白髪とストレス：交感神経系活性化

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経験的証拠や逸話的な話題として、ストレスが白髪を含む組織のさまざまな変化に関与していることが挙げられる。ただ、外部ストレッサーが原因となる要因であるかどうか、およびストレス関連の変化が体性幹細胞のレベルで発生するかどうかは詳細不明。
毛包は、成長 (anagen)、変性 (catagen) 、 休息期 (telogen)を繰り返す。

毛包の膨大部と毛髪胚芽領域には2つの幹細胞のpopulationが存在

• hair follicle stem cells (HFSCs), which are epithelial tissues：上皮組織
• melanocyte stem cells (MeSCs), which are derived from the neural crest：　神経堤細胞（neural crest cells）は神経堤から脱上皮化（delamination）し、上皮から間葉への転換（epithelial-mesenchymal transition, EMT）を行った後に胚体内の様々な部位に遊走する細胞群

HFSCとMeSCは通常はanagen早期以外静止し、色素沈着毛髪の変性で同時に活性化する



 HFSCの活性化により新しい毛包が生成され、 MeSCの活性化は分化したメラニン細胞を生成し、下方に移動するが、MeSCはバルジの近くに残る。毛球では、分化したメラニン細胞がメラニンを合成し、新しく再生された毛を根から着色する。退行期では、成熟したメラニン細胞が破壊され、将来のサイクルでメラニン形成の新しいラウンドを開始するMeSCのみが残る。

MeSCとメラノサイトの予測可能な動作、および髪の色の目に見える性質により、メラノサイト系統はアクセス可能なモデルとなり、ストレスが組織再生にどのように影響するかを検討



Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells
Bing Zhang, et al.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1935-3
Nature (2020)Cite this article

要約Google翻訳

経験的および逸話的な証拠は、ストレスを髪の白髪化（色素沈着していない髪の形成）と関連付けていますが、これまでのところ、このリンクの科学的検証はほとんどありませんでした。
ここでは、マウスでは、急性ストレスがメラニン細胞幹細胞の急速な枯渇を通じて白髪につながることを報告します。
副腎摘除、除神経、化学遺伝学、細胞除去、およびメラニン細胞幹細胞のアドレナリン受容体のノックアウトを組み合わせて使用​​すると、ストレス誘発性のメラニン細胞幹細胞の喪失は免疫攻撃または副腎ストレスホルモンとは無関係であることがわかります。代わりに、白髪はメラニン細胞の幹細胞のニッチを支配する交感神経の活性化から生じます。ストレス状態では、これらの交感神経の活性化は、神経伝達物質ノルアドレナリン（ノルエピネフリンとしても知られている）のバースト放出をもたらします。
これにより、静止状態のメラニン細胞幹細胞が急速に増殖し、その後、分化、移動、およびニッチからの永久的な枯渇が続きます。
メラノサイト幹細胞の増殖の一時的な抑制は、ストレスによる髪の白髪化を防ぎます。私たちの研究は、急性ストレスによって誘発される神経活動が体性幹細胞の急速かつ永続的な損失を促進できることを実証し、体性幹細胞の維持が生物の全体的な生理学的状態によって直接影響を受ける例を示しています。

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時　既に遅し

ストレス関連障害は自己免疫疾患発生率増加と関連

序文、“人生のある時点において、外傷や重大な生活上のストレッサー、例えば愛する人を失ったとか様々な病気や暴力に遭うとか、多くはそんな不幸に対して次第に回復するが、重篤な精神疾患を進展する場合もあり、PTSDや急性ストレス反応などを生じる。こういったストレス関連疾患が生理学的変化をもたらし、HPA系（視床下部・下垂体・副腎システム）や自律神経系の異常を生じることもある。さらにはmultiple bodily system、例えば免疫機能などで、疾患感受性を増大する可能性がある”とはじまる

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Question  外傷や他の生活ストレッサーによる精神反応が自己免疫疾患のその後のリスクとなり得るか？

Findings  Swedish register-based retrospective cohort study、ストレス関連疾患 106,464名をマッチ化非暴露対照 126,652名で、ストレス関連疾患臨床診断暴露にて有意に自己免疫疾患のリスク増加を示した(発生率 1000人年あたり 9.1 vs 対照 6.0 、兄弟 6.5)

Association of Stress-Related Disorders With Subsequent Autoimmune Disease
JAMA. 2018;319(23):2388-2400. doi:10.1001/jama.2018.7028

ストレス関連疾患診断年齢中央値 41歳 (IQR, 33-50歳）、暴露群男性比率40％

フォローアップ平均10年間、自己免疫性疾患発生率：千人年あたり 暴露群 9.1、マッチ化対照 6.0、兄弟コホート 6.5　 (住民と兄弟ベース各々参照群比較絶対的発生率差 3.12 [95% CI, 2.99-3.25] 、2.49 [95% CI, 2.23-2.76] per 1000 人年）

