohortで独立して、ＤＮＡ methylation scanで、SKA2遺伝子の3'  untranslated regionの rs7208505部位の自殺と関連するadditive epigenetic and genetic associationを同定。
この知見は、３つのlive cohortからの自殺念慮でも再現された。

SKA2遺伝子発現は有意に自殺者（故人）では有意に低下し、 intronic microRNA, miR-301aと相互的介入によるrs7208505の genetic and epigenetic variation のepigenetic variationと相関した。

唾液コルチゾール測定解析では、SKA2 epigenetic及びgenetic variationは、コーチゾル抑制をmodulateし、糖質コルチコイド受容体のtransactivationに重要な役割を果たすことが常に示された。

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解説記事
http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/a_blood_test_for_suicide

http://edition.cnn.com/2014/07/30/health/suicide-blood-test-prediction/

DYRK1B：冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病関連家系から原因遺伝子変異発見

臨床的定義が曖昧なメタボリックシンドロームといっていいのか分からないけど、冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病に関わる遺伝子変異発見

筆者等は、今までも心血管リスクを個別に高める原因遺伝子発見はあったが、メタボリックシンドロームのような心血管疾患リスクのクラスターに関わる感受性遺伝子の発見は初めてだと主張している。


A Form of the Metabolic Syndrome Associated with Mutations in DYRK1B
Ali R. Keramati, et. al.
N Engl J Med 2014; 370:1909-1919May 15, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1301824

冠動脈疾患若年発症・中心性肥満・高血圧・糖尿病遺伝性3家系

linkage analysisとwhole-exome sequencingにて、病因遺伝子解析

kinase-like domainに存在するDYRK1B  の比較的多い領域であるposition 102のcysteine→arginineへの置換変異


関連家族メンバー全員に、遺伝子変異は、臨床的症候群 に、共分離（２つの遺伝子・マーカーが同時に遺伝、分離し配偶子に振り分けられ）、変異関連しない家族、無関連対照では認めない。

疾患遺伝子の機能特性は、DYRK1B によるエンコードされた非変異蛋白 は、 SHH (sonic hedgehog) とd Wnt signaling pathwayを抑制し、adipogenesisを促進する。


さらに、DYRK1Bは、 糖新生の鍵である、 glucose-6-phosphatase発現を促進する。

R102C allele  は、これらの作用を促進するgain-of-function activityを有する。


2つめの変異（histidine 90の　proline置換）は、民族的に異なる、同様な臨床症候群の共分離を示した。

青年期・肥満者では、ナトリウム過剰摂取にてテロメアの長さ短縮させる・・・青年期肥満は後年に悪影響をもたらす

１０代青年期において、正常体重ではみられない影響が、過体重・肥満者において、ナトリウム過剰摂取によるテロメア長の短縮作用が報告された。

肥満・過体重+塩分過剰摂取の重畳効果は、若年から後戻りできない老化加速をもたらす。

Combo of overweight, high sodium intake speeds cell aging in teens
American Heart Association Meeting Report Abstract MP64
March 20, 2014
http://newsroom.heart.org/news/combo-of-overweight-high-sodium-intake-speeds-cell-aging-in-teens

加齢と共に短縮するテロメアだが、喫煙にて加速し、運動不足、体脂肪量増加などがテロメア長短縮促進と関連することが知られている。 

青年期ナトリウム摂取とテロメア長短縮の関連性報告 

766名（14−18歳）を、ナトリウム摂取2分割、 2.388 mg/d vs 4.142 mg/d（AHA推奨量は、塩　2/3　ティースプーン、 1,500 mg/day最大に比べ両群とも多い）

過体重/肥満10代において、テロメア長は、有意に、高ナトリウム摂取（T/S比 1.24 vs 1.32)比較で、短縮
T/S比は、テロメア長さ/単一遺伝子あたりの長さの比率で、正常体重10代において、テロメアは高ナトリウム摂取とに有意差認めず　 (T/S ratio of 1.29 vs. 1.30)