2020年3月24日火曜日

MR解析 :真の動脈硬化・心血管疾患リスクはapoliproteinBのみである

多変量メンデル無作為化(MR)を用いて実施されたリポ蛋白質脂質形質の遺伝的手法を用いて、CHDの病因におけるそれらの役割を比較

なぜこの研究が行われたのか?

  • 脂質またはアポリポ蛋白質形質のどちらの形質が優勢であるかについては不確実性があります。
  • 脂質や冠動脈性心疾患(CHD)の病因に関与する動脈硬化原性物質を明らかにするだけでなく、その解明が重要で、脂質修正介入の開発時に、脂質あるいはアポリポ蛋白関連特性にさらに焦点を当てる必要がある
 研究者は何をして何を発見したのか?

  • 我々は、英国バイオバンクからの最大441,016人の参加者のデータを使用して、リポ蛋白質脂質およびアポリポ蛋白質濃度と確実に関連する遺伝的バリアントを見つけるために、ゲノムワイドな関連解析を行った。これにより、複数の独立した遺伝的変異が同定され、それぞれがLDLコレステロール(220の遺伝的変異)、アポリポ蛋白B(255の遺伝的変異)、トリグリセリド(440の遺伝的変異)、HDLコレステロール(534の遺伝的変異)、アポリポ蛋白A-I(440の遺伝的変異)と非常に強固に関連していた(P < 5 × 10-8 )。識別されたこれらの亜種の数百は、我々の知る限りでは新規のものであった。
  • メンデル無作為化を用いてこれらの脂質とアポリポ蛋白質の潜在的な因果関係を探索したところ、LDLコレステロール、トリグリセリド、アポリポ蛋白質BがCHDのリスクを増加させ、HDL コレステロールとアポリポ蛋白A-IはCHDリスクを低下させる。
  • - これらの脂質とアポリポ蛋白質を一緒に多変量メンデル無作為化で検討したところ、アポリポ蛋白質BのみがCHDのリスクとの間にrobustな関係を保持していることがわかった(他のすべての因子の効果推定値は、null値に対して実質的に減衰するか、方向性が逆転している)。 
これらの知見は何を意味しているのでしょうか?

  • 多変量メンデル無作為化を用いた本研究の解析アプローチは、脂質とアポリポ蛋白質との遺伝的関連性を同時に考慮しており、CHDの根本的な要因が何であるかについて、より信頼性の高い洞察を提供してくれるはずである。  
  • これらの知見は、我々が調査したリポタンパク質脂質およびアポリポタンパク質のレパートリーの中で、アポリポタンパク質BがCHDの病因に根本的な役割を果たしていることを支持するものである。 


Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis
Tom G. Richardson, et al.
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003062 March 23, 2020







考察から
これらの知見は、脂質形質と血管疾患に関連するエビデンスベースをどのように強化するのだろうか?
大規模な観察研究、介入研究、および遺伝学的研究は、CHDの病因となるLDLコレステロールを支持している。 近年では、遺伝学的研究により、トリグリセリドも因果関係のある役割を果たしていることを支持する証拠が得られています。LDLコレステロールとトリグリセリドの両方が、それぞれアポリポタンパクB分子を含むアテローム性リポタンパクに担持されている。
最近の研究では、アポリポ蛋白質Bが動脈壁の中膜内膜に捕捉されたアポリポ蛋白質B含有粒子になる ‘response to retention’仮説など、アテローム性リポ蛋白質Bが起こるために必要な存在であることを潜在的に指摘しています。



