治療不応性咳嗽：プレガバリン・Speech Pathologist併用治療効果

論文テーマとは違うが、慢性咳嗽に関するspeech pathologistの役割を改めて記憶した。

Pregabalin and Speech Pathology Combination Therapy for Refractory Chronic Cough : A Randomized Controlled Trial

Anne E. Vertigan,  et. al.
Chest, Volume 149, Issue 3, March 2016, Pages 613-614
doi:10.1378/chest.15-1271
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001236921500046X

背景: 

慢性治療不応性咳嗽:Chronic refractory cough (CRC) には治療上困難性がつきまとう。
Speech pathology treatment (SPT) により症状改善するが、改善は不十分。
中枢神経作用性neuromodulatorも咳嗽症状改善するも、咳反射過敏性は改善せず、効果も短期的。
仮説として、SPTと中枢神経作用modulatorの併用でSPT単独よりアウトカム優越性示せないか検討。

方法: 

ランダム化プラシーボ対照化トライアル。40名のCRC患者をランダム割り付け
・　combined SPT and pregabalin 300 mg daily
・　combined SPT and placebo
アウトカム測定は、ベースライン、治療終了時、治療終了後4週後
プライマリアウトカムは、咳嗽回数(LCM: Leicester Cough Monitor)、咳嗽VAS判定咳嗽重症度 (coughVAS)、咳嗽関連QOL:　Leicester Cough Questionnaire (LCQ)

結果: 

咳嗽重症度、咳嗽回数、咳嗽QOL両群改善
LCQとcoughVAS改善程度は、SPT単独よりSPT/プレガバリン併用群で大　;　LCQ 差平均 3.5, 95%CI　1.1 to 5.8; 　coughVAS差平均 25.1, 95% CI 差　10.6 to 39.6
両群咳嗽回数改善に有意差無し
プレガバリン中止後症状悪化認めず
カプサイシン咳嗽感受性中央値はSPT・プレガバリン併用群15.7 →47.5 μM、　SPT単独群　 3.92  → 15.7 μM

結論:
慢性治療不応性咳嗽に対し、SPT/プレガバリン併用群は、SPT単独より、症状改善、QOL改善をもたらす

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Speech pathology treatment
Efficacy of speech pathology management for chronic cough: a randomised placebo controlled trial of treatment efficacy
A E Vertigan, et. al.
Thorax 2006;61:1065–1069. doi: 10.1136/thx.2006.064337

「くしゃみ」は風船のように広がり、破綻して、水泡として散らばる

MITの研究者たちのとらえた新しいハイスピードカメラにより、「くしゃみ」が液状のシートとして風船のように膨らみ、一部破綻した長いフィラメントが破れ、最後に、水滴状のスプレーとして散らばる、「空気中に放り投げたペイントのよう」と表現

http://news.mit.edu/2016/sneezing-fluid-cascade-not-simple-spray-0210

１００を超える健常者くしゃみの動画撮影



http://abcnews.go.com/Health/high-speed-images-freeze-sneeze-explain-spread-germs/story?id=36904280


 



Visualization of sneeze ejecta: steps of fluid fragmentation leading to respiratory droplets
Research Article
Experiments in Fluids February 2016, 57:24 First online: 20 January 2016
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00348-015-2078-4


Sneezing produces complex fluid cascade, not a simple spray
High-speed imaging shows how fluid breaks apart in air, may help identify super-spreaders.
Jennifer Chu | MIT News Office February 10, 2016
http://news.mit.edu/2016/sneezing-fluid-cascade-not-simple-spray-0210

ステロイド反応性咳嗽（CRC）：NO呼気濃度は特異度は良好だが、感度悪い：診断はできるが除外はできない・・・

ステロイド反応性咳嗽（CRC： corticosteroids responsive cough）予測のための、NO呼気濃度単独判断、喀痰好酸球とアトピーとの組み合わせ判断


Validity of Fractional Exhaled Nitric Oxide in Diagnosis of Corticosteroids Responsive Cough
Fang Yi,  et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.01.006

慢性咳嗽　２４４名、健康対照　５９名

FeNO濃度は喀痰好酸球と相関　(rs = 0.583, p < 0.01)

FeNO中央値（４分位）は非CRCより有意に高い　（32.0 ppb (19.0 - 65.0 ppb) vs 15.0 ppb (11.0 - 22.0 ppb)）