非暴露群に比べ、ストレス関連疾患では自己免疫疾患リスク増加　(HR, 1.36 [95% CI, 1.33-1.40])

PTSD患者でのハザード比は、いずれかの自己免疫疾患、3以上の多系統自己免疫疾患で各々　1.46 (95% CI, 1.32-1.61) 、 2.29 (95% CI, 1.72-3.04)

これらの相関は、兄弟ベース参照群比較でも一致

相対リスク増加は、若年者でより明らか  　(33歳以下　HR, 1.48 [95% CI, 1.42-1.55]; 34−41歳　1.41 [95% CI, 1.33-1.48]; 42-50歳 1.31 [95% CI, 1.24-1.37]; 51歳以上  1.23 [95% CI, 1.17-1.30] for age at ≤33, 34-41, 42-50,  ≥51 years; P for interaction < .001)

PTSD初年期間中SSRI持続使用は自己免疫疾患の相対リスクを軽減　( 179日間以下 HR, 3.64 [95% CI, 2.00-6.62];180-319日間 2.65 [95% CI, 1.57-4.45]; 320日以上 1.82 [95% CI, 1.09-3.02] ; P for trend = .03)

Diseases of the endocrine system
Addison disease
Autoimmune thyroid disease Diabetes
All (population-based analysis) All (between-siblings analysis)

Inflammatory arthritis
Reiter syndrome
Ankylosing spondylitis Rheumatoid arthritis
All (population-based analysis)
All (between-siblings analysis)

Vasculitis
Henoch-Schonlein purpura
Giant cell arteritis Granulomatosis with polyangiitis
All (population-based analysis)
All (between-siblings analysis)

Connective tissue disorders
Sjögren syndrome
Systemic lupus erythematosus Polymyositis
Systematic sclerosis
All (population-based analysis)
All (between-siblings analysis)

Diseases of the skin system
Vitiligo
Psoriasis
Dermatitis herpetiformis Alopecia areata
Bullous pemphigoid
All (population-based analysis) All (between-siblings analysis)

Hematological diseases
Pernicious anemia
Idiopathic thrombocytopenic purpura
Autoimmune hemolytic anemia
All (population-based analysis)
All (between-siblings analysis)

Diseases of the nervous system
Guillain-Barré syndrome
Myasthenia gravis
Acute disseminated encephalomyelitis
Multiple sclerosis
All (population-based analysis)
All (between-siblings analysis)

Diseases of the digestive system
Crohn disease
Celiac disease
Ulcerative colitis
Primary biliary cirrhosis
All (population-based analysis) All (between-siblings analysis)


Other diseases
IgA nephropathy
Sarcoidosis
All (population-based analysis)
All (between-siblings analysis)

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テレビやラジオ・新聞・週刊誌などで「ストレスが自己免疫疾患を生じさせる」などとストレス（ストレッサー）を疾患に直結して表現と遭遇する度、気になるのは私だけだろうか？

“ストレッサーへの不適応に基づく重度精神疾患”は、自己免疫疾患の発症蓋然性を高める可能性を示唆した論文であり、人生でぶち当たるストレッサーがあまねく蓋然性を高めるわけではない。
ストレス対応に対する心理療法など非薬物治療を軽視され続けている日本の精神医療のせいかわからないが、メディアなどに流布される、ストレス（ストレッサー）＝＞即、精神的不調というわけではないわけで・・・

職務ストレスは心房細動リスクを増加

この報告の要約

 Swedish Longitudinal Occupational Survey of Health (SLOSH) のデータに基づくと、job strain（職務ストレス）は、心房細動のリスクをほぼ50％増加( ハザード比 1.48, 95% CI, 1.00 - 2.18　年齢、性差、教育補正)
喫煙、身体活動、BMI、高血圧補正追加で、推定リスク不変
今回の報告と以前の2つの研究のメタアナリシスで、一定パターンである”職務ストレスの心房細動リスク相関”が示された。推定pool化ハザード比は 1.37 (95% CI, 1.13 - 1.67)

Job strain and atrial fibrillation – Results from the Swedish Longitudinal Occupational Survey of Health and meta-analysis of three studies
European Journal of Preventive Cardiology　0(00) 1–8　The European Society of Cardiology 　2018
http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/2047487318777387

ストレスのない職業なんてあるのかという疑問を持ちながら・・・　この研究の定義的記載は

Work stress was measured at baseline (i.e. the time of study inclusion) and was defined as job strain according to the job demand–control model. The Swedish demand–control questionnaire with five job demand items and six control items was used to measure job demands and control.

The demand–control–support model for studying health in relation to the work environment – an interactive model. In: Orth-Gome ́r K and Schneiderman N (eds) Behavioral medicine approaches to cardiovascular disease prevention. Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 1996, pp.69–85.