Schematic of the response-to-retention model of early atherogenesis.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2924812/
 軽度から中等度の高脂血症では、動脈樹の特定の部位にのみ病変が発生することから、ストレスなどの素因刺激が存在することが示唆され、その刺激がアポB保持分子の局所合成を刺激して、これらの部位を特に病変しやすくすることが示唆される(B)。豊富なアテローム性リポタンパク質(すなわち、2 mmol LDLコレステロール/L未満)が存在しない場合の素因刺激は、アテローム形成を引き起こすには不十分である。豊富なアテローム性リポタンパク質の存在下での素因刺激はリポタンパク質の保持(retention)をもたらす(C)。証拠は、凝集が速やかにその後に続くか、または保持プロセスの一部である可能性を示唆している。重要な滞留が起こると、リポ蛋白質の酸化や細胞の走化性などの初期反応のカスケードが起こり、病変の発生につながる(D)。ECは内皮細胞、PGはプロテオグリカン、IELは内部弾性ラミナ、SMCは平滑筋細胞、LpLはリポ蛋白質リパーゼ、SMaseはスフィンゴミエリン酵素、LPはリポ蛋白質を示す。


 我々の研究は、この仮説をサポートするさらなる経験的証拠を提供するために、最近の知見に基づいて構築されていますが、我々の知見は、LDLコレステロールやトリグリセリドが血管疾患で果たす因果関係の役割を否定するものではない。 なぜなら、アポリポ蛋白Bは生理的に孤立して発生するのではなく、常にコレステロールや中性脂肪を伴っているからである。このことから、我々の知見は、脂質を媒介とするアテローム形成に必要なのはアポリポ蛋白質Bであることをピンポイントで示している。
 実際、多変量MRによる我々の知見は、アポリポタンパクBがLDLコレステロールとトリグリセリドのアテローム性効果を発現させるために必要不可欠な要素であることと一致している。

豆乳ではなく、豆腐で心血管疾患リスク抑制

イソフラボンの研究でもう一つ重要なのは、イソフラボンとエストロゲンとの相乗効果の可能性で、イソフラボンは構造的にエストラジオールに似ており、エストロゲン受容体(ER)と結合してエストロゲン作用を発揮する可能性がある。

だが、豆腐ではその作用が発揮されるが、豆乳では発揮されない

考察から
豆乳では有意な関連は観察されなかったが、これは豆乳の方が消費量が少ないことと、今回の解析では追跡期間が短かったためと考えられる。豆腐と豆乳の栄養プロファイルの違いもまた、CHDリスクとの関連性の違いにつながる可能性がある。豆腐とは異なり、豆乳には砂糖、乳化剤、その他の成分が添加されている可能性があり、これがCHDリスクに対するイソフラボンの保護効果をある程度隠蔽している可能性がある。
とのこと

納豆はどうなのだろう・・・





3つの米国男女の大規模前向きコホート研究でイソフラボンと豆腐が冠動脈疾患リスク低下と関連するという報告で、閉経前若年女性・ホルモン補充療法を用いてない閉経後女性では豆腐摂取が特に逆相関あり

豆腐のようなイソフラボン豊富な食品摂取は冠動脈疾患リスク低下をもたらし、豆腐のような大豆製品は重要な植物蛋白源で、冠動脈疾患予防に役立つ


Isoflavone Intake and the Risk of Coronary Heart Disease in US Men and Women: Results From 3 Prospective Cohort Studies
Le Ma, Gang Liu,  et al.
Originally published 23 Mar 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041306
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041306






NHS (Nurses’ Health Study; 1984–2012) 女性 74 241名
NHSII (Nurses’ Health Study II; 1991–2013) 女性 94 233名
Health Professionals Follow-Up Study (1986–2012) 男性 42 226名
ベースラインで心血管疾患・がん認めない


食事データはvalidated food frequency questionnaireにて2-4年毎アップデート
非致死性心筋梗塞、冠動脈性心血管疾患死亡はカルテ、死亡診断書、他の医療文書補正


結果:これらコホートのうち、4,826,122人年フォローアップ中、CHD 8359発生
多変量補正解析にて、イソフラボン摂取はCHDと逆相関  (pooled hazard ratio [HR] 5分位両端比較: 0.87 [95% CI, 0.81–0.94]; P=0.008)

