STRENGTH Randomized Clinical Trial：高リスク心血管疾患：EPA製剤やEPA/DHA製剤追加投与は意味があるのか？ 無さそう

EPA製剤やEPA/DHA製剤を心血管疾患リスク状態患者において付加する必要があるのだろうか？

 

November 15, 2020

Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk

The STRENGTH Randomized Clinical Trial

Stephen J. Nicholls,  et al.

JAMA. 2020;324(22):2268-2280. doi:10.1001/jama.2020.22258

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2020.22258

キーポイント

質問 心血管リスクが高く、トリグリセリドが高く、HDL コレステロール値が低いスタチン治療患者において、オメガ 3 脂肪酸のカルボン酸製剤（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸）を背景療法に追加すると、心血管アウトカムが改善されますか？

所見 早期に中止された13 078人の患者を対象としたこの無作為化臨床試験では、コーン油と比較して、オメガ3脂肪酸の毎日の補給は、主要な有害心血管系イベントの複合アウトカムに有意な差をもたらさなかった（ハザード比、0.99）。

意味 これらの知見は，心血管系リスクの高い患者における主要有害心血管イベントの減少を目的とした本オメガ 3 脂肪酸製剤の使用を支持するものではない。

 抄録

【重要】 オメガ 3 脂肪酸エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）が心血管リスクを低下させるかどうかは不明である。

【目的 】動脈原性脂質異常症および高心血管リスクを有する患者における脂質および炎症マーカーに対する良好な効果が文書化されているEPAおよびDHA（オメガ3脂肪酸CA）のカルボン酸製剤の心血管アウトカムに対する効果を明らかにする。

【デザイン、設定、および参加者】 心血管リスクが高く、高トリグリセリド血症、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）が低いスタチン治療患者を対象に、オメガ3 CAとコーン油を比較する二重盲検無作為化多施設共同試験（登録：2014年10月30日～2017年6月14日、試験終了：2020年1月8日、最終患者受診：2020年5月14日）を実施した。北米、ヨーロッパ、南米、アジア、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカの 22 カ国にある 675 の学術病院と地域病院で、合計 13 078 人の患者が無作為に割り付けられました。

【介入群 】参加者は、スタチンを含む通常の背景療法に加えて、1日4g/日のオメガ3系CA（n = 6539）または不活性コンパレータとしての役割を意図したコーンオイル（n = 6539）の投与を受けるように無作為に割り付けられました。

【主要評価項目】 主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、または入院を必要とする不安定狭心症の複合値であった。

【結果】 1384人の患者が主要エンドポイントイベント（予定されていた1600件のイベントのうち）を経験した時点で、オメガ3系CAとコーン油比較試験の臨床的有益性が低い確率であることを示す中間解析に基づいて、この試験は早期中断された。治療を受けた13 078人の患者（平均年齢[SD]、62.5[9.0]歳、女性35％、糖尿病70％、低密度リポタンパク質[LDL]コレステロール値中央値75.0mg/dL、トリグリセリド値中央値240mg/dL、HDL-C値中央値36mg/dL、高感度C反応性タンパク質値中央値2.1mg/L）のうち、12 633人（96.6％）が一次エンドポイントの状態を確認しながら試験を終了した。一次エンドポイントは、オメガ3系CA投与群785例（12.0％）とコーン油投与群795例（12.2％）で発生した（ハザード比、0.99［95％CI、0.90～1.09］；P＝0.84）。消化管有害事象の発生率は、コーン油投与群（14.7％）と比較してオメガ3 CA群（24.7％）で高率であった。

【結論と関連性】 高心血管リスクでスタチン治療を受けた患者において、通常の背景療法にコーン油と比較してオメガ3 CAを追加しても、主要な有害心血管イベントの複合転帰において有意差は認められなかった。これらの所見は、高リスク患者における主要な有害心血管イベントを減少させるためのこのオメガ3脂肪酸製剤の使用を支持するものではない。

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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02104817

多変量メンデルランダム化研究：アルコール摂取・タバコと心血管疾患の関連性

観察研究では、アルコール摂取とCVDとの間に複雑な関係が示されており、軽度から中等度のアルコール摂取がMIとCHDのリスクを中等度に低下させると報告している研究もある。