Job Demand-Control(-Support)(JDC-(S))モデル
→日本語で書かれているサイト　：https://mental.m.u-tokyo.ac.jp/jstress/JCQclub/WhatIsJCQ.htm

職場の質：心理的demand、コントロール（もしくは　decision latitude)と社会的サポート
”緊張度の高い職業は、demand高レベル・control低レベルで、心理的strainを生じ、疲労、不安、うつ、心理的不調を訴える。demand低レベルでcontrol高レベルでハッピーと・・・”。一方、buffer hypothesisでは特定の閾値を超えるcontrolレベルだと疾患リスク増加を伴うdemandにも防御効果があると・・・

この辺は、産業医の皆さんはご承知の所なのだろう

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心房細動にはこういう報告もある

Enhanced Cardiomyocyte NLRP3 Inflammasome Signaling Promotes Atrial Fibrillation
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035202
Circulation. 2018;CIRCULATIONAHA.118.035202
Originally published May 25, 2018


心房細動は炎症反応と関連、CM NLRP3-inflammasome signaling が心房細動の病因生理に関連する可能性、NLRP3抑制による治療の可能性示唆

コーヒー飲用：ガストリン増加するもストレスホルモン増加せず

gut-brain axisに影響を与える薬物的効果を有するコーヒー飲用
ガストリンを含むGIホルモンは、胃酸分泌をもたらし、GERD、胃痛、逆流、胸焼けとも関連する。一方、GI機能に対して防御的可能性も示唆する。
食後唾液Gastrin増加が見られ、胃酸分泌リズム調整する役割を果たす。コーヒーは冷たい、温かい、熱いにかかわらず増加が見られる。
ストレス関連的増加なのかどうか・・・


Acute effects of coffee consumption on self-reported gastrointestinal symptoms, blood pressure and stress indices in healthy individuals
Sotirakoglou,  et. al.
Nutrition Journal201615:26 DOI: 10.1186/s12937-016-0146-0 Published: 15 March 2016
http://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12937-016-0146-0


コーヒーの急性効果として、ストレス関連指標である唾液腺alpha-amylase (sAA)と血圧増加をもたらすが、唾液腺コーチゾルは増加しない。このことは交感神経系亢進を示唆する。
コーヒー後コーチゾル増加せず、ｓAA増加する減少はおそらく、抗ストレス効果を示唆するのだろう

悲しみだけでなく、喜びの人生イベントでも タコツボ症候群生じる

Happy heart syndrome: role of positive emotional
stress in takotsubo syndrome

CLINICAL RESEARCH
Heart failure/cardiomyopathy
European Heart Journal
doi:10.1093/eurheartj/ehv757
Embargoed until Thursday 3 March 2016
http://eurheartj.oxfordjournals.org/sites/default/files/pdf/ehv757.pdf

目的：タコツボ症候群： Takotsubo syndrome (TTS)は、嘆き、怒り、恐怖などネガティブなストレッサーが引き金が典型的で、一般に「broken heart syndrome」と呼ばれる。しかし、ポジティブな感情トリガーのッTSに関しては不明。楽しいイベント後のッTSの患者特性を分析した研究で、TTS引き金とするのストレスフルなイベントや不快イベントと完全に区別したもの


研究方法と結果
 International Takotsubo Registryから、先行する楽しいイベント後のタコツボ症候群患者をネガティブな情緒トリガーのTTSを比較
1750患者のうち、明らかな情緒的トリガー486を同定。
これらのうち、４．１％、n=20で、楽しい先行イベント、９５．９％、n=465は明確なネガティブ情緒関連TTS
興味あることに、"happy heart syndrome"の臨床的所見は”broken heart syndrome"と同様で、胸痛(89.5% (17/19) vs 90.2% (412/45) p=1.0)
同様に、心電図パラメータ、検査所見、１年後アウトカムに差を認めない
しかし、post hoc解析に於いて、"happy heart syndrome"は”broken heart syndrome"に比べ、mid-ventricular involvementの頻度が不均等に高い(35.0 vs 16.3% p=0.03)。


結果：これらの結果によるとTTSはネガティブな情緒イペントだけでなく、ポジティブなライフ・イベントでも引き金となる。
患者特性は両群同等だが、mid-ventricular TTS型が、"happy heart syndrome"で"broken heart syndrome"より多い。
明らかな違いはあるが、人生イベントの中で、喜び・悲しみのイベントともに、共通の最終的経路によりTTSの引き金となる

in vitro実験：記憶固定にストレス悪影響

記憶固定にストレス悪影響＝生体外で再現―阪大
時事通信 2月8日(月)17時19分配信
http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20160208-00000078-jij-sctch




原論文

↓

An in vitro reproduction of stress-induced memory defects: Effects of corticoids on dendritic spine dynamics
Shinichi Saito,  et. al.
Scientific Reports 6, Article number: 19287 


齧歯類器官型スライス培養モデルLTP( long-term potentiation)の反復導入によりシナプス形成カップリング強化促進長期持続徐行伸展をもたらすことを報告。可塑性RISE(repetitive LTP-induced synaptic enhancement)と名付け、in vitroでの反復によるメモリー固定化を再現。

