3剤耐性H.ピロリ治療に抗結核薬剤rifabutinを含む3剤治療？

H.ピロリの三次除菌、四次除菌の問題



抗結核薬であるrifabutinを含む3剤治療の報告



Rifabutin Triple Therapy is Effective in Patients With Multidrug-resistant Strains of Helicobacter pylori
Fiorini, Giulia ,et al.
Journal of Clinical Gastroenterology: February 2018 - Volume 52 - Issue 2 - p 137–140
doi: 10.1097/MCG.0000000000000540
https://journals.lww.com/jcge/Abstract/2018/02000/Rifabutin_Triple_Therapy_is_Effective_in_Patients.9.aspx

dyspepsia症状ありで1コース以上のH. pylori感染治療後3剤（クラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシン）耐性患者登録

エソメプラゾール 40mg  b.i.d.、アモキシシリン1g b.i.d.、リファブチン 150mg o.d. 12日間
治療意思判断でリファブチン治療失敗患者はempiricalに治療

最低１回の抗生剤治療経過後、756名中 254名に、3剤抵抗性H. pylori種

213名で除菌、82.9%(95% , 78.3-87.5%)、per-procol analysisで 88.7% (95% CI, 84.7-92.7)
多変量解析にて、細菌除菌の独立した要素同定なし

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ある報告(  Shokrzadeh Leila, Alebouyeh Masoud, Mirzaei Tabassom, Farzi Nastaran, and Zali Mohammad Reza. Microbial Drug Resistance. February 2015, 21(1): 105-110   http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/mdr.2014.0081)では耐性

• メトロニダゾール  61.3% (68/111) 
• アンピシリン  15.3% (17/111)
•  リファンピシン 14.4% (16/111) 

• マクロライド(エリスロマイシン、クラリスロマイシン）   32.4% (36/111) 
• キノロン (レボフロキサシン、シプロフロキサシン) 30.6% (34/111)

日本( http://www.daiwa-grp.jp/dsh/results/40/pdf/14.pdf)での報告

• クラリスロマイシン 93/103(90.9%)
• メトロニダゾール 71/103(68.9)
• リファブチン　0/52 (0)
• シタフロキサシン 60/103 (58.3%)

Hピロリ治療中のクラリスロマイシンによる急性精神神経症リスク増加

短期間で精神神経症を誘発する、Hピロリ菌除菌治療

抗生剤投与後の躁症状出現を、"antibiomania"と呼ぶが、クラリスロマイシンだけでなく、除菌治療に含まれるアモキシシリンでも報告がある



Association Between Acute Neuropsychiatric Events and Helicobacter pylori Therapy Containing Clarithromycin
Angel Y. S. Wong, et. al.
JAMA Intern Med.  Published online May 02, 2016.doi:10.1001/jamainternmed.2016.1586



香港のClinical Data Analysis 及び Reporting System database



post hoc nested case-control analysisも施行
年齢補正 incidence rate ratios (IRR) は conditional Poisson regressionにて行う

最低1回CAM処方された患者　66 559 。平均(SD)年齢:　50.8 (14.8 歳);初回暴露時平均年齢　55.4 (14.8) 歳、男性　30 910 　(46.4%)。

研究期間中初回複合神経精神イベント　1824名


複合精神神経イベント組み合わせ(72人年あたり35)、 IRR増加 4.12 (95% CI, 2.95 - 5.76)、1暴露前14日間 (72人年あたり14イベント);  IRR, 1.63; 95% CI, 0.96-2.77) vs baseline (16 665人年あたり 1766 イベント)


現行使用中のIRR増加 4.12 （組み合わせ精神神経イベント 72人年あたり　35; 95% CI, 2.94 - 5.76）、直近使用なしでは増加認めず　 (9 events during 82 person-years; IRR, 0.95; 95% CI, 0.49-1.83) 、暴露前14日間(72人年中14イベント; IRR, 1.63; 95% CI, 0.96-2.77) vs baseline (16 665 人年中1766)

同様に、精神病イベントと認知機能障害とも、ベースラインに比べた現行使用中ではリスク増加するが、近日使用の場合ベースラインまで次第に減少する

CAM使用中精神神経イベント、精神病イベント、認知障害組み合わせ粗絶対リスクは、1000処方あたりそれぞれ 0.45、0.12、0.12

nested case-control analysis でもself-controlled case series analysisと同様の結果


 