 同様に、メタアナリシスや短期試験では、アルコール摂取と高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の増加などのCVD危険因子との関連が示唆されているが、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）やトリグリセリド（TRG）との関連は明らかではない。

観察研究は潜在的な交絡因子や逆因果関係の影響を受けやすく、因果関係の推論が困難

暴露と結果の間の潜在的な因果推論を調査するための代替戦略の一つとして、メンデル無作為化（MR）分析が考えられる。MR は、アウトカムの発症前に確立され、交絡因子とは比較的独立しているランダムな遺伝的変異を、関心のある健康アウトカムに対するリスク因子曝露の因果関係を評価するための曝露の手段として利用。

他の脂質やリポ蛋白質を考慮したMultivariable Mendelian randomization (MVMR) モデルではLDL-Cの効果が減衰していることを発見などこの手法の意義に評価が高まっている。

2サンプルのsingle-variable Mendelian randomization (SVMR) aおよびMVMR解析で幅広い範囲のCVD転帰と危険因子を対象に、アルコール消費量、タバコ喫煙、CVDとの間の総合的な関係と直接的な関係の両方を包括的に調査

Evaluating the relationship between alcohol consumption, tobacco use, and cardiovascular disease: A multivariable Mendelian randomization study

Daniel B. Rosoff, et al.

PLos Medicine, https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003410

大規模な公開ゲノムワイド関連研究（GWAS）（研究参加者を合わせた120万人以上の結果）を用いて、2標本の単変量メンデルランダム化（SVMR）と多変量メンデルランダム化（MVMR）を実施し、アルコール消費と喫煙が広範囲のCVD危険因子と転帰に及ぼす独立した影響を同時に評価した。

相補的メンデル無作為化（MR）法を含む複数の感度解析、および二次的なアルコール消費量と喫煙のデータセットを使用した。

SVMRにより、アルコール消費の遺伝的素因が高密度リポ蛋白質コレステロール（HDL-C）（β0.40、95％信頼区間（CI）、0.04-0.47、P値=1.72×10<suo>-28</sup>）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、95％CI、-0.23）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、β-0.23）を含むCVDリスク因子と関連していることが示された。 23、95％信頼区間（CI）、-0.30、-0.15、P値=4.69 × 10^-10）、自動収縮期血圧（BP）測定（β0.11、95％CI、0.03-0.18、P値=4.72 × 10^-3）、および自動拡張期血圧測定（β0.09、95％CI、0.03-0.16、P値=5.24 × 10-3） .

逆に、遺伝的に予測された喫煙はTRGの増加と関連していた（β0.097、95％CI、0.014-0.027、P値=6.59×10^-12） 。

アルコール摂取は心筋梗塞（MI）と冠動脈性心疾患（CHD）リスク（MIオッズ比（OR）=1.24、95％CI、1.03-1.50、P値=0.02；CHD OR=1.21、95％CI、1.01-1.45、P値=0.04）の増加とも関連していたが、その影響は喫煙を調整したMVMRでは減衰していた。

逆に、アルコールは冠動脈硬化との関連を維持していた（OR 1.02、95％CI、1.01-1.03、P値＝5.56×10-4）。

一方、飲酒量を調整した後も、喫煙はMI（OR = 1.84、95％CI、1.43、2.37、P値 = 2.0×10-6 ）、CHD（OR = 1.64、95％CI、1.28-2.09、P値 = 5.56×10-4 ）を含むいくつかのCVD転帰との関連を維持していた。 28-2.09、P値＝8.07 × 10-5 ）、心不全（HF）（OR＝1.61、95％CI、1.32-1.95、P値＝1.9 × 10-6 ）、および大動脈のアテローム性動脈硬化症（OR＝2.4、95％CI、1.41-4.07、P値＝0.003）。

注目すべきは、FinnGenコホートデータを使用して、喫煙とMI（OR = 1.77、95％CI、1.10-2.84、P値 = 0.02）、HF（OR = 1.67、95％CI、1.14-2.46、P値 = 0.008）、末梢動脈疾患（PAD）（OR = 2.35、95％CI、1.38-4.01、P値 = 0.002）を含むいくつかのCVDアウトカムとの関連性を再現することができたことである。