過剰ストレスが行動的記憶固定化に関与することから、in vitroでのRISEとin vivoでの記憶固定化の疑似化

グルココルチコイドは、樹状突起増殖抑制しRISEを阻害する

これにより、ストレスによる記憶障害のモデル化示したとの要旨

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ストレス反応を和らげるはずのストレスホルモンの直接作用の話で、タイトルの「ストレス悪影響」とはちょっと違うような気がする



メディアで見受けるストレス実験ではこの混同に出くわすことが多い


ストレスという言葉の曖昧性が主因だと思う

高齢者「自覚ストレス」は軽度認知機能障害発症と関連

義務化された「ストレスチェック」は、本来、Perceived Stress Scale、自覚ストレス調査票と呼ぶべきだったのでは？その方が意味がはっきりする。

The Perceived Stress Scale was developed to measure the degree to which situations in one’s life are appraised as stressful. Psychological stress has been defined as the extent to which persons perceive (appraise) that their demands exceed their ability to cope.

その、70歳以上での「自覚ストレス」は、認知症発症と関連するという話題


以下の報告のPressリリース
http://www.einstein.yu.edu/news/releases/1137/stress-in-older-people-increases-risk-for-pre-alzheimers-condition/




Influence of Perceived Stress on Incident Amnestic Mild Cognitive Impairment: Results From the Einstein Aging Study.
Katz, Mindy J. et. al.
Alzheimer Disease & Associated Disorders:
Post Author Corrections: December 10, 2015
http://journals.lww.com/alzheimerjournal/Abstract/publishahead/Influence_of_Perceived_Stress_on_Incident_Amnestic.99545.aspx

Perceived Stress Scale (PSS) を Einstein Aging Study被検者に毎年検査　(N=507; aMCI　71 ; フォローアップ期間平均=3.6 年間, SD=2.0)、７０歳以上、ベースラインでのPSS時aMCI/認知症無しで最小年１回の検査された被検者検討

aMCI発症までの期間を共役要素補正後Cox hazard model検討

自覚ストレス高レベルほど、aMCIのリスクは共役要素補正後　30%増加　 (PSS5ポイント増加毎: ハザード比=1.30; 95% 信頼区間, 1.08-1.58)
共役要素補正後結果一致しかつ原因逆転エビデンス無いことから、この知見は十分なものと考えた

自覚ストレスの認知への影響への検討は、aMCIやアルツハイマー型認知症の予防に関して新しい戦略をもたらすこととなるかも

代謝脳フィードバックシステム：ショ糖（砂糖の主成分）はストレス影響低下、故に、過剰摂取となりやすい；人工甘味料と異なる

ショ糖（砂糖の主成分） 添加飲料摂取はコーチゾルホルモン抑制し、脳のストレス反応を抑制する
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism誌 記載
人工甘味アスパルテームで影響のない、ショ糖独特のヒトへの脳内ストレス抑制作用
オピオイド反応性亢進も生じる

解説：　https://www.endocrine.org/news-room/current-press-releases/sugar-sweetened-beverages




Excessive Sugar Consumption May Be a Difficult Habit to Break: A View From the Brain and Body
Matthew S. Tryon,  et. al.
JCEM  Published Online: April 16, 2015 

BMI　20−34の18−40歳19名女性

ショ糖添加飲料と、アスパルテーム添加飲料を2週間毎日3回摂取

 唾液コーチゾルと、 Montreal Imaging Stress Taskの脳領域反応試験
 

アスパルテームに比べ、ショ糖摂取は、左海馬の活動性亢進と有意相関 (P = .001)

ショ糖限定でアスパルテームには見られない現象だが、ストレス誘導コルチゾール減少と相関する (P = .024) 
ショ糖群はナルトレキソンへの反応性有意低下し、　吐気減少（p＝0.041）、低コルチゾール傾向　(P = .080) をもたらす

 結論としては、代謝ｰ脳ｰネガティブフィードバック系は、糖により影響され、ストレス下にある特定の人に対して糖への固着が商事、肥満関連となりやすい状況を作る可能性がある。

高齢女性テロメア長：重大ストレッサーで短縮、健康ライフスタイル（睡眠、運動、食事）にて短縮軽減

健康高齢女性：テロメア摩耗の1年間という時間での決定因子、加齢と関わる各種疾患、卒中、認知症、心血管疾患、癌や他の疾患においてこのテロメア長摩耗との関連性報告されている。


では、ストレスと、健康行動問題のテロメア長摩耗への影響は？


重大なライフスタイルのストレス源は、比較的短期間で細胞の老化を促進することが判明した。そして、健康ライフスタイル（睡眠、運動、食事）がその老化促進に対して予防的。



Determinants of telomere attrition over 1 year in healthy older women: stress and health behaviors matter
E Puterman J Lin J Krauss E H Blackburn E S Epel
Molecular Psychiatry , (29 July 2014) | doi:10.1038/mp.2014.70 http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp201470a.html