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健康無徴候者へのHピロリ菌除菌治療のシステマティック・レビュー＆メタアナリシス： アジア人種限定、しかもエビデンスとして少ない

H.ピロリ除菌はアジア人には、胃がん予防として有効なのだろう。
中国人男性ではNNT15だし、そもそもコストさほど高くないから・・・。ただ、日本のように画像診断を前提とすればコストかさ上げしているため、コスト高となる。

胃がん死亡率への効果はやや微妙、全原因死亡率への効果はないことも注意すべき。


その上に、ピロリ菌除菌による他のベネフィット、上部消化管症状や 血液系へのベネフィット、そして、C.difficile感染などの有害性も検討されるべき


Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials
BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g3174 (Published 20 May 2014)
Cite this as: BMJ 2014;348:g3174

1560資料検討し、6つのRCTを検討

胃がん発生率：　除菌療法　1.6％（51名）/3294　vs　対照　2.4％（76名）/3203　
相対リスク　0.66、95％信頼区間, CI, 0.45 - 0.95　研究間heterogeneity I2 = 0%で問題なし

除菌治療のベネフィットが生涯続くなら、NNTとしては中国人男性で　15、US女性で 245となる。
【胃がん患者の再発予防効果】



 Forest plot of randomised controlled trials of H pylori eradication therapy: effect on subsequent occurrence of gastric cancer





 【ベースライン前がん状態有無を問わない場合】


Forest plot of randomised controlled trials of H pylori eradication therapy: effect on subsequent occurrence of gastric cancer according to presence or absence of pre-neoplastic lesions at baseline. (You 200632 and Ma 201226 study had missing data concerning presence or absence of pre-neoplastic lesions at baseline for 16 individuals, leading to the loss of one gastric cancer from the analysis)



 【抗酸化物質あるいはビタミン使用】


Forest plot of randomised controlled trials of H pylori eradication therapy: effect on subsequent occurrence of gastric cancer according to anti-oxidant or vitamin use




【胃がん死亡率への影響】


Forest plot of randomised controlled trials of H pylori eradication therapy: effect on subsequent mortality from gastric cancer



【全原因死亡率への影響】


Forest plot of randomised controlled trials of H pylori eradication therapy: effect on subsequent all cause mortality

システマティック・レビュー：H.ピロリ除菌：連続治療が基軸だが、未だ不十分な治療効果の現状

連続治療と訳されることが多いようだ。

Sequential therapyとは、同時ではなく、連続性に抗菌薬を投与する新しいレジメン

当初5日間　PPI＋アモキシシリン１ｇを1日2回投与　→　5日間　3剤（ＰＰＩ、クラリスロマイシン(CAM) 500mg、ニトロイミダゾールをそれぞれ1日2回）投与する方法

以下のシステマティックレビュー・メタアナリシスによると、最善と思われる治療プロトコールは既存・新規治ともに認められず、地域的な菌抵抗性状況が治療方針の手助けになるとしかいえないようで、新規薬物が期待されるという結論。

Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f4587 (Published 7 August 2013)

46のRCTレビュー、5666名の連続治療への割り付け、7866名の確立・新規治療への割り付け

Sequential therapyの包括除菌率　84.3% (95% 信頼区間 82.1% to 86.4%)

Sequential therapy は、7日間3剤治療より優れている　(相対リスク 1.21, 95% 信頼区間 1.17 to 1.25; I2=29.3%; number needed to treat 6 , 95% 信頼区間 5% to 7%)



さらに、10日間3剤治療に対しては境界的有意性　 (1.11, 1.04 to 1.19; I2= 67.2%; NNT 10, 7 to 15) 

しかし、14日間3剤治療に対しては優越なし(1.00, 0.94 to 1.06; I2=54.3%)
ビスマスベース治療　 (1.01, 0.95 to 1.06; I2=21.1%)、非ビスマスベース治療(0.99, 0.94 to 1.05; I2=52.3%)でも同様。 

治療前抗菌剤感受性による除菌データは８つの研究にて利用可能で、sequential therapyはCAM耐性菌で72.8％除菌可能(61.6% to 82.8%)

