BMJ誌：熱帯・亜熱帯地域の急性鑑別不能発熱の評価と管理

専門家でないとなじみがないが・・・


Assessment and initial management of acute undifferentiated fever in tropical and subtropical regions
BMJ 2018; 363
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4766 (Published 29 November 2018)







Mnemonic MA-ESR lists the five main disease groups that cause acute undifferentiated febrile illnesses

• Malaria—Including all malaria due to Plasmodium falciparum, P vivax, P ovale, P malariae, P knowlesi
• Arboviral infections—Such as dengue, chikungunya, Japanese encephalitis, Zika, yellow fever
• Enteric fever—Due to Salmonella enterica serovar Typhi and Paratyphi A, B, C
• Spirochaete infections—Such as leptospirosis and tick-borne or louse-borne relapsing fever
• Rickettsial infections—Including scrub typhus, murine typhus, spotted fevers

---

ESRが赤沈の略号だから、”まあ赤沈”だから覚えやすい？

アーボウィルス：デング熱、チクングニア熱、日本脳炎、ジカ熱、黄熱、スピロヘータ属：レプトスピラ症、ダニ・シラミ媒介再帰熱

ジカ熱：STDとしての側面

ジカ熱は蚊媒介だけではない可能性

米国CDCには・・・
http://www.cdc.gov/zika/transmission/index.html

３つの感染ルート報告が記載されている
・蚊
・稀に、母子感染
・性的接触経由



不顕性もしくは非重篤感染が主といえる感染症
知らず知らずにヒト・ヒト感染を生じる可能性ある

CDCはZikaウィルス感染予防は蚊対策と共にコンドームの使用を勧めている

https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2016/02/02/dallas-reports-case-of-zika-spread-through-sexual-transmission/

---

カトリックの多い国で、社会的問題としての側面も出現は想像できた
Zika's no-pregnancy warnings put Catholic teachings under pressure
http://www.csmonitor.com/World/Global-News/2016/0203/Zika-s-no-pregnancy-warnings-put-Catholic-teachings-under-pressure

ジカ熱

「ジカ熱は、フラビウイルス科フラビウイルス属のジカウイルスによる蚊媒介感染症である。ジカウイルスは、1947年にウガンダのZika forest（ジカ森林）のアカゲザルから初めて分離され、ヒトからは1968年にナイジェリアで行われた研究の中で分離された。　」
http://www.nih.go.jp/niid/ja/diseases/sa/zika.html



厚労省サイトによれば

「ブラジル保健省は、妊娠中のジカ熱感染と胎児の小頭症に関連がみられるとの発表をしており、 2016 年１月 15 日には、米国 CDC が、妊娠中のジカ熱感染に関してより詳細な調査結果が得られるまでは、流行国地域への妊婦の方の渡航を控えるよう警告を発出しました」

輸入感染として日本に定着しないかという不安も残るが、死亡例はまれで感染症状もさほど重篤ではないということで、妊婦対応に話が集中



「2015年初めにブラジル北東部でジカ・ウィルス確認され、この地域に9月に小頭症の報告増加あり、レジストリ35例報告。うち、その母親の74％に妊娠中有発疹発熱。71％がSD3未満の重症小頭症で、神経障害1つ以上あり、画像診断異常を認めた」
http://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6503e2.htm


妊娠を控えるだけじゃなく、中絶騒ぎにまでなっている現状が報道されている
http://www.newsweek.com/zika-could-change-abortion-conversation-latin-america-421761


過剰対応なのかどうか？　地域柄、カトリックも多い地域・・・社会的問題となっているのも頷ける

---

下記如く、 デング熱より軽症で非特異的な感染症症状主体、となると渡航歴だけが頼り



症状が軽度発熱などちょっとしたかぜとして見逃される可能性が高いこと　と　潜伏期間が問題になりそう



実際、医療機関の対応は・・・

医療機関の情報提供について、
１） 医療機関において、下記の情報を参考に、渡航歴や臨床症状等からジカ熱の可能性が考えられる患者を診察した場合には、最寄りの保健所に情報提供をお願いします。

