長期酸素療法：軽度・中等度低酸素のみではアウトカム改善せず

1970年代の２つのトライアルで、COPD身・安静時重度低酸素患者において酸素投与の死亡率軽減効果が示され、SpO2 89%未満で測定した場合酸素投与が推奨継続中である。

Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980;93:391-398 

Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema: report of the Medical Research Council Working Party Lancet 1981;1:681-686

1990年代、昼間の軽度〜中等度低酸素血症COPD患者での酸素投与2つのトライアルで死亡率ベネフィット示せなかったが、両トライアルとも検証パワー不足であった。

Qaseem A, Wilt TJ, Weinberger SE, et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann Intern Med 2011;155:179-191

Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:347-365

酸素投与による、入院、運動パフォーマンス、QOLへの効果は不明であった



対象は
「stable COPD and moderate resting desaturation (Spo2, 89 to 93%) or moderate exercise-induced desaturation (during the 6-minute walk test, Spo2 ≥80% for ≥5 minutes and <90 89-93="" for="" p="" po2="" seconds="">

安静時中等度低酸素COPD患者に対し
・supplemental oxygen投与 vs 非投与

7ヶ月後34名ランダム化

1：1比率割り付け

• long-term supplemental oxygen (supplemental-oxygen group) ：安静時酸素飽和度低下例では24時間酸素投与処方、運動時のみ酸素飽和度低下では運動時・睡眠時酸素投与
• no long-term supplemental oxygen (no-supplemental-oxygen group)

マスクされてない比較

結果としては、安定COPDで安静時/労作時中等程度酸素飽和度低下では、死亡・初回入院までの期間、死亡までの期間、初回入院までの期間、初回COPD急性増悪までの期間、COPD急性増悪入院までの期間に影響を与えなかった。





A Randomized Trial of Long-Term Oxygen for COPD with Moderate Desaturation
The Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group
N Engl J Med 2016; 375:1617-1627October 27, 2016
DOI: 10.1056/NEJMoa1604344

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日本の在宅酸素療法は歪みまくってる

・濃縮酸素第一選択ってこと自体がおかしい・・・身体活動性増加を目指すなら液体酸素をまずは試みるべき、POC（携帯型酸素濃縮器）もトライすべき

いつまでも濃縮酸素+ボンベ（ボンベも業者が勝手に本数制限してくる）では身体活動アップなんてできるはずもない

関係学会の無作為・・・腹立たしい

RCTレビュー：呼吸リハビリテーションにより入院リスク減少効果

このレビューの主目的は、RCT/観察コホートをレビューし、呼吸リハビリテーションによりCOPD急性増悪による入院を減少させられるかどうか、直近でCOPD急性増悪した症例という限定的条件でなく、COPDの明確な診断がある全患者に対して検討


呼吸リハビリテーションに関するランダム化トライアルでは入院リスクを減少させるという結論


だが、ランダム化トライアルのメタアナリシスでは効果しめされるが、コホート・pool化解析では効果無しの結果がえられている。



Pulmonary Rehabilitation as a Mechanism to Reduce Hospitalizations for Acute Exacerbations of COPD:
A Systematic Review and Meta-Analysis
Elizabeth Moore, et. al.
Chest. 2016;150(4):837-859. doi:10.1016/j.chest.2016.05.038


18研究メタアナリシスに含む
10 RCTの結果は、対照群で、呼吸リハビリテーション：PR群より入院総発生率増加　(対照群: 0.97 入院/人年; 95% CI, 0.67-1.40; PR 群: 0.62 入院/人年 95% CI, 0.33-1.16)
リハビリテーション前後比較12ヶ月の入院数比較の5研究では前の方が入院率有意増加　 (前: 1.24 入院/人年; 95% CI, 0.66-2.34; 後: 0.47 入院/人年; 95% CI, 0.28-0.79)



3つのコホートpooled検討では、参照群の方がPR群より入院率低下　(0.18 入院/人年; 95% CI, 0.11-0.32 for reference group vs 0.28 入院/人年; 95% CI, 0.25-0.32 for the PR group)

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コホート研究pool解析は、評価によって異なる結論づけを見いだすこともある事例