本研究の主な制限事項としては、測定されていない交絡因子によるバイアスの可能性、アルコール消費量とCVDリスクの間の潜在的な非線形関係を調査するためのサマリーレベルのMRが不可能であること、およびUK Biobank（UKB）の他の集団への一般化可能性が挙げられる。

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4つの肉のパターン：加工レッドミート、未加工レッドミート、家禽肉、魚肉でそのCVD、死亡率への影響を前向き検討

米国の成人では加工されていない赤身肉の平均消費量は減少し、鶏肉の平均消費量は増加。 加工肉の摂取と心血管疾患（CVD）および死亡率との間の正の関連は確立されているが、加工されていない赤身肉、鶏肉、魚の摂取とCVDおよび死亡率との関連は、研究間の不均一性、方法論の限界、長期のプロスペクティブコホート研究からの限られたデータなどの理由もあって、不明なままである。

ということで、4つの肉のパターン：加工レッドミート、未加工レッドミート、家禽肉、魚肉でそのCVD、死亡率への影響を前向き検討


家禽肉の不思議パターン　CVDは増加するが死亡率には影響を与えないという・・・
家禽肉にも、魚肉にも様々あるからなぁ・・・と自己納得

Associations of Processed Meat, Unprocessed Red Meat, Poultry, or Fish Intake With Incident Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality
Victor W. Zhong, P, et al.
JAMA Intern Med. 2020;180(4):503-512. doi:10.1001/jamainternmed.2019.6969
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2759737

上から

加工肉とCVD発生　未加工レッドミートとCVD発生
家禽肉とCVD発生　魚肉とCVD発生
加工レッドミートと全死亡　未加工レッドミートと全死亡
家禽肉と全死亡　魚肉と全死亡

目的 ：加工肉、加工されていない赤身肉、鶏肉、または魚の摂取とCVD発症率および全死因死亡率との関連を明らかにすること。

デザイン、設定、および参加者 このコホート研究は、米国の6件の前向きコホート研究の成人参加者の個人レベルのデータを分析した。1985年から2002年までのベースラインの食事データを収集した。参加者は2016年8月31日まで追跡調査を行った。データ解析は2019年3月25日から2019年11月17日まで実施した。

暴露： 連続変数としての加工肉、加工されていない赤身肉、鶏肉、または魚の摂取量。

主なアウトカムおよび測定 単調関連では週2食、非単調関連では週2 vs 0食の各追加摂取量に基づいた、偶発的CVD（冠動脈性心疾患、脳卒中、心不全、およびCVD死亡の複合エンドポイント）および全死因死亡のハザード比（HR）および30年絶対リスク差（ARD）。

結果 29,682人の参加者（ベースライン時の平均年齢[SD]53.7[15.7]、男性13,168[44.4％]、非白人と自称する9101[30.7％]）のうち、中央値（四分位間範囲）19.0年の追跡期間中に、6963件のCVD発症と8875件の全死因死亡が判定された。

加工肉、加工されていない赤身肉、鶏肉、または魚類の摂取とCVD発症および全死因死亡との関連は、加工肉の摂取とCVD発症との間の非単調な関連を除き、単調であった（非線形性に対するPは0.25以上）。

加工肉の摂取（調整HR、1.07［95％CI、1.04～1.11］；調整ARD、1.74％［95％CI、0.85％～2.63％］）、加工されていない赤肉の摂取（調整HR、1.03［95％CI、1.01～1.06］；調整ARD、0． 62％［95％CI、0.07％～1.16％］）、または鶏肉（調整HR、1.04［95％CI、1.01～1.06］；調整ARD、1.03％［95％CI、0.36％～1.70％］）は、偶発的CVDと有意に関連していた。

魚類の摂取は、CVD発症と有意な関連はなかった（調整HR、1.00［95％CI、0.98～1.02］；調整ARD、0.12％［95％CI、-0.40％～0.65％］）。

