ワーファリンはDOACより鼻出血リスク高い

鼻血でも緊急搬送や状況においては致命的なことあるので、DOAC優先の方が良いのだろう

Warfarin is associated with higher rates of epistaxis compared to direct oral anticoagulants: A nationwide propensity score-weighted study

Arnar B. Ingason, et al.

JIM

https://doi.org/10.1111/joim.13498

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13498

背景

鼻出血は経口抗凝固療法における最も一般的な副作用の一つであるが、鼻出血の発生率が経口抗凝固剤の種類によって異なるかどうかは不明である。

目的

経口抗凝固薬間の臨床的意義のある鼻出血の発生率を比較すること。

方法

2014年から2019年の5年間の研究期間において、全国規模の人口ベースコホート研究において、アピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリンの新規ユーザー間でエピスタキシーイベント発生率を比較した。データはアイスランド医学登録とアイスランドの5大病院から収集した。バランスのとれたベースライン特性を得るために逆確率加重を用い、Kaplan-Meier生存推定とCox回帰を用いて鼻出血の発生率を比較した。

結果

研究期間中、2,098人の患者がアピキサバン、474人のダビガトラン、3,106人のリバーロキサバン、1,403人のワルファリン投与を受けた。合計93名の患者が臨床的に関連した鼻出血を呈し、そのうち11名（12％）が重大な鼻出血を、1名が致命的な鼻出血を経験した。 

さらに、主要な鼻出血でない患者7人（9％）が、追跡期間中に後に大出血を呈した。 

ワルファリンの使用はアピキサバンと比較して高い鼻出血の発生率と関連（100人年当たり2.2イベント（イベント/100人年）対0.6イベント/100人年、ハザード比［HR］4.22、95％信頼区間［CI］2.0、1.0％）。 08-8.59、p<0.001）、リバーロキサバン（2.2イベント/100-py vs. 1.0イベント/100-py、HR 2.27, 95% CI 1.28-4.01, p = 0.005）、ダビガトラン（2.2イベント/100-py vs. no event, HR n/a、p<0.001）である。

結論

ワルファリン治療は、直接経口抗凝固薬と比較して、臨床的に関連した鼻出血の発生率が高いことが示された。

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高齢抗凝固DOA薬剤使用中クラリスロマイシン出血入院リスク増加

高齢者につき、さしあたりDOAC(DOA)

Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants
Kevin Hill, et al.
JAMA Intern Med. Published online June 8, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1835
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2766918

質問

直接経口抗凝固薬を服用している高齢の成人患者におけるクラリスロマイシンの同時使用は、アジスロマイシンと比較して大出血による 30 日間の入院リスクが高いことと関連しているか？

所見

直接経口抗凝固薬を服用している24,943人の高齢者を対象としたこの集団レベルのコホート研究では、クラリスロマイシンはアジスロマイシンと比較して30日以内の大出血イベントの入院率（絶対リスク差、0.34％）が調整済みの1.71倍と関連していた。

意味

クラリスロマイシンの使用は、アジスロマイシンと比較して、直接経口抗凝固薬を服用している高齢者における高率の出血と関連しており、潜在的な薬物-薬物相互作用の可能性を示唆している。

重要性

クラリスロマイシンは一般的に処方される抗生物質であり、血中の直接経口抗凝固薬（DOACs）の濃度が高く、出血のリスクを高める可能性がある。

目的

DOACを服用している高齢者を対象に、クラリスロマイシンの処方後に出血を伴う入院が発生する30日間のリスクをアジスロマイシンと比較して評価すること。

デザイン、設定、および参加者

この集団ベースのレトロスペクティブ・コホート研究は、2009年6月23日から2016年12月31日までにカナダのオンタリオ州でDOAC（ダビガトラン、アピキサバン、またはリバロキサバン）を服用中にクラリスロマイシン（n = 6592）対アジスロマイシン（n = 18 351）を新たに処方された高齢の成人（平均[SD]年齢、77.6[7.2]歳）を対象に実施された。出血と抗生物質使用（クラリスロマイシン vs アジスロマイシン）との関連を調べるために Cox 比例ハザード回帰を用いた。統計解析は、2019 年 12 月 23 日から 2020 年 3 月 25 日までに実施した。