慢性呼吸不全；再挿管高リスク抜管後介入：NIV vs high flow oxygen療法群

再挿管リスクの高い患者での抜管後介入
NIV vs high-flow酸素療法群　比較


再挿管リスクなどは変わらないが、副事象から考えれば、圧倒的に high-flow群が望ましい？


Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Noninvasive Ventilation on Reintubation and Postextubation Respiratory Failure in High-Risk Patients
A Randomized Clinical Trial
Gonzalo Hernández,  et. al.
JAMA.
Published online October 05, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14194



再挿管リスク予測される高リスク予定抜管後状態

• 65歳以上
• APACHE-II＞12 (抜管日)
• BMI＞ 30
• 分泌物管理困難
• ウィーニング困難・長期化
• 併発症1つ以上
• 人工呼吸主適応が心不全
• COPD中等症・重症
• 気道管理問題
• 人工呼吸長期化

プライマリアウトカムは、72時間以内再挿管、抜管後呼吸不全
非劣性限界を10％と定義
セカンダリアウトカムは、呼吸器感染症・敗血症、MOF、入院期間・死亡率、副事象イベント、再挿管までの期間

604名(平均年齢 65 [SD 16]歳、男性 388 [64%])
NIV群 314、high-flow  oxygen群 290


再挿管不要比率
high-flow群 66 (22.8%) vs NIV群 60 (19.1%)
(absolute difference, −3.7%; 95% CI, −9.1% to ∞)



抜管後呼吸不全比率
high-flow群 78 (26.9%)
NIV群  125 (39.8%)
 (risk difference, 12.9%; 95% CI, 6.6% to ∞)

 再挿管までの期間・時間に有意差無し
high-flow群 26.5 時間 (IQR, 14-39 時間)
NIV群  21.5 時間 (IQR, 10-47 時間)
(absolute difference, −5 時間; 95% CI, −34 to 24 時間)

ランダム化後ICU滞在期間中央値は、high-flow群が短い
high-flow群  3 日間 (IQR, 2-7) vs NIV群  4 日間 (IQR, 2-9; P=.048)

他のセカンダリアウトカムは2群同様

治療離脱必要な副事象はhigh-flow群 無し vs NIV群 42.9％ (P ＜ 0.001)

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対象の発端病態は、内科系疾患5割〜6割、COPD急性増悪５％〜1割程度、感染がらみ13％〜１５％、術後3-4割強、外傷　４％〜６％程度

基礎疾患・病態ばらばらな中の分析

免疫不全・重症呼吸不全・・・非侵襲人工換気は有害？

Effect of non-invasive oxygenation strategies in immunocompromised patients with severe acute respiratory failure: a post-hoc analysis of a randomised trial
Jean-Pierre Frat,  et. al.
Lancet Respir Med 2016 Published Online May 27, 2016
http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-2600(16)30093-5

【背景】 非侵襲人工換気使用は、急性呼吸不全を有する免疫不全に関して、議論あり。high-flow nasal cannula oxygen therapy使用は、標準酸素療法の代替として伸展している。標準酸素療法治療急性呼吸不全免疫不全患者のアウトカムを、high-flow nasal cannula oxygen 単独と、high flow nasal cannula oxygen+非侵襲人工換気で比較

【方法】 非高炭酸ガス血症・急性呼吸不全の免疫不全患者のサブセットのpost-hoc subgroup解析；多施設・ランダム化対照化トライアル
23のICU（フランス、ベルギー）患者をランダム化割り付け（１：１：１）：標準酸素療法 vs 高流量経鼻酸素療法単独 vs 非侵襲型人工換気セッションの間隙に高流量経鼻酸素療法カニューラ（非侵襲人工換気）
高度好中球減少症患者、acute on chronic呼吸不全、心原性肺水腫、ショック、意識障害は除外
プライマリアウトカムはランダム化後28日内気管内挿管を有する患者比率

【結果】 82名の免疫不全患者のうち、標準酸素療法開始　30、経鼻カニューラ単独　26、非侵襲型人工換気+治療間隙高流量経鼻カニューラ　26
28日目挿管必要性
高流量経鼻カニューラ単独　　8 (31%) / 26
標準酸素治療　13 (43%) / 30
非侵襲人工換気　17 (65%) / 26
(p=0.04)