疾患病因の信頼予測因子である、テロメア長は、遺伝、慢性ストレス、健康的行動により左右される。横断的に、高度ストレス閉経後女性は、テロメアが短いとされる。しかし、短期間の前向き研究はなされず、ストレスと、健康行為からの影響される可能性がある。

重大ストレッサー年間経過した場合の推移経過を検討。

239名の閉経後女性、非喫煙・無疾患例

1年間の重大人生ストレッサーの累積にて、同期間の1年間テロメア摩耗が予測され、年間摩耗３５ｂｐより有意に減少する。




睡眠の質、身体活動性、食事という３つのライフスタイルは、このテロメア長摩耗に対して防御的である。

25分間瞑想で、ストレス処理能力増加！

禅宗を極めるには何十年かかるか分からない。しかし、マインドフルネス瞑想はわずか25分で大幅にストレス解消することが可能となる。


 mindfulness-based stress reduction (MBSR) program開発者、 Jon Kabat-Zinn（マサチューセッツ大学）は、自分の思考、感情、体感、周囲環境を瞬間瞬間意識することであり、過去や将来に思いをはせるのではなく、現時点の瞬間に意識を集中させることである。

瞑想は、ストレス処理能力を増加させる、ただ、奇異なことに、唾液中コルチゾールを増加させる。

Brief mindfulness meditation training alters psychological and neuroendocrine responses to social evaluative stress
J. David Creswellemail,  et. al.
Psychoneuroendocrinology Volume 44, Pages 1–12, June 2014


目的：
簡易マインドフルネス瞑想トレーニング介入により、Trier Social Stress Test (TSST) に対する、自己評価心理学的及び神経内分泌反応の緩和効果が若年成人ボランティアで見られるか。また、マインドフルネスの事前存在レベルにより、簡易マインドフルネス瞑想トレーニングのストレス反応への効果がどう変わるか？


方法：
66名の被験者を
・　簡易3日(25/日）マインドフル瞑想トレーニング
・　分析的認知トレーニングコントロールプログラム（語彙分解、リラックス状況で、詩を分析するタスク）
に割り付ける

ＴＳＳＴ、標準化研究室社会評価的ストレス暴露タスクを全例受けて、三回目のマインドフルネス瞑想もしくは、認知トレーニングセッションを受ける。社会的評価ストレス暴露セッション中に、心理的（ストレス認識）と生物学的（唾液コーチゾル、血圧）ストレス測定を収集。


結果：簡易マインドフルネス瞑想トレーニングは、認知トレーニング比較プログラムと比較し、自己評価心理ストレス反応を減弱させるが、ＴＳＳＴに対する唾液コーチゾル反応は増加させる。


事前から存在するマインドフルネスの程度が低い被験者で、マインドフルネス瞑想トレーニングを受けた場合、ＴＳＳＴに対するコーチゾル反応性は特に高い。


ＴＳＳＴ反応による収縮期、拡張期血圧の変化、主要、インタラクティブな影響なし


結論としては、簡易マインドフルネス瞑想トレーニングは、自己評価心理ストレス反応を緩和することが示唆され、このパターンは、社会評価ストレスへのコーチゾル反応性は増加する。

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ストレス存在を唾液コーチゾルで評価されることが多いが、ストレスへ上手な反応がなされている場合により増加するとしたら・・・なんの指標になるの？

ICE/ENDO 2014：スマホで、ストレス度チェック

スマートフォンで、唾液腺コルチゾール検査・・・ストレス度チェックだそうで・・・

ICE/ENDO 2014（joint meeting of the International Society of Endocrinology and the Endocrine Society （in Chicago））で報告


http://medicalxpress.com/news/2014-06-quick-easy-inexpensive-cortisol-smartphones.html


10分未満、5ドル未満で測定可能という触れ込み

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唾液腺コルチゾール評価は、状況要因（起床時刻、睡眠など）の影響が大きく、運動、喫煙なども影響あり、解釈自体が難しいと思うのだが・・・　いけいけどんどんでデバイスを提供されていく・・・

仕事場の方が、自宅よりストレス少ない？

やることが多すぎて時間が無い、そして上司からの要求や困った同僚などの存在で、さぞや仕事場のストレスが多いと思いきや、客観的見たら、仕事場の方が自宅よりはたしてしんどいと言えるのか？


ペンシルバニア州大学のDamaske教授は、唾液腺コーチゾル値の検査1日6回、3日間に駆けて122名に行い、最もリラックスできる時間は、仕事場に居るときというおどろくべき知見を見いだした。




http://ktar.com/95/1734704/Study-Work-stress-exacerbates-at-home

http://wesa.fm/post/think-work-stressful-many-its-more-relaxing-home

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唾液腺コーチゾルって、そんなに信頼性が高いのだろうか？

唾液腺コーチゾル値と、血中コルチゾールのtime lagは無いそうだが、個体差が激しいとのこと。故に、まともな研究では数百単位から数千単位の被験者が必要。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19647372