ジカ熱の臨床上の特徴
（１）症状
主として軽度の発熱（<38 .5="" font="">、頭痛、関節痛、筋肉痛、斑丘疹、疲労感、倦怠感などを呈する者（一般的にデング熱、チクングニア熱より軽症だが、血小板減少などが認められる場合もある）
（２）潜伏期間 ３日～１２日
（３）感染経路 ウイルスに感染した媒介蚊の吸血によりヒトへ感染

３） ジカ熱の流行国地域
本年１月 15 日時点で、ブラジル、コロンビア、エルサルバドル、仏領ギアナ、グアテマラ、ハイチ、ホンジュラス、マルティニーク、メキシコ、パナマ、パラグアイ、プエルトリコ、スリナム、ベネズエラ

・・・



Countries and territories with active Zika virus transmission


http://www.cdc.gov/zika/geo/index.html


渡航歴あり発熱者を診たら・・・保健所あたりに連絡をとる必要があるだろう

---

NIID：国立感染症研究所 ジカ熱とは http://www.nih.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/6224-zika-fever-info.html

ジカウイルス感染症（ジカ熱）のリスクアセスメント
2016年1月26日更新　 国立感染症研究所
http://www.nih.go.jp/niid/ja/diseases/sa/zika/6227-zikara-160125.html

---

厚生労働省 ジカ熱について

1 ジカ熱に関するQ＆A

ジカ熱に関するQ＆A

2 自治体、医療機関向けの情報

2016年01月21日掲載	ジカ熱に関する情報提供及び協力依頼について（事務連絡） [620KB]

3 検疫所向けの情報

2016年01月21日掲載	ジカ熱に関する情報提供及び協力依頼について（事務連絡） [370KB]

４　報道発表資料

2016年01月21日掲載	ジカ熱に関する情報提供について

５　リンク

ジカ熱とは（国立感染症研究所）

• 海外感染症情報（厚生労働省検疫所）

• 蚊媒介感染症専門医療機関一覧（一般社団法人日本感染症学会）

• ジカ熱（国立国際医療研究センター）

• 外務省　海外安全ホームページ（外務省

• Zika virus（WHO）

• Zika virus（米国CDC）

CRISPR技術によるマラリア蚊撲滅 いよいよ実用化？

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat; クリスパー)は「、プラスミドやファージといった外来の遺伝性因子に対する抵抗性に寄与」しており、遺伝子操作技術を用いて、系世代的にマラリアに感染しない蚊をエンジニア化する手法。

エンジニア化された遺伝子が子孫のほぼすべての広がる・・・野火のように野生種に広がることが可能になったとのPNAS報告


Gantz, V. M. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1521077112(2015).

---

'Gene drive' mosquitoes engineered to fight malaria
Mutant mozzies could rapidly spread through wild populations.
Heidi Ledford& Ewen Callaway
23 November 2015
http://www.nature.com/news/gene-drive-mosquitoes-engineered-to-fight-malaria-1.18858

---

GM農産物だけでも大騒ぎ集団が騒ぎそう・・・

CYD15 Study： 小児有効性： デング熱ワクチン 第3相試験

組み替え生弱毒化３価デング熱ワクチン　(CYD-TDV)


Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Children in Latin America
Luis Villar, et. al. for the CYD15 Study Group
N Engl J Med 2015; 372:113-123January 8, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411037

総数2万869名の子供を被検

有効性：　 64.7% (95% CI, 58.7 to 69.8)


 血清型別

serotype 1　50.3%
serotype 2　42.3%
serotype 3  74.0%
serotype 4  77.7%

重症ウィルス学的検出例（VCD)での有効性95.5％


入院回避有効性80.3％

副作用はプラシーボと同様

---

昨年、東京で、大騒のデング熱

タイでのｐ２研究（4－11歳）は、プライマリ有効性エンドポイントである、有効性30.2％に到達しナックったという推移がある。
さらに、アジアでの2－14歳のｐ３トライアルでは56.5％の有効性であった。