主なアウトカムと測定

大出血（上部または下部消化管または頭蓋内）を伴う入院。アウトカムはコプレス処方後30日以内に評価した。

結果

本試験に参加した24,943人の患者（女性12,493人、平均年齢77.6［7.2］歳）のうち、DOACとして最も多く処方されたのはリバロキサバン（9972人［40.0％］）であり、次いでアピキサバン（7953人［31.9％］）、ダビガトラン（7018人［28.1％］）の順であった。 

クラリスロマイシンとアジスロマイシンをDOACと併用することは、大出血を伴う入院リスクの増加と関連していた（クラリスロマイシン服用患者6592人中51人［0.77％］対アジスロマイシン服用患者18351人中79人［0.43％］；調整後ハザード比、1.71［95％CI、1.20-2.45］；絶対リスク差、0.34％）。 

結果は複数の追加解析で一貫していた。

結論および関連性

この研究は、DOACを服用している高齢の成人において、アジスロマイシンと比較してクラリスロマイシンの同時使用は、わずかではあるが統計学的に有意に高い大出血による30日間の入院リスクと関連していることを示唆している。

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骨健康：ワーファリンよりDOAC安全

エビデンスとしては存在しなかったが、ワーファリンの骨の質、骨折リスクへの懸念が生じているとのこと。
167,275名の心房細動患者の効果比較コホート(男性 62.0%、女性 38.0%、年齢 平均 68.9[SD 12.5]歳)、股関節骨折 817、入院骨折 2013、骨折全て 7294:フォローアップ期間 平均　16.9 (SD 13.7)ヶ月

多変量補正propensity-scoreマッチ化Cox比例ハザード回帰モデル：新規ワーファリン使用と比較して、DOAC新規使用は入院必要骨折リスク低下　 (ハザード比 [HR], 0.87; 95% CI, 0.79-0.96) 、全骨折のリスク低下 (HR, 0.93; 95% CI, 0.88-0.98)を認める
一方、股関節骨折との関連性は統計学的有意性認めず　(HR, 0.91; 95% CI, 0.78-1.07)





Association of Anticoagulant Therapy With Risk of Fracture Among Patients With Atrial Fibrillation
Pamela L. Lutsey, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 25, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5679
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2755293

589/5000
患者は、心房細動の治療のための最初の経口抗凝固療法を特定、2010年1月1日から2015年9月30日まで、MarketScan Commercial Claims and EncountersおよびMedicare Supplemental and Coordinationのデータベースから関心のあるサブグループによって層別化。モデル補正： 年齢、性別、congestive heart failure, hypertension, age [>65 years = 1 point; >75 years = 2 points], diabetes, and previous stroke/transient ischemic attack [2 points], vascular disease) score 、high-dimensional propensity scor、およびfrailty。

周術期：ヘパリンブリッジ不要DOAC管理

AFIRE試験
日本語要約訳
https://www.nejm.jp/abstract/vol381.p1103


説明会でその意義を初めて知ったが、DOAC+抗血小板剤併用の漫然投与への警告と捉えた

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それ以前だが、NVAFのときDOAC使用していると、その取り扱いに悩むことが多い。

ワルファリンの時は

Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation
James D. Douketis, et al., for the BRIDGE Investigators
N Engl J Med 2015; 373:823-833DOI: 10.1056/NEJMoa1501035
https://www.nejm.jp/abstract/vol373.p823
待期的手術およびその他の待期的侵襲的処置のためにワルファリンを中止した心房細動患者において，「つなぎ」の抗凝固療法を行わなかった場合，低分子ヘパリンによる「つなぎ」を行った場合と比較して，動脈血栓塞栓症予防については非劣性を示し，重大な出血のリスクは低下した．（米国国立衛生研究所の国立心臓・肺・血液研究所から研究助成を受けた．BRIDGE 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT00786474）

という結論が出ている。


では、DOACではどうかというと、ヘパリンブリッジがやはり必要ないのではという結論となりそう
ただ、少々プロトコールをネット区必要がある


アピキサバン、ダビガトラン、またはリバロキサバンを使用した心房細動の患者3007人を対象としたこのコホート研究では、ヘパリンブリッジングなしの標準的なプロトコルを使用した選択的手術または手順の前後に、直接経口抗凝固薬治療を停止および再開した。
術後30日間の大出血の発生率は2％未満で、脳卒中の発生率は1％未満であった。