そもそも、労働日と休日で寝起きの時間が変わる、サーカディアンリズムの関連とか、文字通りに解釈できない気がする。




唾液中コルチゾールによるストレス評価と唾液採取手順
http://www.jniosh.go.jp/oldsite/publication/JOSH/pdf/vol3no2/Vol03No2-03a.pdf

心理的ストレスがアレルギー・フレアを引き起こす

ストレスという言葉が、論文でみると、身構えてしまう。share stressなどの物理的意味から、副腎皮質ホルン系破綻問題や、心理学的ストレスなども含み。特に、最後者の心理的ストレスってのはなかなかのくせもの。


今回は、自覚ストレスと、うつ症状をアンケートで行った、非観察者本人の主観的”ストレス”自覚状況と、唾液腺コーチゾル測定


以下の報告見ても、唾液腺コーチゾル値と自覚ストレスに乖離がある・・・自覚ストレスと副腎ホルモン関連値の乖離。ひねくれて考えれば、ストレス認識閾値とアレルギー症状閾値に一致性があるにすぎないという解釈してしまいそう・・・


筆者等は、はなみず、くしゃみ、涙目などのアレルギー症状がストレスを引き起こし、逆方向にストレスなどがアレルギーを引き起こすと主張・・・


 Perceived stress predicts allergy flares
Amber M. Patterson, et. al.
AAAI Received: May 9, 2013; Received in revised form: July 3, 2013; Accepted: July 11, 2013; Published Online: August 08, 2013
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2013.07.013

179名の大学雇用者を被験者にして、2週間前後での調査

オンライン日記エントリー（同日アレルギーflare、ストレスフルイベント、自覚ストレス、気分、唾液コーチゾル値（2−14日ブロック期間中）

アレルギー自己報告　39名/ 69名
アレルギー・フレアは、アレルギー症状無しの群に比べ、ストレス自覚スコアが高い。
自覚ストレスは、2つの独立した14日間中のアレルギー・フレアと相関するが、うつ徴候とは相関しない。また、この研究中、感情陰性スコアと、アレルギー・フレアと性の相関関係有り。

コーチゾルは、アレルギー・フレアとは関連せず

持続的感情的ストレスは、アレルギー・フレア回数と増加と関連。さらに、より強いフレアの場合、陰性感情を有する

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メディア解説
http://www.cbsnews.com/news/stress-may-make-allergy-symptoms-worse/

瞑想：システマティック・レビュー＆メタアナリシス：臨床医は、臨床上その限界とともに、効果も認識しておく必要がある

瞑想といっても、エビデンスレベルで検討できるのは、マインドフルネス瞑想プログラムが主なようだ。

マインドフルネスやacceptance-based therapy

参照：http://kiui.jp/pc/clinical/kiyou/data/pdf2010/02_2.pdfといったアプローチは、無欲思想への非判断的姿勢、回避や変化を求めないであるがままに経験すること( nonjudgmental attention to unwanted thoughts feelings, and bodily experiences without attempting to avoid or change them )といったことの重要性をadvocateするもの。

サティ（パーリ：sati、サンスクリット：smṛti、漢訳：「念」、英語：mindfulness）は、仏教の瞑想の実践における重要な概念のひとつ。対象に価値判断を加えることなく、中立的な立場で注意を払うことを意味し、仏教における瞑想の主要な技術の一つである。;参考wiki

マルティン・ハイデッガー（Martin Heidegger）執筆「マインドフルネス(Mindfulness)」は1938/39年で、Friedrich Wilhelm von Herrmannにょり編集され、歴史的にも長い間検討された手法。


うつ、不安、疼痛へは一定程度のエビデンスが示されている。

Meditation Programs for Psychological Stress and Well-being
A Systematic Review and Meta-analysis
Madhav Goyal,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online January 06, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2013.13018

【研究意義】  多くのヒトは、心理学的ストレスとストレス関連医療問題軽減のために瞑想をする。適切に家運セルするため、臨床家は、エビデンスによる瞑想の健康ベネフィットの記載を知っておく必要性がある。

【目的】  ストレス関連アウトカム（不安、うつ、ストレス/distress、陽性気分、メンタル健康関連QOL、注意、薬物使用、食事習慣、睡眠、疼痛、体重）改善目的の瞑想プログラムの有効性検証を様々な臨床上の成人を対象に検証

【エビデンスレビュー】 プラシーボ効果をactive controlとしたランダム化臨床トライアルを同定（November 2012 from MEDLINE, PsycINFO, EMBASE, PsycArticles, Scopus, CINAHL, AMED, the Cochrane Library,  hand searches）

2名の独立したレビューアが引用をスクリーン、データ抽出。　4つのドメイン（bias risk、precision、 directness、consistency）を使用しエビデンス強度を分け、ベースラインからの変化を群別の相対的差として計算し、有効性の強度と方向性とする。
可能なら、標準化平均値差(SMD)を用い、メタアナリシスし、95％信頼区間のeffect sizeを推定。　