アジアでの有効性低いのは、優位なセロタイプが異なるせいなのか・・・検討されるだろう。

ちなみに、日本・東京で流行したのは,セロタイプ２だったようだ
http://www.ajtmh.org/content/75/3/470.full
Am J Trop Med Hyg September 2006 vol. 75 no. 3 470-474

・・・故に、ワクチン有効性のやや低いセロタイプ・・・・

米国内エボラウィルス疾患患者2名症例報告

Two Patients with EVD in the United States
November 12, 2014 | G.M. Lyon and Others
(DOI: 10.1056/NEJMoa1409838)
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409838?query=featured_home


循環血液量減少、低カリウム血症、低カルシウム血症、低アルブミン血症と、凝固障害なしの血小板減少所見。

水分・電解質管理がなされたので、それ以外に治療法の有効性は不明。

モノクローナル抗体療法の実験的治療の臨床的有益性は不明
ZMAPPに関して、鉱質浸透圧改善効果の印象



MOF、敗血症ショック、DICを致死的要素と考えたが、特に、低カリウム血症が最も重大と考えての治療したとのこと。積極的循環血液量確保、カリウム、カルシウム管理の重点が置かれた。
血管漏出症候群では、３ｒｄスペースへの液体プーリングにつながり、胸水など出現の可能性あり、


Rollinらの報告（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17940972?dopt=Abstract）では、Transの増加腎障害が死亡リスクと関連。低アルブミン血症、低カルシウム血症、アミラーゼ増加、D-Dimer高値と予後の関連性示唆。
筆者らのケースでは低アルブミン血症とALP増加。


特に大量下痢患者では、経口カリウム、カルシウムおよびマグネシウムで経口補水が重要ということを示唆。


ウィルス量やEBDV抗体検査は、米国内到着後のみ施行。
EBDV特異IgM、IｇG抗体陽性。
IgM、IgG抗体は8－10日後検出、IgM抗体はピークは18日め。
IgG抗体は12年間検出。

２症例とも血中EBDVウィルス量減少とともに臨床症状・臨床検査所見改善。EBDV　RNAは4週目まで存在。感染ウィルス存在とRNAは4週目検出レベルの関連性は不明。

EVD生存者からの血液を1例目は、そして2例とも全血輸血し、FFP・血小板輸血は凝固疾患へのベネフィットもたらしたのかもしれない。

デング熱：不顕性感染比率

時間ができたので、気になってた、表題部分のテーマをメモ


日本では不明の記載が一般的

デングウイルスに感染しても症状の出現しない例（不顕性感染）も多いようですが、その頻度については不明です。
http://www.mofa.go.jp/mofaj/toko/medi/kakuron03.html


デングウイルスに感染した場合、かなりのパーセントのヒトが不顕性感染に終わると考えられている。しかし,　実際,感染者のどのぐらいの率が不顕性感染として終わるかということはよくわかっていない。
http://www0.nih.go.jp/vir1/NVL/dengue.htm

だが、米国のCDCでは約半数と記載

Asymptomatic Infection: As many as one half of all dengue infected individuals are asymptomatic, that is, they have no clinical signs or symptoms of disease. 
http://www.cdc.gov/dengue/clinicallab/clinical.html






特異的検査をしないかぎり、undifferentiated feverとして処理される。特異的身体所見やルーチン検査での特異所見がないから。



これが正しいとするなら、今回の事案でも 、不顕性感染後、各地の蚊にばらまかれてる可能性もある。特異的症状・検査所見ないため、医療の現場に混乱が生じるかもしれない。



ターニケット試験陽性などの出血性（DHF)でないかぎり 、さほど死亡率は高くないのが、安心材料か？

マラリア：経皮的診断可能に？ 耳内光音響検出装置

photoacoustic device：光音響装置を用いマラリア診断という夢のような話

非侵襲的、すなわち、採血などの検査を必要とせず、経皮的に検出可能となる？
medpage解説では、耳内光音響検出装置として解説している。

生体内存在するマラリアに特異的な“ 　 skin tiny vapor nanobubbles ”を同定



Hemozoin-generated vapor nanobubbles for transdermal reagent- and needle-free detection of malaria
www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1316253111/-/DCSupplemental.

