COPD：GWAS locus研究 FAM13Aの意義

CRISPR editing confirmed the allele-specific effectなどを用い、COPDのFAM13A内の機能的variant同定検証

よく分からんが、Wnt / β-Catenin Signalingと関連するようだ・・・


FAM13A遺伝子の 100kB超領域がCOPDと関連する最も早期に発見され強いGWAS相関が見られた領域

 Identification of a chronic obstructive pulmonary disease genetic determinant that regulates HHIP. Hum Mol Genet 2012;21:1325–1335.

GWASシグナルに対応する疾患原因遺伝子変異領域のbroad association peakをFAM13Aの機能として特性化させた

βカテニンの分解を開始、肺胞上皮細胞修復・再生に重要で、Fam13a -/-マウスでは喫煙誘発気腫抵抗性で、肺内のβカテニン増加と関連

FAM13A内の45の調節性variantをMPRAで同定 、うち6つを優性的に検討

3つのCOPD関連variantでallele-specific activityとして示され、うち一つのrs2013701をCRISPR-basedゲノム編集によるendogenous genomic context内検証し、 FAM13A発現のallele-specificな影響と細胞増殖、機能的特性に関与することがCOPD関連変異で示された

Identification of Functional Variants in the FAM13A Chronic Obstructive Pulmonary Disease Genome-Wide Association Study Locus by Massively Parallel Reporter Assays

Peter J. Castaldi ,et al.

AJRCCM Vol. 199 , No. 1 Jan 01,2019

https://doi.org/10.1164/rccm.201802-0337OC       PubMed: 30079747

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201802-0337OC

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GWAS同定された20近くののsusceptibility loci
例えば

• moderate-to-severe COPD near RIN3
• severe COPD near MMP12 and TGFB2

Risk loci for chronic obstructive pulmonary disease: a genome-wide association study and meta-analysis
Lancet Respir Med. 2014 Mar; 2(3): 214–225.
Published online 2014 Feb 7. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70002-5
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4176924/

HHIP

Hum Mol Genet. 2015 Feb 15; 24(4): 1200–1210.Published online 2014 Oct 14. doi: 10.1093/hmg/ddu525

AGER

Systematic dissection and optimization of inducible enhancers in human cells using a massively parallel reporter assay. Nat Biotechnol 2012;30:271–277.

喘息関連既知遺伝子GWAS：若年発症、喘息持続性、気道不完全可逆性、就学・就業状態、入院リスクと関連

喘息に関するGWAS

"Polygenic risk and the development and course of asthma: an analysis of data from a four-decade longitudinal study"
Belsky DW, e al
Lancet Respir Med 2013; DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70101-2.

前向き長軸研究、既知喘息状態関連GWAS特性多焦点遺伝子リスク研究
住民ベース長期生下コホート　Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (n=1037)、9-38歳に広げた9つの前向き評価を含む情報
喘息発症、喘息持続性、アトピー、気道過敏性、気道閉塞不完全可逆性、喘息関連就学・就業状態、入院情報


880のコホートメンバーで、遺伝子リスク高い場合は、低い場合より若年発症喘息しやすい　(hazard ratio [HR] 1·12, 95% CI 1·01—1·26)
小児発症コホートメンバーのうち、高遺伝子リスクでは低遺伝子リスク例より生涯持続性喘息発症確率高い　(relative risk [RR] 1·36, 95% CI 1·14—1·63)
高遺伝子リスク喘息被験者では、アトピーが多く(RR 1·07, 1·01—1·14),、気道過敏性が多く (RR 1·16, 1·03—1·32)、不完全可逆気道閉塞が多い (RR 1·28, 1·04—1·57)
喘息原因の就学・就業損失も多い　(incident rate ratio 1·38, 1·02—1·86) 、入院リスクも多い(HR 1·38, 1·07—1·79)
喘息genotype情報は、喘息家族歴由来の情報に上乗せ効果、独立した情報効果を与える。