挿管必要オッズ比(ORs)は、高流量経鼻カニューラ治療より、非侵襲人工換気患者で高率　: OR 4.25 (95% CI 1.33–13.56)
ORは、高流量鼻カニューラ単独と標準酸素療法とに有意差認めず　: OR 1.72 (0.57–5.18).
多変量ロジスティック回帰後、気管内挿管、死亡率と独立した2つの要素は年齢と、第一選択としての非侵襲性人工換気使用であった。

【結論】 非侵襲人工換気は、挿管リスクと死亡リスク増加と関連し、急性低酸素血症呼吸不全・免疫不全患者においてはその使用慎重であるべき。

Funding French Ministry of Health, the French societies of intensive care (Socié té de Ré animation de Langue Franç aise, SRLF) and pneumology (Socié té de Pneumologie de Langue Franç aise, SPLF), La Mutuelle de Poitiers,AADAIRC (Association pour l’Assist

ICU急性呼吸不全＆免疫不全：非侵襲性人工呼吸は酸素療法より28日目死亡率改善しない

臨床実地的に多大な影響を与えそう、特に化学療法中発症の呼吸不全に対して・・・



急性呼吸不全ICU入室免疫不全患者において、早期非侵襲的人工換気は、通常の酸素療法比較にて28日目の死亡率減少に寄与しない


Effect of Noninvasive Ventilation vs Oxygen Therapy on Mortality Among Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure
A Randomized Clinical Trial
Virginie Lemiale, et. al.; for the Groupe de Recherche en Réanimation Respiratoire du patient d’Onco-Hématologie (GRRR-OH)
JAMA. Published online October 07, 2015. doi:10.1001/jama.2015.12402


多施設ランダム化トライアル、374名の重症免疫不全患者（84.7％が造血系あるいは固形腫瘍治療中）：フランス・ベルギーの28ICU

Probability of Survival at Day 28

Probability of survival and subgroup analyses of the risk of day-28 mortality Kaplan-Meier estimates of the probability of day-28 mortality in immunocompromised patients with acute respiratory failure receiving either early noninvasive ventilation or oxygen only. Statistical test used the log-rank test.

呼吸不全・循環動態安定患者：動脈内留置カテーテルによる予後差なし

集中治療も、より非侵襲的に・・・

動脈内留置カテーテル、  Indwelling arterial catheters (IAC)は、propensity-matched グループ間比較で、その後の28日死亡率について差を認めない  (14.7% vs 15.2%, OR 0.96, 95% CI [0.62, 1.47])


The Association Between Indwelling Arterial Catheters and Mortality in Hemodynamically Stable Patients With Respiratory Failure: A Propensity Score Analysis
Douglas J. Hsu, et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-0516

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逆に聞きたい、循環動態安定なのに、なぜ、IACを行う？　ICUの儀式か？

高側湾症呼吸不全への運動療法効果

後側湾症：kyphoscoliosis、いわゆる、円肺、亀肺

これによる慢性呼吸不全への運動療法の効果

Exercise Training in Patients With Chronic Respiratory Failure Due to Kyphoscoliosis: A Randomized Controlled Trial
Pilar Cejudo, et. al.
Published online before print August 27, 2013, doi: 10.4187/respcare.02484 Respiratory Care March 1, 2014 vol. 59 no. 3 375-382


運動療法　16名と、対照群　11名

・　肺機能パラメータ３つ　PaCO2 (P = .04)、 inspiratory pressure (P = .03)、 expiratory pressure (P = .04改善 

・　endurance time (P = .002) と shuttle walk distance (P = .001) 増加 

・　運動群は有意に末端筋力、呼吸困難、QoL改善

ＣＯＰＤ・カテゴリー「Ｂ」は、循環器系リスク・がんリスクが高い

ＭＲさんが紹介してくれた、昨年の論文が気になった。

呼吸器の医者って、ＣＯＰＤは必ず、呼吸器疾患で死ぬと勘違いしているのではないかと思い込んでるのではないかと・・・疑念を持つことがある

ＣＯＰＤ講演などで必ず持ち出される、カテゴリー分類

Association between symptoms, spirometric classification and future risk of exacerbations.

http://www.thepcrj.org/journ/view_article.php?article_id=935

この右下"Group Ｂ"は、左上　"Group C"に比べ、ＦＥＶ１保たれてる割に、生存率予後悪い
このB群は、心血管疾患、がんによる予後悪化がめだち、この群では、心血管疾患系及び悪性腫瘍に関し評価、治療が必要

Prediction of the Clinical Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Using the New GOLD Classification: A Study of the General Population Peter Lange, et. al.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186: 975-981. 