マラリア特異的ナノバブルの音響的信号により、非侵襲的迅速に、マラリア感染検出可能となる。動物では、0.00034%ほどの成分。

---

赤外線スペクトラム上の短波長(ピコ秒）単位のレーザーパルス暴露で蒸散された、ナノサイズの生体結晶であるヘモゾイン(hemozoin)が累積する。in vitro研究では、Plasmodium感染赤血球は、音響波を形成するほどの微小バブルまで沸騰するヘモゾイン結晶となる。
 Lapotko らは、レーザーピコパルスを照射し、音響シグナルを検知するデバイスを作成。
マウスの耳内で感染赤血球を検知した。

---

ホントなら、このシステムは、防疫にもつかえるかも


参考： http://www.biken.osaka-u.ac.jp/biken/BioScience/page26/index_26.html

マラリア原虫はその赤血球内分裂期においてヘモグロビンを消費し、遊離ヘムをポリマーの状態にしたヘモゾインという代謝産物を産生する。ヘモゾインは赤血 球内にて合成され原虫（シゾント）と共に血中に放出され、その後網内系で主にマクロファージなどに貪食され細胞内に蓄積する。

SFTS 日本へ

中国におけるSFTS（血小板減少を伴う重度発熱疾患）の原因：ブニヤウイルス属のフレボウィルス　2011年 03月 21日

　↑
これがついに日本に波及してきたってことらしい

日本語正式名称がまだなかったので、血小板減少を伴う重度発熱疾患と訳しているが、今は、重症熱性血小板減少症候群（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）が正しい呼称ということになる。


NIID国立感染症研究所
＜速報＞　国内で初めて診断された重症熱性血小板減少症候群患者　(掲載日　2013/1/30)
http://www.nih.go.jp/niid/ja/sfts/sfts-iasrs/3142-pr3963.html

重症熱性血小板減少症候群（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）はブニヤウイルス科フレボウイルス属に分類される新規ウイルス、SFTSウイルス（SFTSV）、によるダニ媒介性感染症である。2011年に中国でSFTSと命名された新規感染性疾患が報告されて以来1） 、中国国内の調査から現在7つの省（遼寧省、山東省、江蘇省、安徽省、河南省、河北省、浙江省）で患者発生が確認されている1, 2） 。国内で初めて、発熱や血小板減少等の症状を呈し亡くなられた患者が、ウイルス学的にSFTSVによる感染症と診断されたので報告する。

・・・・

確定診断には、血液などからのSFTSVの分離・同定、RT-PCRによるSFTSV遺伝子検出、急性期及び回復期におけるSFTSVに対する血清 IgG抗体価、中和抗体価の有意な上昇の確認が必要であり、現在国立感染症研究所ウイルス第一部で検査が可能である。治療に関しては、リバビリン使用の報 告があるが2） 、その有効性は確認されていない。基本的に対症療法となる。有効なワクチンはない。
医療機関における院内感染予防には、ヒトからヒトに感染する接触感染経路があることから4） 、標準予防策の遵守が重要である。また、臨床症状が似た患者を診た場合にはSFTSを鑑別診断に挙げることが重要である。
SFTSVに感染しないようにするには、ダニに咬まれないようにすることが重要である。草むらや藪など、ダニの生息する場所に入る場合には、長袖の服、長ズボン、足を完全に覆う靴を着用し、肌の露出を少なくすることが重要である。
SFTSが疑われる患者を診た場合には、最寄りの保健所、または、国立感染症研究所問い合わせ窓口（info[アットマーク]nih.go.jp）に連絡していただきたい。