【結果】  18,753引用後、47トライアル3515名登録者。

マインドフルネス瞑想プログラム
・中等度のエビデンス(effect size)

• 不安：8週後　0.38 [95% CI, 0.12-0.64]、  ３〜6ヶ月後　0.22 [0.02-0.43] )

• うつ：8週後　0.30 [0.00-0.59] 、　3から6ヶ月後　0.23 [0.05-0.42]

• 疼痛：　0.33 [0.03- 0.62])

・低エビデンスでは、ストレス/distress改善、メンタルヘルス関連QOLの改善

陽性気分、注意、薬物使用、食習慣、睡眠、体重に関しては、効果のエビデンス少ないか、不十分なエビデンス

瞑想プログラムが、他のactiveな治療（例：薬物、運動、行動療法など）より良好であるというエビデンスは存在しない

【結論と知見】  臨床医は瞑想プログラムは多次元的なネガティブな次元の心理的ストレス軽減のため、軽度から中等度の効果を認めるということを認識すべき。
心理的ストレスに着眼した瞑想プログラムはありえる存在で、その役割を患者に話す準備をしておくべき。より強固なデザインの研究で、瞑想プログラム効果がメンタルヘルスやストレス関連行動への陽性次元への改善をもたらすか決定する必要がある。

ストレスホルモンの海馬神経新生への影響の分子学的メカニズム

ロンドンのKing's Collegeの研究者たちのストレスホルモンがいかに脳の細胞新生にはたらくかの知見報告。

Role for the kinase SGK1 in stress, depression, and glucocorticoid effects on hippocampal neurogenesis

Christoph Anacker, et. al.
Published online before print May 6, 2013, doi: 10.1073/pnas.1300886110 PNAS May 6, 2013

ストレスと糖質コルチコイドホルモンは海馬のneurogenesisを調整するが、この影響を介入する分子的メカニズムに関しては不明。糖質コルチコイド受容体(GR)ターゲット遺伝子、血中及びglucocorticoid-inducible kinase 1 (SGK1をメカニズムの一つとして同定。
ヒト海馬progenitor cell lineを用い、SGK1の小分子阻害剤、GSK650394が、コーチゾル誘導によるneurogenesis減少のcounteractとして働くことを見いだした。
さらに、遺伝子発現とpathway analysisにより、コーチゾルによるneurogenic Hedehog pathwayの抑制は、SGK1-依存的であることが示された。
SGK1は、コーチゾル存在下でのGR活性化、促進、維持に働き、コーチゾル減量後も、GRリン酸化増加、GR核内translocation増加をもたらす。
SGK1阻害剤、GSK650394と、GRアンタゴニスト、 RU486の組み合わせ実験で、SGK1は、GRのdownstreamと、GRのupstream両方での、コーチゾルによるprogenitor 増殖減少をしめした。前者のGR downstreamはターゲット遺伝子調整的に、upstreamでは GR機能亢進により働く。
臨床的・齧歯類におけるこれら知見の組み合わせにより、薬剤なしのうつ患者の末梢血SGK1 mRNAの有意増加が見られ、慢性の予測不能ストレス状態や出生前ストレスラットの海馬においても同様に増加が見られる。
これらの知見により、SGK1は、特にストレスやうつの時に、コーチゾルのneurogenesisやGR機能へ影響メディエーターとして働く。

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神経新生減少はうつへの位置機転と考えられ、このメカニズム判明は創薬や治療へのヒントを与える可能性がある。薬剤 (GSK650394)が、臨床的に効果示すかどうか、今後期待。

重症患者：高コルチゾール血症・低コルチコトロピン血症 ：コルチコトロピン減少がコルチゾール代謝低下に寄与

重症疾患では高コルチゾール血症となり、ストレスによるHPA（視床下部・下垂体・副腎）系の関与とされているが、低コルチコトロピン濃度も報告されており、コーチゾル代謝減少に関わる


重症患者では・・・

・コルチコトロピン減少　→　コーチゾルクリアランス低下

・コルチゾール産生83％増加

・コーチゾルクリアランス低下　

この影響で、3.5倍ほど血中コルチゾール高値


すなわち、重症患者では、コーチゾル代謝酵素蛋白の発現量低下・活性低下により、コーチゾルのbreakdown低下をもたらし、高コルチゾール血症及びコルチコトロピン抑制をもたらす。

Reduced Cortisol Metabolism during Critical Illness
Eva Boonen, et.  al.
N Engl J Med 2013; 368:1477-1488　April 18, 2013

ICU　158名、　マッチ化対照 64名

5つの観点から測定：

・日々の濃度

・重水素標識ステロイドホルモンとトレーサーによる、血中コーチゾルクリアランス、代謝

・産生hydrocortisoneの血中クリアランス

・尿中コルチゾール値

・肝臓・脂肪組織でのmRNAと蛋白

対照群に比べ、重症患者では、一致して総・遊離血中コルチゾール高値 

しかし、コルチコトロピンは低値 

(p < 0.001 ；両比較とも）

重症患者では、コルチゾール産生　83％程度高値  (p= 0.02)