FeNO 31.5 ppbは、慢性咳嗽CRC予測に関して　感度　54.0％、特異度　91.4％
PPV　89.3％、NPV　60.0％

FeNO　22.5 ppb未満と正常喀痰好酸球（2.5％未満）及びアトピー既往なし所見の組み合わせで、非CRC予測感度 30.3%、特異度 93.5%

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咳喘息というなら吸入ステロイドが有効というべきなのだが、なぜかβ2アゴニスト有効ということになっている・・・以前からプリミティブな疑問を感じ続けている。
故に、病名として深層心理的に避けてきた・・・わたくし

CHEST 咳嗽専門委員会 ： Somatic Cough Syndrome とTic Cough

Somatic Cough Syndrome とTic Coughとこれからは言わないといけないようだ・・・


Somatic Cough Syndrome (Previously Referred to as Psychogenic Cough) and Tic Cough (Previously Referred to as Habit Cough) in Adults and Children: CHEST Guideline and Expert Panel Report
Anne E. Vertigan, et. al. ; on behalf of the CHEST Expert Cough Panel
Chest. 2015;148(1):24-31. doi:10.1378/chest.15-0423

１．　慢性咳嗽成人小児において、夜間咳嗽の存在有無、犬が吠えるような(barking)や雁の鳴き声様(honking)の有無を心因性および習慣性咳嗽の診断に用いてはならない（Grade 2C）

２．　持続性対応困難慢性咳嗽成人において、うつ and/or 不安の存在を、心因性咳嗽診断クライテリアとして用いるな。咳嗽治療困難の場合、心理的症状発症するのが当たり前だから（Grade 2C）

３．　直近のエビデンスに基づく管理ガイドラインによる包括的評価によっても医学的解明しない慢性咳嗽成人小児において、tic咳嗽の診断を推奨する。コアな臨床症状は、｢suppressibility（抑制能）、 distractibility（非転導性：周囲の僅かな刺激でも影響される）、 suggestibility（被暗示性）、 variability（変化性）、  咳嗽が単独か、多くのticの一つなのか　remonitory sensation （前駆的感覚）が存在することで診断 (Grade 1C)

４．　慢性咳嗽成人小児において、習慣性咳嗽(habit cough)と心因性咳嗽(psychogenic cough)という診断用語使用に反対する　（Ungraded Consensus-Based Statement)

5．　慢性咳嗽成人小児において、DSM-5分類に一致する様、咳嗽の習慣性特性をとらえた定義であるので、習慣性咳嗽を、tic咳嗽とする　（Ungraded Consensus-Based Statement)

6. 　tic咳嗽の研究知見が広まれば、新しい用語に適合させるため、医学文献上の混乱を避けるため、文献データベース検索を促進するため、挿入句的用語である（習慣：habit）という用語を年内に加えることも考慮。　(Ungraded Consensus-Based Statement)

7．　成人・小児において、DSM-5分類に一致する様、診断用語として心理的咳嗽（psychogenic cough）を somatic cough disorderとして引き継ぐ　(Ungraded Consensus-Based Statement).

Remarks:
｢心理的｣ “psychogenic”という用語はDSM分類から消失された。機能的画像技術が開始され脳と以前純粋に心理現象特性と考えられていた疾患が関連性があるとされてきているため

8. 　somatic cough disorderに関する知見が広まれば、新しい用語に適合させるため、医学文献上の混乱を避けるため、文献データベース検索を促進するため、挿入句的用語である（心理的：psychogenic)という用語を3年以内に加えることも考慮。　(Ungraded Consensus-Based Statement)


９．　成人・小児において、somatic cough disorderの診断をtic咳嗽や稀な原因を除外し、somatic symptom disorder の　DSM-5クライテリアに合致するなど広汎な評価を行った後にのみ行われる　(Grade 2C).

DSM-5 Criteria for Somatic Symptom Disorder

Diagnostic Criteria
A. One or more somatic symptoms that are distressing or result in significant disruption of daily life.
B. Excessive thoughts, feelings, or behaviors related to the somatic symptoms or associated health concerns as manifested by at least one of the following:
1. Disproportionate and persistent thoughts about the seriousness of one’s symptoms.
2. Persistently high level of anxiety about health or symptoms.
3. Excessive time and energy devoted to these symptoms or health concerns.
C. Although any one somatic symptom may not be continuously present, the state of being symptomatic is persistent (typically more than 6 mo).
Specify if:
Persistent: A persistent course is characterized by severe symptoms, marked impairment, and long duration (more than 6 mo).
Specify current severity:
Mild: Only one of the symptoms specified in Criterion B is fulfilled.
Moderate: Two or more of the symptoms specified in Criterion B are fulfilled.
Severe: Two or more of the symptoms specified in Criterion B are fulfilled, plus there are multiple somatic complaints (or one very severe somatic symptom).