 臨床症状とは・・・

SFTSVに感染すると6日～2週間の潜伏期を経て、発熱、消化器症状（食欲低下、嘔気、嘔吐、下痢、腹痛）、頭痛、筋肉痛、神経症状（意識障害、けいれん、昏睡）、リンパ節腫脹、呼吸器症状（咳、咽頭痛）、出血症状（紫斑、下血）等の症状が出現

新聞情報
ダニ媒介　新感染症で死者　国内初　山口の成人女性　2013年1月31日 朝刊http://www.tokyo-np.co.jp/article/national/news/CK2013013102000103.html

---

CDC ;Emerging Infectious Disease
Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus, Shandong Province, China
Vol. 18, Num. 6 June 2012
http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/18/6/11-1345_article.htm

---

追記
ダニ媒介の感染症 新たに２人死亡
2月13日 10時9分
http://www3.nhk.or.jp/news/html/20130213/t10015476891000.html
去年秋、ダニが媒介するウイルスによる新たな感染症で、山口県内の女性１人が死亡したことが国内で初めて確認されたことを受けて、厚生労働省が調べたところ、愛媛県と宮崎県でも去年秋に成人の男性１人ずつが同じ感染症で死亡していたことが分かりました。
男性２人は、いずれも最近、海外に行ったことはなかったということで、厚生労働省は国内でダニにかまれて感染したとみて詳しく調べています。

---

日本で発症のSFTSの医学情報かなり乏しい、米国CDCがからまないと、感染症に関する対策や情報進まない、日本の現状はなさけない。確かに、Uukunlemi virusも含め、ブニヤウィルスに関する知見が少なく、分類さえ曖昧だったこともその原因だろうが、日本でのワクチン開発や薬剤開発の声を聞かないのはさすがに心許ない。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。

主に、N Engl J Med 2011; 364:1523-1532　April 21, 2011　からの情報


【病原】SFTS bunyavirus (SFTSV)：ブニヤウイルス科。そのビリオンは92~105nmであり、エンベロープを有する。ゲノムは3分節のマイナス鎖RNA。フレボウイルス属およびトスポウイルス属のRNAの一部はプラス鎖で機能する。


３つの遺伝子セグメント末端は、他のphlebovirusと類似、L segmentは、6368の核酸で2084のアミノ酸をencode する、ひとつのopen reading frame。M segmentは2268の核酸で、1073のアミノ酸をencodeし、糖タンパク(Gn とGc)のprecursorである。
S segmentは1744の核酸からなるambisense RNAで、NとNSs proteinという2つの蛋白をencodeし、62-bp intergenic regionで反対側で分離する。

phylogenetic analysisで、Sandfly fever group (Rift Valley fever virus, Punta Toro virus, Toscana virus, Massila virus, and Sandfly fever Sicilian virus)　とUukuniemi groupとほぼequidistant。

phlebovirusuの3番目のprototypeであることが示唆される。
SFTSVは、他のphrebovirusとは類似アミノ酸配列があるが、異なる部分が有り、区別される。
SFTSVのRNA依存RNA polymeraseとglycoproteinは
Both RNA-dependent RNA polymerase and glycoproteins of SFTSV are slightly more closely related to counterparts in Uukuniemi virus.

SFTSVのN protineは、Rift Valley fever virusと41.1％の類似性
S segmentをencodeするNSs protinのアミノ酸は、他のpholevirusと11.2から16.0％の類似性を示す。

リフトバレー熱：自然界では、主にヤブカ属の蚊と牛や羊の間で感染環が維持されている。
http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou11/01-04-37.html

ワクチン開発　→　Building a better Rift Valley fever vaccine

University of Texas Medical Branch researchers have significantly improved an existing experimental vaccine for Rift Valley fever virus, making possible the development of a more effective defense against the dangerous mosquito-borne pathogen.

Uukuniemi：ウークニエミウィルス