週1サービング以上 vs 未満比較で、豆乳ではみとめない( pooled HRs (95% CIs) 0.87 (0.69–1.10; P=0.41) )が、豆腐摂取で、CHDリスク逆相関( pooled HRs (95% CIs) of 0.82 (0.70–0.95; P=0.005))
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<1 br="" month.="" serving="">解析をさらに行うと、女性では、豆腐摂取における強い負の相関性は若年女性と閉経後女性のホルモン補充療法してない女性での主的働きが担っている (Pinteraction=0.002)

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栄養指導に役立つだろう:多量栄養素と心血管疾患・死亡率の相関性

日本語対応したAI活用「DeepL翻訳」https://www.deepl.com/ja/translator

これを利用して訳してみた ・・・Google翻訳よりまとも

differential associationという言語の意味は文字通りで良いのだろうか?
「分化的接触理論 differential association theory 」という含蓄は考えすぎ?
“異なった相関性”


macronutrients :大栄養素、大量栄養素an essential nutrient that has a large minimal daily requirement, including proteins, fats, carbohydrates, and water. The term sometimes specifically includes, and sometimes specifically excludes, minerals required in amounts greater than 100 mg daily: calcium, chloride, magnesium, potassium, phosphorus, sodium, and sulfur.

一応、DeepL翻訳に従う

早速・・・
このトピックですでに知られていること

  • 多量栄養素と健康との関連性は、特に等カロリー置換分析では線形であると仮定されることが多い。
  • 炭水化物摂取量は、死亡率や心血管疾患のリスクと直線的または曲線的な関連性を持つことが示唆された。

この研究で追加されたもの

  • この研究では、多量栄養素の摂取量と健康(死亡率や心血管疾患のリスク)との関連の多くは非線形であり、炭水化物の成分(総糖とデンプン)は健康との関連に差があった。
  • 食事のアドバイスは、現在の摂取量に合わせて行い、多量栄養素の構成要素を考慮する必要があります。





Associations of fat and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality: prospective cohort study of UK Biobank participants
BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m688 (Published 18 March 2020)
Cite this as: BMJ 2020;368:m688
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m688
抄録
目的 多量栄養素の摂取と全死亡率および心血管疾患(CVD)との関連を調査し、食生活のアドバイスの意味合いを検討する。

デザイン プロスペクティブな集団ベースの研究。

設定英国バイオバンク。

英国バイオバンクの502 536の参加者195 658は、少なくとも1つの食事アンケートを完了し、分析に含まれていました。食事は、オックスフォードWebQ、ウェブベースの24時間リコールアンケートを使用して評価され、栄養摂取量は、標準的な方法論を使用して推定された。非線形関連を調べるために、Penalized Cubic splineを用いたCox比例モデルを用いた。

主要アウトカム指標 全原因死亡率およびCVDの発生率。

結果 平均10.6年(範囲9.4-13.9)の追跡期間で4780人(2.4%)が死亡し、平均9.7年(範囲8.5-13.0)の追跡期間で948人(0.5%)と9776人(5.0%)がそれぞれ致死的および非致死的なCVDイベントを経験した。
多くの多量栄養素:macronutrientsで非線形な関連が認められた。
炭水化物の摂取量は死亡率と非線形の関連を示したが、総エネルギー摂取量の20-50%では関連はなかったが、エネルギー摂取量の50-70%では正の関連を示した(1000人年あたり3.14 vs 2.75、平均ハザード比1.14、95%信頼区間1.03-1.28(エネルギー摂取量の60-70% vs 50%))。
sugarについても同様のパターンが観察されたが、デンプンや繊維質については観察されなかった。

一価不飽和脂肪の摂取量が多く(1000人年あたり2.94 v 3.50、平均ハザード比0.58、0.51~0.66(エネルギーの20~25%v 5%))、多価不飽和脂肪の摂取量が少なく(2.66 v 3.04/1000人年、平均ハザード比0.58、0.51~0.66)、多価不飽和脂肪の摂取量が少なかった。