”Group B”に関して、高齢者が多く、虚血性心疾患、心筋梗塞頻度が多い。
さらに、がん発生に関しても・・

1) Group Bに関して、心疾患系のリスクが懸念されるというのに、ＬＡＢＡもしくはＬＡＭＡ が第一選択となっている現状
2)ＣＯＰＤに関しては、この群以外でも、循環器系評価、悪性腫瘍徴候への対処が必要だが、この群では、特に、注意が必要。

パンデミックインフルエンザAのARDS症例に対する膜型人工肺：ECMO

新型パンデミックインフルエンザA(H1N1)で、extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)使用は、アウトカム改善の条件であるプラトー圧を最小化できる。

以下の研究では、重症インフルエンザA関連ARDSでECMO使用患者では、通常治療と比較したところ、死亡率に差は存在しなかった。
propensity score-matchedコホート解析できなかったケースでは、重症、酸素化悪く、プラトー圧高い状況だったが、死亡率はその他より改善していた。
・・・故に、有望である可能性は残存といいたいようだ。

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Pandemic Influenza A(H1N1)–induced Acute Respiratory Distress Syndrome
A Cohort Study and Propensity-matched Analysis Tài Pham et. al.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. February 1, 2013 vol. 187 no. 3 276-285

123名のECMO施行

多変量解析にて、年齢、乳酸値、ECMO下plateau pressure値増加は死亡と相関

人工呼吸第1週からECMOを使用したうち、非ECMO患者53名をと重症度比較しマッチ化。合併症は２つのコホートで差を認めず(オッズ比, 1.48; 95% 信頼区間, 0.68–3.23; P = 0.32).
 マッチ化できなかった51名のECMO患者は、若年、 Pa_o2/Fi_o2比高く、プラトー圧が高すぎたが、マッチ化ECMO患者よりICU死亡率低かった (22% vs. 50%; P < 0.01)

神経刺激補正換気モード (NAVA) ：急性呼吸不全への応用

　“気道内圧をモニターして、それから、換気量や流量を変えるプロトコール”より、神経興奮をいち早く感知してドライブをかける換気の方が希望が持てそうだが・・・それほどすぐれてるのか・・・


　Neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) とは、食道プローブからの横隔膜の電気活動を連続的に記録してその積算に応じて圧を提供する人工呼吸モード(Clinical review: Update on neurally adjusted ventilatory assist - report of a round-table conference. Crit Care. 2012 Jun 20;16(3):225.)


　pressure support ventilation (PSV)による非侵襲的人工換気でも患者・人工呼吸非同調性（asynchrony)は多い。　それで、 フェースマスクによるneurally adjusted ventilatory assist (NAVA) を急性呼吸不全患者で検討。



Neurally Adjusted Ventilatory Assist vs Pressure Support Ventilation for Noninvasive Ventilation During Acute Respiratory Failure: A Crossover Physiologic Stud
Pierre-Marie Bertrand et. al.
CHEST. 2013;143(1):30-36 doi:10.1378/chest.12-0424

PSVに比べ有意にNAVAの方が非同調性（asynchrony)が少ない　(イベント　10 [IQR, 5-14]  vs 17 [IQR, 8-24] , ｐ＝0.017)、そして、重度非同調（AI＞10％）の頻度もNAVAで少ない（ｐ＝0.027）

非効率的努力・遅延呼吸も NAVAで少ない（ｐ＜ 0.05)

NAVAは、トリガー遅延（Td) 減少と相関(0 [IQR, 0-30] mSec. vs 90 [IQR, 30-130] mSec., ｐ＜ 0.001)、超過吸気時間減少と相関　 (10 [IQR, 0-28] mSec. vs 125 [IQR, 20-312] mSec, P < .001)