10. 　somatic cough disorderと診断された慢性咳嗽小児（以前の｢心因性咳嗽｣）では、非薬物的トライアル、すなわち、催眠、暗示療法、再保証・カウンセリング、心理学専門家/精神科専門家へ紹介が考えられる　(Grade 2C)

電子タバコは咳反射を抑制；気道感染症リスク増加の可能性

ATS2015　

E-Cig（電子タバコ）の蒸気は咳嗽反射感度を有意に減少
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ATS/51600


カプサイシン咳嗽暴露試験での閾値C5（咳嗽5回誘発）評価にて、LogC5　ベースライン　0.5〜暴露後15分にて、0.79へ増加


元々咳嗽メカニズムは気道感染防御的機能、電子タバコが感染防御機能を低下させている証。



ただ、24時間後は、C5 0.55とベースライン近くに戻る

小児の長引く細菌性気管支炎：IL-1β経路活性化が特徴

子供の、長引く細菌性気管支炎（PBB:　protracted bacterial bronchitis)には、充分改名されてない。　IL-1経路と好中球発現特性を検討

 
Mediators of neutrophil function in children with protracted bacterial bronchitis
Katherine J. Baines, et. al.
Chest. 2014. doi:10.1378/chest.14-0131 

実験コホート：BAL採取　 症例21例、対照33例
二次確認コホート：PBB 36例、対照　11例

有症状PBBでは、IL-1β、α−defensin遺伝子及びその産物有意増加

好中球ケモカイン受容体 CXCR2発現も高値

だが、IL-1RA:IL-1β比はPBBで低下

確認コホートにて、IL-1β及びα-defensin 1-3の蛋白・遺伝子発現高値、IL-1経路メンバー・CXCR2の遺伝子発現高値 も 確認
治療・症状改善と共に、IL-1β及びα-defensin 1-3は低下。

再発PBB小児では、IL-1βシグナル化分子 pellino-1、IL-1受容体関連kinase 2も高値

IL-1β蛋白レベルは、BAL好中球高値 と関連し、咳嗽症状期間・重症度と相関。
IL-1βおよびα-defensin 1-3レベルは補正される。


結論：PBBは、IL-1β経路活性化により特徴付けられ、IL-1βおよび関連メディエータは、BAL好中球増加、咳症状、疾患再発性と相関。このことは小児遷延化咳嗽の機転解明に役立つだろう。

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関係ないけど　共感するなぁ　・・・　周辺の医療機関「メイアクト」だらけ

経口三世代セフェムへの決別（フロモックス、メイアクト、トミロン、バナン、セフゾンなど）、もちろん経口カルバペネムも http://goo.gl/ueEDLj


耳鼻科・小児科・内科・なんちゃって内科・なんちゃって小児科・・・・


これらの治療方向のあやまりもPBBの一因かもしれない

慢性咳嗽 update (Mayo Clinic Proceedings誌）

Chronic Cough: An Update
Mayo Clinic Proceedings Vol. 88 (10), p 1115-1126, Oct. 2013
http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196%2813%2900722-2/fulltext

8週間超過咳嗽を対象

多くの患者は複数の原因を持つこと、基礎病態改善治療が多く行われるが、広汎なwork-upでも治療不応性咳嗽が一定存在。咳嗽反応過敏状態も存在する。臨床的アルゴリズムも複数存在しその紹介もされている。



Evaluation and management of chronic cough. ACE = angiotensin-converting enzyme; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; CT = computed tomography; CXR = chest x-ray; ENT = ear, nose, and throat or otorhinolaryngology; GERD = gastroesophageal reflux disease; LPR = laryngopharyngeal reflux; NAEB = nonasthmatic eosinophilic bronchitis; UACS = upper airway cough syndrome.