04/1000人年、0.78、0.75~0.81(エネルギーの5~7%対12%)、飽和脂肪(2.66対3.59/1000人年、0.67、0.62~0.73(エネルギーの5~10%対20%))の摂取量の少なさは、死亡リスクの低下と関連していた。現在の摂取量に基づいてどのように食事のアドバイスができるかを説明するために、食事リスクマトリックスが作成された。



結論 多量栄養素の摂取量と健康アウトカムとの間の関連の多くは非線形である。したがって、現在の摂取量に合わせて食事のアドバイスを行うことが可能である。また、多量栄養素(例:炭水化物)に関する食事ガイドラインでは、多量栄養素の構成要素(例:砂糖とデンプン)のdifferential associationも考慮に入れるべきである。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)


以下 resultのみ翻訳比較


Google翻訳
結果4780(2.4%)の参加者が平均10.6(9.4-13.9)の追跡期間で死亡し、948(0.5%)および9776(5.0%)がそれぞれ平均で致命的および非致命的CVDイベントを経験しました。 9.7(範囲8.5-13.0)年のフォローアップ。多くの主要栄養素について、非線形の関連性が見つかりました。炭水化物の摂取は、死亡率と非線形の関係を示しました。総エネルギー摂取量の20-50%には関連性はないが、エネルギー摂取量の50-70%には正の関連性(1000人年あたり3.14 v 2.75、平均ハザード比1.14、95%信頼区間1.03から1.28(60-70%vエネルギーの50%))。同様のパターンが砂糖で見られましたが、デンプンや繊維では見られませんでした。単不飽和脂肪の摂取量が多い(1000人年あたり2.94 v 3.50、平均ハザード比0.58、0.51から0.66(エネルギーの20-25%v 5%))および多価不飽和脂肪の摂取量が少ない(1000人年あたり2.66 v 3.04、 0.78、0.75から0.81(エネルギーの5-7%v 12%))および飽和脂肪(1000人年あたり2.66 v 3.59、0.67、0.62から0.73(エネルギーの5-10%v 20%)))は、死亡のリスクが低い。食事リスクマトリックスは、現在の摂取量に基づいて食事のアドバイスを提供する方法を示すために開発されました。



手による翻訳

フォローアップ 平均期間10.6 ( range 9.4 - 13.9)年間において、死亡 4780(2.4%)
致死性及び非致死性心血管疾患(CVD)イベントはフォローアップ平均 9.7 (range 8.5-13.0)年間において各々 948 (0.5%) 、9776(5.0%)

多くの主要栄養素において非線形相関が見いだされる


糖質摂取量を、デンプン、一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、飽和脂肪酸(SFA)、タンパク質に置き換える場合の多変量等相関分析。



飽和脂肪酸(SFA)の摂取量を、砂糖、デンプン、一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、タンパク質で置き換える場合の多変量等値解析。

炭水化物摂取は死亡率と非線形相関;総カロリー摂取20-50%においては相関性認めず、しかし総カロリー摂取 50-70%においては正の相関あり (1000人年あたり 3.14 v 2.75 , 平均ハザード比 1.14, 95% 信頼区間 1.03 to 1.28 (総カロリー比  60-70% v 50% ))
同様のパターンがsugarでも観られるが、デンプンや線維では認めず
一価不飽和脂肪酸高度摂取 ((1000人年あたり 2.94 v 3.50 , 平均ハザード比  0.58, 0.51 to 0.66 (総カロリー比 20-25% v  5%)) は死亡率低下と相関
多価飽和脂肪酸(1000人年あたり 2.66 v 3.04 , 0.78, 0.75 to 0.81 (総カロリー比 5-7% v 12% of energy)) と飽和脂肪酸摂取 (1000人年あたり  2.66 v 3.59 , 0.67, 0.62 to 0.73 (総カロリー比 5-10% v 20%))の低摂取は死亡率低下と相関する