パーキンソン病：H.ピロリ菌除菌で多数の症状改善 ・・・ 一般化できるのか？

除菌12週時点で、レボドパの onset時間減少、 ON time期間増加なども観察される。

ただ、open-labelなためエビデンスレベルの高い研究ではないのだが、筆者等は倫理性から困難と述べている。興味ある新知見だけど・・・

Mohamed Ibrahim, N et al, "An open label, single arm study on the effects of H. Pylori eradication in Parkinson's disease" MDS 2013.
参考：http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/MDS/39967

76名の連続パーキンソン病患者にUBTを用いたH.pylori検査し、27名で陽性
1週間除菌治療をオープンラベル単独群研究施行
倫理的でないという理由でプラシーボ群設定しなかった

ベースラインで、H. pylori感染有無で差を認めず

Unified Parkinson's Disease Rating Scale 
感染患者　85.05　vs　非感染患者　63.98 , p = 0.005

Parkinson Disease Questionnaire score
http://ageing.oxfordjournals.org/content/26/5/353.long
感染患者　50.98　vs　非感染患者　32.55, p < 0.001

"onset"、"ON" t回数　について、感染　vs　非感染で　ベースラインで有意差なし

H. pylori陽性患者を6週後再検査、除菌後12週で再検査


Total Unified Parkinson's Disease Rating Scale スコアは、ベースラインの85.05から　6週後　72.05、12週後の　66.71と減少　（　p < 0.001)


サブドメインにおいて、ADLはベースラインスコアの　21.67から　6週後　19.14、　12週後　18.43に減少 p = 0.001

運動器検査において、ベースラインスコア　50.62から　6週後41.43、12週後37.00と減少 p < 0.001

治療ドメインの合併症では、ベースライン　7.86から、6週後　6.76、6.38と減少 p = 0.009

Parkinson's Disease Questionnaireでは、治療は多くのドメインで有意にスコア減少。

H.ピロリ菌と関連する遺伝子座位

H.pyloriの GWASメタアナリシス

H. pyloriのコロニー化を示唆する抗原高レベル群はtoll-like receptor 遺伝子TLR1発現レベル上位25％であり、胃内細菌のseroprevalence（感染既往・現行感染示唆）と相関する。TLR1は、TLR2受容体のco-receptorとして知られ、heterodimerを形成し、グラム陰性細胞壁由来のlipopetptideの認識に関連するため、この抗原認識はとその後の免疫カスケードにより、抗炎症作用を導くこととなり、炎症性反応、感染持続性とも関連するだろう。

Identification of Genetic Loci Associated With Helicobacter pylori Serologic Status
Julia Mayerle,  et. al.
JAMA. 2013;309(18):1912-1920. doi:10.1001/jama.2013.4350.

遺伝的感受性が、H. pylori感染に役割をはたし、 toll-like receptor遺伝子　TLR1は優位に胃内細菌のseroprevalenceと関連する。
２つの独立したGWASと後続メタアナリシス施行
H. pylori IgG serology
・Study of Health in Pomerania (SHIP) (recruitment, 1997-2001 [n  = 3830])
・Rotterdam Study (RS-I) (recruitment, 1990-1993)
・RS-II (recruitment, 2000-2001 [n = 7108])

Whole-blood RNA gene expression profile解析
・RS-III (recruitment, 2006-2008 [n = 762])
・SHIP-TREND (recruitment, 2008-2012 [n = 991])
fecal H pylori antigen
・SHIP-TREND (n = 961)
10938名のうち、　 6160 (56.3%)で seropositive for H pylori
GWASにて、H pylori seroprevalence相関として、 toll-like receptor (TLR) locus　同定　 (4p14; top-ranked single-nucleotide polymorphism (SNP), rs10004195; P = 1.4 × 10−18; オッズ比, 0.70 [95% CI, 0.65 〜 0.76])  FCGR2A locus (1q23.3; top-ranked SNP, rs368433; P = 2.1 × 10−8; オッズ比, 0.73 [95% CI, 0.65 〜 0.81])

３つのTLR gene　4p14 のうち、 TLR1のみ   minor rs10004195-A allele ()のコピー数あたりで発現多様 (β = −0.23 [95% CI, −0.34 to −0.11]; P = 2.1 × 10−4).
便中のH. pylori抗原抗体値(optical density > 1)では、TLR1発現レベルの最高位25％で多く認められる　(P = .01 by χ2 test)
さらに、TLR1としては、rs10004195 SNPに強くリンクされた細胞外domainのAsn248Ser substitutionが示された。