DOAC治療患者でのシンプルな標準化周術管理アプロートで、出血リスク・卒中リスク最小化可能



Perioperative Management of Patients With Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2431 Published online August 5, 2019.
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2740207

心房細動：ダビガトランと比較してリバロキサバンは有意に全死亡率増加？

台湾の住民ベース後顧的新規薬剤処方コホート ;ダビガトラン(n=10,625) vs リバロキサバン(n=4,609)



Comparative Effectiveness and Safety of Dabigatran and Rivaroxaban in Atrial Fibrillation Patients
Chao‐Lun Lai,  et al.
https://doi.org/10.1161/JAHA.116.005362
Journal of the American Heart Association. 2017;6:e005362
Originally published April 24, 2017

Cumulative incidences of clinical outcomes in the propensity score–matched population: (A) all‐cause death, (B) ischemic stroke, (C) acute myocardial infarction, (D) arterial embolism/thrombosis, (E) intracranial hemorrhage, and (F) gastrointestinal hemorrhage needing transfusion.


動脈性塞栓/血栓、消化管出血が多い

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2016/10/10 DOAC:NVAF　ガチンコ比較 ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュース
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/10/doacnvaf.html

DOAC:NVAF　ガチンコ比較　ダビガトラン vs イグザレルト
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/10/doacnvaf-vs.html


ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュースの比較
上の報告と合わせ見れば、イグザレルト終わったかもしれない

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経口抗凝固薬「イグザレルト(R)」が前年比24.1％増の約641億円
http://www.qlifepro.com/news/20170405/it-is-291-7-billion-yen-an-increase-of-4-8-from-2016-year-on-year-sales-exalloert-irea-traction.html


２０１６年販売売り上げ絶好調・・・このままでよいのだろうか？

DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュース

DOAC:NVAF　ガチンコ比較　ダビガトラン vs イグザレルト
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/10/doacnvaf-vs.html



ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュースの比較

上の報告と合わせ見れば、イグザレルト終わったかもしれない

Direct comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in non-valvular atrial fibrillation
Peter A. Noseworthy,et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.07.013

背景  非ビタミンK拮抗剤経口抗凝固剤(NOACs)の導入は心房細動での卒中予防にとって重大な進歩。患者と臨床家は様々なNOACｓを選択する立場にある。しかし、意思決定をガイドする直接比較エビデンスは存在しなかった。
今回、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンの有効性安全性の比較を臨床で行ったもの


方法  大規模米国行政claimsデータベースを用い、非弁膜症心房細動（AF）患者での3つの 1:1 propensity-score マッチ化コホート、10/1/2010-2/28/2015間の、 ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン
 (Rivaroxaban versus dabigatran [N=31,574]
apixaban versus dabigatran [N=13,084]
apixaban versus rivaroxaban [N=13,130])
プライマリアウトカムは、治療に関わる、全身性塞栓（有効性）と重大出血（安全性）

Cox proportional hazards modelをpropensity-scoreマッチ化コホートでアウトカム比較


結果  3つのNOAC間に、卒中・全身性血栓リスクの有効性の差は認めず
(ハザード比 [HR]: 1.00 [0.75, 1.32] for rivaroxaban versus dabigatran; 0.82 [0.51, 1.31] for apixaban versus dabigatran; and 1.05 [0.64, 1.72] for apixaban versus rivaroxaban)

アピキサバンは重大出血リスク減少と相関
(HR 0.50 [0.36, 0.70], p<0 .001="" 0.39="" 0.54="" and="" br="" dabigatran="" p="" rivaroxaban="" versus="">
リバーロキサバンは、対ダビガトラン比較で、重大出血リスク、頭蓋内出血の増加と相関
 (HR 1.30 [1.10, 1.53], p<0 .01="" 1.79="" 2.86="" br="" nbsp="" p="">

結論
ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンは有効性同等
しかし、アピキサバンは出血リスク減少と相関
リバーロキサバンは出血リスク増加と関連

DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン vs イグザレルト

盛んに、メーカー側＆御用達教授陣たちが、１日１回処方の利便性を「リアルワールド」と宣伝している、イグザレルト。
臨床トライアルの後顧的研究であり、文字通り受け取ることはできない・・・と、反論でるか？