現行食事摂取に基づき食事指導をいかにすべきかを食事におけるrisk matrixを開発すべき




序文:DeepL翻訳
ライフスタイルの重要かつ持続的な変化を達成するためには、明確で一貫性のある公衆衛生上のメッセージが必要です。  しかし、一般の人々には、食事に関する推奨事項が混乱し、矛盾したものとなっている。  これは、多量栄養素と健康結果との関連性は、消費量の範囲を超えて直線的であり、他の多量栄養素の摂取量や総エネルギー消費量のレベルに関係なく真であるという思い込みが原因の一つである。また、食事の推奨は、他の多量栄養素の影響を考慮することなく、単一の多量栄養素だけに焦点を当てていることが多い。

これまでの食事療法では、脂肪、飽和脂肪、炭水化物、糖質に焦点が当てられてきた。 
飽和脂肪の消費量を減らすようにとの歴史的なアドバイスは、プロスペクティブ研究のメタアナリシスを含む最近の研究によって挑戦されていたが、これによって英国栄養科学諮問委員会(SACN)と世界保健機関5は、無作為化比較試験とプロスペクティブコホート研究の両方からの証拠に基づいて、飽和脂肪の摂取は心血管死亡率とは関連していないと結論付けた。 しかし、同時にSACNは、飽和脂肪摂取と心血管系イベント(虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患を含む)との関連性について、無作為化比較試験と前向きコホート研究の間に矛盾があることも明らかにした。
ランダム化比較試験では、飽和脂肪の摂取量を減らすことで心血管イベントが減少することが明らかになったが、プロスペクティブ・コホート研究のメタアナリシスでは、関連性は確認されなかった。

最近では、アトキンスダイエットなどの低炭水化物ダイエットの推進に焦点が移っている。初期のエビデンスでは、このような食事が体重の減少に有効であることが示唆されていたが、最近のDIETFITS(Diet Intervention Examining The Factors Interacting with Treatment Success)試験とメタアナリシスでは、低脂肪食と比較して追加的な有益性は示されなかった。 

Prospective Urban Rural Epidemiology(PURE)研究では、高炭水化物低脂肪食を摂取している人々の間で死亡率が高いことが報告された。 そのモデルは、炭水化物を多価不飽和脂肪に置き換えることが死亡リスクの低下と関連している可能性があり、飽和脂肪に置き換えることが脳卒中のリスクの低下と関連している可能性があることを示唆している。
Dehghan M, Mente A, Zhang X, et al., Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet 2017;390:2050-62. doi:10.1016/S0140-6736(17)32252-3 

Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)研究とそれに伴うメタアナリシスでは、炭水化物を動物由来ではなく植物由来のタンパク質や脂肪で置き換えることが死亡率の低下と関連していることも示唆された。

Reiser S, Hallfrisch J, Michaelis OE 4th., Lazar FL, Martin RE, Prather ES. Isocaloric exchange of dietary starch and sucrose in humans. I. Effects on levels of fasting blood lipids. Am J Clin Nutr1979;32:1659-69. doi:10.1093/ajcn/32.8.1659. pmid:463803

 PUREとARICが実施した等カロリー置換解析では、多量栄養素の摂取量と健康状態の間に線形関係があることが前提で、多量栄養素の置換効果は現在の摂取量とは無関係であることを示唆している。

さらに、多くの先行研究と同様に、PUREとARICでは、死亡率や罹患率との関連性が異なる糖質、デンプン、繊維質ではなく、総炭水化物を分析している。  例えば、砂糖の消費量が多い(砂糖入り飲料)と糖尿病のリスクが高くなるのに対し、デンプンはそうではありません。

これらの限界に対処するために、我々は英国バイオバンクコホートのデータを用いて、多量栄養素とその成分と全原因死亡率および心血管疾患(CVD)との関連を調べ、非線形等相関置換分析を行い、条件付きアドバイスがどのように与えられるかを説明するために食事リスクマトリックスを作成した。

Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)

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