まずは、咳嗽反射亢進状態の把握、ACE阻害剤使用の有無チェックと禁煙
病歴聴取として、気管支炎繰り返し、抗生剤使用、副鼻腔炎、副鼻腔手術歴、びらん性食道炎・Barrett食道炎など考慮聴取。発熱、体重減少、夜間発汗など悪性疾患・結核症他感染症など除外念頭聴取。嚥下困難、嚥下痛（odynophalgia）、血痰・喀血評価。POC検査は、NOS測定、スパイロメトリー、flexible rhinodarynnogcopyによる鼻腔直接観察。


後鼻漏（PND）は、慢性咳嗽の34−70％と関連し、　鼻炎・副鼻腔炎、季節性・持続性アレルギー性鼻炎などと関連する。非アレルギー性鼻炎も同様の炎症を生じ、鼻炎とことなるCRS: chroni rhinosinusitisの関与が、副鼻腔を超えて広がることもある。GERDに伴う後鼻漏も存在し、GERD治療に反応することもある。

Table 3. NAEB（非喘息性好酸球性気管支炎、アトピー性咳嗽）, 喘息, 咳喘息の鑑別点 

Adapted from Lung.⁹⁷

Feature	NAEB	典型的喘息	咳喘息
症状	咳嗽	呼吸困難、胸部圧迫症状、咳嗽、喘鳴	咳嗽
アトピー	一般の人と同様	頻度増加	頻度増加
気道過敏性	Absent	Present	Present
気管支拡張効果	Absent	Present	Present
ステロイド反応性	Yes	Yes	Yes
喀痰好酸球	Always present	Usually present	Usually present
気道平滑筋バンドル内ｍ細胞存在	Absent	Present	Present

NAEB = nonasthmatic eosinophilic bronchitis.

咳嗽評価ツール：システマティック・レビュー

 咳回数を計測しようってのは昔から試みられているが、なかなか普及しない。
急性咳嗽や慢性咳嗽診断・治療はもちろん、副作用としての咳嗽が問題になったＡＣＥ阻害剤は客観的指標なく、主観的指標も明確でないまま、治療中断されていることなどをみるにつけ、咳嗽指標の確立は重要と思っていた。

手動咳嗽カウンティング、他のオーディオ記録デバイス、ビデオ記録デバイス、ＱＯＬアンケート、客観的スコア、検査室内咳嗽誘発など検討

成人では、日本版もあるし、ＬＣＱが標準的と考えざる得ない


Evaluating Cough Assessment Tools: A Systematic Review
Kristine M. Schmit,  et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-0310

システマティック・レビューとして、咳嗽回数、成人・若年・小児での、急性・慢性咳嗽での評価 

78研究、8つのRCT、70の観察研究 

全ての年齢群で、オーディオ・ビデオ電子記録デバイスが一番信頼性が高い
しかし、VASスコア、ＱＯＬアンケート、咳日記、誘発試験などの他の咳嗽計測との相関性は低い。 

成人・若年者では、 Leicester Cough Questionnaire (LCQ)、Cough-specific Quality of Life Questionnaire (CQLQ) が信頼性あり、再現性あり、クラス内、検査・再検査でも一致率高い。 

小児では、Parent Cough-specific Quality of Life Questionnaire (PC- QOL) とPediatric Cough Questionnaire (PCQ)が再現性が高い。

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咳特異的ＱＯＬ評価法比較：表VIII-5 p100
咳嗽ガイドライン　第2版

CQLQ　：28 の質問項目と,6 つのドメイン(身体的訴え,強い身体的訴え,精神・社会的問題,感情の安定,自身 の安全に対する不安,機能障害)から構成される.質問を各ドメインに割り付けた際に各項目の臨床的意義 が考慮されていないという問題点が指摘されてい る 

LCQ 　：19 項目,3 ドメイン(身体面,精神面,社会面)か ら構成されている.簡便で使いやすく,再現性,妥当性,反応性が検証されている.慢性咳嗽患者において 咳モニターによる咳嗽数,咳 VAS,包括的 QOL 質問 票(SF36),呼吸器疾患特異的質問票(SGRQ)などとの良好な相関関係が報告されている翻訳も進んで おり,オランダ語版,トルコ語版に続いて日本語版も出版された.