非弁膜症性心房細動患者での卒中予防として非ビタミンK経口抗凝固剤：プラザキサ（ダビガトラン）とリバーロキサバン（イグザレルト）が承認されているが、卒中予防として、ダビガトランvsリバーロキサバンの卒中、出血、死亡率アウトカムでのランダム化ガチンコ比較されてない

118891名の新規使用コホート研究後顧的研究、非弁膜症性心房細動、65歳以上、メディケア fee-for-service登録

dabigatran 150mg ×２、　リーバロキサバン　20mg×１


Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation
David J.
Graham, et. al.
JAMA Intern Med.
Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954



主要アウトカム・測定：血栓塞栓性卒中、ICH(頭蓋内出血）、重大頭蓋外出血（消化管出血を含む）、死亡率のダビガトランを比較対照としての補正ハザード比
Adjusted incidence rate differences (AIRDs)も推定


 ダビガトラン治療　52 240 、リバーロキサバン治療　66 651　(47% 女性)
 それぞれ治療フォローアップ人年 15 524 , 20 199
 プライマリアウトカムイベント 2537


リバーロキサバンは、血栓塞栓卒中の統計学的非有意減少 (HR, 0.81; 95% CI, 0.65-1.01; P = .07; AIRD = 1.8 fewer cases/1000 person-years)、ICH統計学的有意増加　 (HR, 1.65; 95% CI, 1.20-2.26; P = .002; AIRD = 2.3 excess cases/1000 person-years) 、重大頭蓋外出血有意増加　 (HR, 1.48; 95% CI, 1.32-1.67; P < .001; AIRD = 13.0 超過症例/1000 人年)、これには重大消化管出血有意増加を含み(HR, 1.40; 95% CI, 1.23-1.59; P < .001; AIRD = 9.4 超過症例/1000 人年)、統計学的に非有意ながら死亡率増加　(HR, 1.15; 95% CI, 1.00-1.32; P = .051; AIRD = 3.1 超過症例/1000 人年)


75歳以上、CHADS２スコア　2超ではリバーロキサバン使用は、ダビガトランに比べ統計学的有意に死亡率増加する
リバーロキサバンのICH超過増加は、血栓塞栓性卒中減少を凌駕する


結論：リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）20mg1日１回処方治療は、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）150 mg１日２回処方治療に比べ、頭蓋内出血と消化管出血を含め重大頭蓋外出血を統計学的に有意に増加する

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なぜか、リクシアナが漁夫の利を得たりして・・・・

DOAC: 抗凝固検査 システマティック・レビュー

これら、DOACは各メーカーが決死になって営業プロモーション行う商品である
経口トロンビン阻害剤：ダビガトラン
経口Xa因子阻害剤：リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン

非弁膜症性心房細動、静脈血栓塞栓への適応とされるが
ACCPは2016年1月、非がん関連VTEへの第一選択
AHA/ACC/HRS　2014年ガイドラインでは、心房細動卒中予防への適応ではあるが、他での推奨は行ってない

また、量調整のためのルーチン検査モニタリング必要とされない、固定量投与である
本当は、必要ないのではなく、測定できないというのがホントの所

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Laboratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants (DOACs): A Systematic Review
Bethany T.
Samuelson, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1462

登録研究112、ダビガトラン35、リバーロキサバン　50、アピキサバン　9、エドキサバン　13

APTT、PT/INRを含む標準抗凝固検査パフォーマンスは、DOACｓ、reagentともにばらつき
多くの分析では、標準抗凝固検査は、臨床的薬剤レベル否定を含め、DOAC効果の信頼性評価と十分な相関性認めず

ダビガトランの予測濃度範囲においてDilute thrombin time assayは、線形相関の程度強い　(r2 = 0.67-0.99) 、予測濃度広範囲に及び、ecarin-based assayも同様

リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンの薬剤濃度広範囲において、Calibrated anti-Xa assayは線形相関高い　(r2 = 0.78-1.0)

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結論から言えば、
抗トロンビン製剤：ダビガトランは、dilute thrombin time assasy or escarin-based assay
抗Xa因子阻害剤： anti-Xa assays with drug-specific calibrator

この研究にはないが、
ダビガトランではトロンビン時間やAPTT
Xa因子阻害剤では、APTT
・・・をより推奨すると結論
最終投与時間、相互作用薬剤の有無、腎肝臓機能がその作用に影響を与えるだろう・・・

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