PSV、NAVAとも、neural inspiratory time (TIn)は同様。

最大値に対するEAdiシグナルは、PSVよりNAVAで高値　 (ｐ＝ 0.017)

血液/ガスにて有意差無し、患者discomfortに有意差無し

13名の検討なのでまだまだ予備的研究の範疇だろう。今後、死亡率などのアウトカム検討がなされ、そのとき真価が問われるだろう。

労作性呼吸苦：中枢性オピオイドの効果？ 末梢性オピオイド否定研究

オピオイド受容体は、広く、中枢神経（CNS)系及び、細気管支・肺胞壁を含む末梢性感覚神経終末に広く発現する。
息切れ時、内在性オピオイドにより中枢性、末梢性へ調整的影響を与えるかは不明。
βエンドルフィンの血中増加が息切れに影響を与えるか、気道系の末梢性オピオイド受容体結合の推定的効果を検討したもの

このことが分かってなかったから・・・最初何のことかと思った

ケトコナゾールはコルチゾール合成抑制する。この薬剤のHPA系抑制効果は、HPA系を活性化し、corticotrophin-releasing hormoneは、POMC遊離刺激する視床下部から分泌される。POMC-由来ペプチドは、βエンドルフィンやACTHの血中分泌を促すよう、その機能を貫く。さらに、ケトコナゾールによる視床下部ニューロンからCNSへの内因性オピオイド遊離はされない。

中枢性と末梢性オピオイド刺激を区分け出来る薬理作用を利用した実験とのこと


Effect of Increased Blood Levels of Beta-endorphin on Perception of Breathlessness
Donald A. Mahler1, et. al.
CHEST. 2012 doi:10.1378/chest.12-1541

COPD20名で、βエンドルフィン、ACTH測定

ケトコナゾールとプラシーボを経口投与し、吸気付加抵抗（ resistive load breathing 　：LB）を加えたときの毎分息切れ程度を評価。

コルチゾール合成阻害することで、ケトコナゾールは有意にβエンドルフィン、ACTH増加をもたらした。
RLB中の息切れ強度・不快度数、耐容時間数の介入群差は認めず

内在性オピオイドに影響を与えない、ケトコナゾールによる末梢性オピオイド活性化では、労作性呼吸困難軽減効果認めない。このことは、オピオイドの呼吸困難軽減効果は、中枢性オピオイドの作用が主と考える。ただ、末梢性オピオイドへ与える影響が、この程度のオピオイドの変化量では起きなかった可能性もある。

ECCO2R法：簡易体外循環CO2排泄システム ・・・ 高炭酸ガス血症COPD患者

Extracorporeal CO₂ removal (ECCO2R) technique

機器名は、Hemolung® Respiratory Assist System, ALung Technologies, Inc.
http://www.alung.com/respiratory-solutions/hemolung-ras/

簡素な体外循環で、小さな静脈カテーテル：15Frのカテーテル挿入 　　、透析類似テクニックで可能



A novel extracorporeal CO2 removal system: Results of a pilot study in COPD patients with hypercapnic respiratory failure
Nausherwan K. Burki,  et. al.
CHEST. 2012   doi: 10.1378/chest.12-0228

 low flow ECCO2R systemで、

システム内血流は 430.5±73.7 ml/min
ECCO2R　 82.5±15.6 ml/min
時間経過で変動認めず

侵襲的換気をGroup1患者（n=7;侵襲的人工換気必要尤度高い非侵襲的人工呼吸患者）で避けられ、Group２（n=2; 非侵襲的人工呼吸管理離脱不能例）患者では離脱

P_aCO2 は、78.9±16.8 mmHg → 65.9±11.5mmHg有意に減少 (p<0 .003=".003">

Group 3（n=11; 侵襲的人工呼吸管理・離脱不能例）では、3名離脱可能、3名は侵襲的人工換気3名減少、1人がカテーテル挿入に伴う後腹膜出血で死亡

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あくまでパイロット研究

長期人工呼吸離脱手段として、あるいは、侵襲性人工換気回避手段として、利用が画策されている

はたして、リスクベネフィットはあるのか・・・適応条件の吟味、リスク軽減法の模索段階といったところか・・・