PCQ ：記載無し

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PC-QOL

Validation of a parent-proxy quality of life questionnaire for paediatric chronic cough (PC-QOL)
Thorax 2010;65:819-823 doi:10.1136/thx.2009.133868

急性咳嗽疾患：咳持続 ・・・ 患者は5-7日間と思い込むが、実際は18日間 ・・・しかも抗生剤に過剰期待

　患者の中には薬を飲めばぴたりと咳がとまるとおもってる人もいる。 咳が止まらなければ、医者の抗生剤選択が失敗したものと思ってる・・・そういう患者やその家族が存在する。ひどい場合は、薬代返せとのたまう妙齢の女性も・・・説明しても、そこまで説明しない医者がすべて悪いと・・・　
　咳嗽に関する患者教育パンフを作成する必要があるのかも・・・
　ついでに、抗生剤なんて咳嗽期間短縮に役立たない、百日咳なんて病初期しか抗生剤意味ないとか・・・知らない医者が多すぎるのも問題。

　開業医にとっての冬場の憂鬱のひとつ・・・咳嗽に関わる患者の誤解と医者の不勉強・・・


患者予測の咳嗽期間と、実際の咳嗽期間に、ミスマッチがあり、さらに、抗生剤が咳嗽期間や症状軽減に役立つという誤解に基づくミスマッチも存在する。

不適切な抗生剤使用はこれらの乖離が要因の一つかもしれない。

How Long Does a Cough Last? Comparing Patients’ Expectations With Data From a Systematic Review of the Literature
Ann Fam Med January/February 2013 11:5-13; doi:10.1370/afm.1430

急性咳嗽性疾患（ACI)に対する抗生剤過剰投与は、患者の予測と、ACIの自然史のギャップ（mismatch)による部分が大きい。

ジョージア州の493名の成人を住民ベースランダムデジタルにてランダムな数値で電話し、ACIに関する予測を測定。文献上の観察研究・ランダム化対照トライアルの未治療対照群のシステマティック・レビューでACIの期間を調査。

咳嗽期間中央値は文献上は17.8日間

調査回答者の予測期間は、5-7日間、さらに、特異的なシナリオでの回答では7.2-9.3日間が平均。

咳嗽期間がより長いと考える回答者群は、白人、女性に多く、喘息・慢性肺疾患を自認する場合である。

抗生剤が常に役立つと信じている場合の独立した予測要素は、非白人 (OR = 1.82, 95% CI, 1.14–2.92)、短大教育以下 (OR = 2.08, 95% CI, 1.26–3.45)、以前の抗生剤使用歴の有る場合 (OR = 2.20, 95% CI, 1.34–3.55)

この雑誌おもしろい

前の報告だが、インフルエンザ診断ルールなんて存在しないという報告、さらに、COPD診断の矛盾なども・・・

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インフルエンザ診断に関わる信頼できる多変量モデル・臨床的意思決定ルールは存在するか・・・否！

A Systematic Review of Clinical Decision Rules for the Diagnosis of Influenza
Ann Fam Med January 1, 2011 vol. 9 no. 1 69-77

12研究を登録するも、前向き評価多変量モデル・臨床的意思決定に関わる信頼に足りうる研究存在せず

熱、咳嗽といったルール、熱、咳嗽、急性発症ルールといった単純な経験則をいくつかの論文で検討。
AUROCは、0.70、0.79、サマリー診断閾値計算不能。

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次の論文は、慢性咳嗽の時プレドニゾロン内服にて可逆性判断を利用してＣＯＰＤ/喘息の診断使用とすると・・・喘息では可逆性証明できず、ＣＯＰＤでは可逆性を示す例が多いと・・・

ベースラインの処方の影響も考えられると思うけど・・・


Diagnostic Value of Oral Prednisolone Test for Chronic Obstructive Pulmonary Disorders
Ann Fam Med March/April 2011 vol. 9 no. 2 104-109


233名の14日以上の咳嗽例で、COPD・喘息診断されたことのない症例で、プレドニゾロン 30 mg/日、気管支拡張剤前後でFEV1測定

プレドニゾロン反応を

FEV1>200mL もしくは
ベースラインから12%増加

とする

COPD患者では 23%(14/61)
喘息では 4%(1/25)
喘息・COPD無しの患者では 11%(14/133)

予想外なことに、レスポンダーではCOPDと関連(OR、2.4; 95%信頼区間 1.1～5.2)

多変量解析にて、年齢・性別・喫煙状態補正後、OR 2.0(95%CI, 0.8-5.0)で、ROC areaは増加せず (0.78; 95% CI, 0.72–0.85 vs 0.79; 95% CI, 0.72–0.85)