トレーサー注入中、hydrocortisone 100 mg投与後も、コルチゾールクリアランス50％超減少　 (両比較とも、　P≤0.03 ) 

これら全てのファクターを考慮すると、対照比較すると、血中コルチゾール値は、3.5倍ほど増加　 (P<0 .001="" br="">

コーチゾルクリアランスの障害もまた、コルチコトロピン刺激によるコルチゾール応答減弱と相関。

コルチゾール代謝の低下は、肝臓・腎臓でのコーチゾル不活化低下と関連する。

尿中ステロイド比、トレーサー動態、肝臓生検試料評価ともこれを示唆する　 (全て：P≤0.004 )

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重症身体ストレスを来すような重篤な状態は高コルチゾール血症が多い。ストレスによるHPA系の活性化が関与し、コルチコトロピンによるストレス起動活性化・コルチコトロピン起動コーチゾル産生増加をもたらす。しかし、このようなストレス反応は必ずしも小河改善に関して十分とは言えず、比較的副腎機能低下をもたらしているものと考えられている。しかしながら、重症患者では高コルチゾール状態が持続しており、このような作用とは奇異的な事象となっている。
加え、コーチゾル産生には、炎症惹起性サイトカインの作用で説明されたり、コルチコトロピン抑制によるコーチゾル産生メカニズムの血中コーチゾル減少阻害効果の影響が関係していることで説明されるようになっている。上記検討がそれを支持している。

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重症状態遷延化した患者の剖検例の副腎は比較的重く、充実細胞(compact cell)欠如細胞が、脂肪含有束-網状層細胞を置き換えている。多くは重症低血圧やinotropeやvasopressorを受け、SIRS合併多く、出血性壊死や壊死による構造変化を有する。副腎不全の患者の一部に糖質コルチコイド治療奏功例があることも知られている。一方、重度ストレスはHPA系を活性化するが、コルチコトロピン値は抑制、逆にコーチゾル値は増加する。この乖離の理由は不明。全身性炎症は様々なサイトカインの増加により特徴づけられ、IL-6やTNF-αの関与が考え等得る。
このメカニズムについて上記論文で報告があったわけだが、９、１１、１２α、１２β部位重水素D4標識コーチゾルで産生や代謝を正確に測定された。１１β-HSD2、5β-reductase、5α-reductase酵素による代謝転換の減少により、コーチゾルのクリアランスが低下した。

D3/D4コーチゾル比の減少はD3コーチゾルへの転換減少を示し、コーチゾンからコーチゾルへの変換が保たれてることを意味する。

job-strainモデルに基づく検討：職務ストレスと冠動脈疾患の関連

job-strainの日本語化というと、職務ストレスとなるようだ。だが、ストレスという言葉は、ストレッサーを元来意味するものでもなく、demand-controlモデルを正しく言い当ててるとは思えない。故に、表題では、職務ストレスとしたが、本文は、あえて、job-strainと原文のままにしている。


仕事は物質的豊かさに清、健康へのベネフィットもあるが、個人の仕事の量・質に関わる因子によるstrainが個々の身体・メンタルな健康に有害なこともがある。Karasekらのjob-strainモデルがブレークスルーとなり、このモデルは、職業的要求要素＋個々の要求をコントロールできない要素からストレスを生じ、故に、心血管疾患・メンタル疾患発症をもたらすもので、主に製造業をモデルとしている。このモデルは、リスク予測可能で有り、フィンランド住民での抗うつ薬や罹病なしの頻度を説明できた。



Mika Kivimäki のLancetの論文は、197473名のヨーロッパ男女、冠動脈疾患なしで検討。
仕事のストレス下なら冠動脈性心疾患リスク25％増加

出版・未出版ヨーロッパ研究のメタアナリシス


Job strain as a risk factor for coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of individual participant data
Mika Kivimäki et. al.
The Lancet, Early Online Publication, 14 September 2012

30214名、約15％でjob strainを報告。
年齢・性別・社会経済階層・宗教横断的に、また、社会経済状況・ライフスタイル・通常のリスク補正後、jobstrainと冠動脈疾患の相関性を報告。
性別補正、年齢補正job strainの冠動脈疾患発症・有無ハザード比(all other combinations of demands and control)は1.23(95% 1·10—1·37)

未出版(1·16, 1·02—1·32)・出版データ(1·43, 1·15—1·77)からのデータは出版バイアスを減少させるためで、バイアスが存在した。しかし、結論づけにおいて実質的意味はない。
3年以内(1·31, 1·15—1·48)、5年以内(1·30, 1·13—1·50) の疾患イベント発症除外によりreverse causationによるバイアス減少可能であった。

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製造業は、職業的要求と、それに対するコントロールは比較的計測しやすいらしく、モデル化しやすいらしい。