加工肉（調整HR、1.03［95％CI、1.02～1.05］；調整ARD、0.90％［95％CI、0.43％～1.38％］）または未加工赤肉（調整HR、1.03［95％CI、1.01～1.05］；調整ARD、0.76％［95％CI、0.19％～1.33％］）の摂取は、全死因死亡率と有意に関連していた。

家禽類（調整HR、0.99［95％CI、0.97-1.02］；調整ARD、-0.28％［95％CI、-1.00％～0.44％］）または魚類（調整HR、0.99［95％CI、0.97-1.01］；調整ARD、-0.34％［95％CI、-0.88％～0.20％］）の摂取は、全死因死亡率と有意に関連していなかった。

結論および関連性 これらの所見は、米国の成人において、加工肉、加工されていない赤身肉、または鶏肉（魚は含まない）の摂取量が多いと、CVD発症リスクがわずかに増加することと有意に関連し、一方、加工肉または加工されていない赤身肉（鶏肉や魚は含まない）の摂取量が多いと、全死因死亡リスクがわずかに増加することと有意に関連していることを示唆している。これらの所見は公衆衛生上重要な意味を持ち、さらなる調査が必要である。


全部：DeepL翻訳

OPACH研究：座りがちな女性は心血管疾患リスク増加

"sedentary"の日本語訳昔から悩んでるのだが・・・accelerometer測定の"sedentary"時間とboutがこの場合は該当すると思う。故に座ってばかりでもなくソファーに寝てても”座りがち”・”座位時間”・・・なんか矛盾してる


Google翻訳家は・・・

客観的身体活動と心血管の健康（OPACH）試験で、5,683人の女性（63-97歳）の座りがちな時間のパターンが心血管疾患（CVD）のリスクの高さと関連するかどうかを調べた。 研究参加者はCVDイベントについて最長4。9年間追跡調査され、心筋梗塞または脳卒中の病歴はなく、活動モニタリングのために4〜7日間加速度計を装着した。 彼らは、共変量と潜在的な仲介者のために調整されたCox回帰モデルを使用することによってCVDのためのハザード比（HR）と95％CIを推定しました。 合計545件のCVDイベントが19,350人年にわたって記録されました。 共変量を調整した後、最高の座位時間と最低の四分位数時間の座りがちな時間を持つ女性は、CVDのリスクが高いことがわかりました。 さらに、座りがちな時間が長く平均試合時間が長い女性は、座りがちな時間が長く平均試合時間が短い女性と比較して、CVDリスクが有意に高かった。

OPACH (Objective Physical Activity and Cardiovascular Health; n=5638, 年齢 63–97 歳, 平均年齢 79±7 歳) 研究
心筋梗塞・卒中既往無し

accelerometer 4-7日施行　4.9年フォローアップ中央値


Sedentary Behavior and Cardiovascular Disease in Older Women
The OPACH Study
John Bellettiere, et al. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035312
Circulation. 2019;139:1036–1046


CVDイベント　545 （人年 19,350)
寄与要素補正後、sedentary time4分位　最大( 11時間以上/日) vs 最小 (9時間まで/日)比較で　CVDリスク高い　 (HR, 1.62; 95% CI, 1.21–2.17; P trend <0 .001="" p="">
寄与要素補正後HR減衰したが有意性保存 (P trend <0 .05="" each="" p="">sedentary 平均の長短比較だと、CVDリスク寄与要素補正後 HR, 1.54; 95% CI, 1.27–2.02; P trend=0.003

CVDリスクバイオマーカー補正追加後最大vs最小4分位比較　HR　1.36 (95% CI, 1.01–1.83; P trend=0.10)

" sedentary time and bout duration"とCVDの量反応関係は線形 (P nonlinear ＞ 0.005 いずれも）



"sedentary time"長く、且、"bout duration"長い場合は有意にCVDリスク高い　 (HR, 1.34; 95% CI, 1.08–1.65)  vs "edentary time"短く、且、"bout duration"短い場合

全ての解析を冠動脈性心疾患(心筋梗塞 or CVD死亡)発生で繰り返すも、相関性同様で、よりハザード比は高い

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<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">
<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">今日も、Apple Watchは鬼のように・・・立て立て！と要求してくる
<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">