CD38 Mediates Lung Fibrosis by Promoting Alveolar Epithelial Cell Aging
Huachun Cui ,et al.
AJRCCM, https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2151OC PubMed: 35687485
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202109-2151OC
【背景】特発性肺線維症（IPF）は肺胞上皮細胞（AEC）の様々な傷害に起因するとする一般的なパラダイムであり、AECの老化が病態の主要なドライバーであるとの認識が広まっている。しかし、肺線維症における肺胞上皮の老化が、どのような要因によって引き起こされるのかについては、まだ十分に解明されていません。肺胞上皮の老化を抑制し、病態の進行を抑制する方法は、依然として課題である。
【目的】 AEC CD38 (cluster of differentiation 38)が細胞の老化と肺線維化を促進する役割を明らかにすること。
【方法】 シングルセルRNAシークエンス、リアルタイムPCR、フローサイトメトリー、ウェスタンブロッティングを用いた。
【測定方法と主な結果】 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）ヒドロラーゼの基幹分子であるCD38が、AECの老化と肺線維化の促進に極めて重要な役割を果たすことを見いだした。IPF肺においてCD38の発現が増加し、患者の肺機能と逆相関していることを見出した。CD38は主にヒト肺実質のAECに存在し、IPFのAECでは顕著に誘導されていた。同様に、CD38の発現は、若齢マウスの線維化肺のAECで上昇し、老齢マウスのAECではさらに上昇した。これは、老齢動物におけるAECの老化表現型の悪化と肺線維化の悪化に対応していた。その結果、CD38の上昇は細胞内のNADを低下させ、NAD依存性の細胞・分子活動の老化を促進させることがわかった。さらに、CD38の遺伝的および薬理学的不活性化により、これらのNAD依存的事象が改善され、ブレオマイシン誘発肺線維症が改善されることを明らかにした。
【結論 】本研究は、肺胞CD38を標的とすることが、この病態を治療するための新規で効果的な戦略であることを示唆している。
