軽症COVID-19後健康状態良好患者の長引く心臓異常

人知れず、心臓への悪影響を与えているのかも知れない 

Lingering cardiac involvement in previously well people after mild COVID-19

Nature Medicine (2022)　Published: 26 September 2022

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02002-y

問題点

運動不耐性、頻脈、胸痛などの長引く心臓の症状は、COVID-19の急性後遺症としてますます認識されてきている。初発症状が重篤な患者では、蓄積された心筋傷害と既往症で心臓の症状が容易に説明できる。しかし、初発症状が軽度の健常者では、心臓の症状が重いにもかかわらず、トロポニン値の上昇や構造的な心疾患などの心臓障害の徴候はまれである。主に若くて運動量の多い人々を対象としたこれまでの研究で、COVID-19の初発病直後に、虚血性でない微妙な心臓の炎症性変化が見られることが分かっている。しかし、このような初期の観察が症状に関連しているのか、それとも時間とともに持続するのかは、まだ不明である。

観察結果

既知の心臓病がなく、軽度の急性COVID-19病である、以前から健康な人を対象に、連続血液検査、心臓MRIおよび標準化された症状質問票を実施した。ベースライン評価はCOVID-19感染診断から最低4週間後に行い，少なくとも4カ月後にフォローアップを行った。機能およびstrainの微妙な変化を検出するために指示された高感度MRI測定を使用した．拡散性心筋病変は，組織マッピング，特に異常心筋の非特異的指標であるネイティブT1マッピングと，炎症性浮腫を示す心筋水分量に関連するネイティブT2マッピングによって評価した．後期ガドリニウム増強は、心筋および心膜層内の細胞外空間の拡大を可視化するために使用された。また、心嚢液の存在も評価した。これらの測定値により、炎症性心疾患の存在と重症度が評価された。

Late gadolinium enhancement (a,b) allows visualization of regional accumulation of the gadolinium-based contrast agent, typically along the outer rim of the myocardial free wall (red arrows), as well as within the thickened pericardial layers, separated by small amounts of pericardial effusion (blue arrows). Increased native T1 (c) and T2 (d) measurements indicate diffuse myocardial edema. © 2022, Puntmann, V.O. et al., CCBY 4.0.

ベースラインの評価で73％の参加者が心臓の症状を訴えたのに対し、フォローアップでは57％の参加者が心臓の症状を経験し続けていた（n = 346）。COVID-19急性期発症後、数ヶ月間持続する炎症性心筋梗塞の徴候を発見しました（図1）。これらの所見は、症状のない参加者や非感染の対照参加者に比べて、症状のある参加者でより顕著であった。これらの変化の大きさは概して軽度であり、構造的な心疾患やバイオマーカーの増加とは関連がなかった。 

追跡調査時に画像マーカーに改善がみられたが、心臓の症状が持続しているサブグループではネイティブT2が高いままであった。 

これらの知見は、COVID-19後の炎症性心疾患は、すべての患者に共通する病態生理学的共通点であり、心臓の症状が持続する患者でより顕著になる可能性を示唆するものである。ベースライン時の女性性、Native T1による心筋測定値の異常は、フォローアップ時の症状持続の予測因子であった。

解釈

本研究で述べた軽度だが持続する非虚血性心疾患炎症は、明らかな構造的心疾患やトロポニン放出とは関連していない。ウイルス感染によって引き起こされるが、ウイルス性心筋炎の古典的な定義に反して、深部心筋傷害や機能障害は典型的なものではない。その病態は、ウイルス感染後に発症する他の慢性びまん性炎症症候群（例えば、ヒト免疫不全ウイルス関連心筋症）や自己免疫の結果として起こるもの（例えば、全身性エリテマトーデス）をより想起させる所見である。 

これらの場合、持続的な不顕性心血管系炎症が予後不良や心不全の発症の素因になっているようです。したがって、非虚血性心疾患は重要な危険因子として浮上しており、初発症状が軽度の健常人における急性心疾患後の長期予後との関連性については、さらなる調査が必要である。

我々の研究にはいくつかの限界がある。マッピング技術は貴重な病態生理学的洞察を提供するが，標準化の欠如と方法論の多様性により，これらの知見の移植性は制限される．さらに、これらの結果はCOVID-19から回復した人々の選択された集団に基づいているため、症状や所見の有病率を一般集団に外挿することは不可能であることに留意されたい。この病気は自己免疫過程によって引き起こされた可能性が高いが、その根底にある病態生理はまだ部分的にしか解明されていない。

ヒ素暴露：左室肥大など左室形態・左室機能へ及ぼす悪影響

若年成人に於けるヒ素汚染と心ジオメトリーと左室機能


population-based Strong Heart Family Study(SHGS) cohort
1337名の若年成人（糖尿病や心血管疾患認めず）

ベースラインでの無機ヒ素とメチル化ヒ素 の総量(ΣAs) をヒ素汚染のバイオマーカーとして左室ジオメトリーと左室機能フォローアップ検討



Association of Arsenic Exposure With Cardiac Geometry and Left Ventricular Function in Young Adults
Evidence From the Strong Heart Family Study
Gernot Pichler , et al.
https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.119.009018
Circulation: Cardiovascular Imaging. 2019;12
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCIMAGING.119.009018

平均フォローアップ5.6年間、中央値(IQR) ΣAs: 4.2 (2.8 - 6.9) μg/gCr
ヒ素暴露 2倍増加に伴い　
全登録者について、左室肥大　オッズ比(95% CI)  1.47 (1.05 - 2.08)
高血圧/高血圧前症 1.58 (1.04 - 2.41)

LV ジオメトリー測定（LV容積指数、左房収縮期径、左室中隔、左室後壁厚）も各々有意にヒ素暴露と相関

左室機能、１回拍出容量、駆出率はヒ素暴露と相関

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例の如く"google 翻訳”序文

無機ヒ素は、地下水、食料、土壌、大気中に見られることが確立されている人間の有毒で発がん性物質です。
 無機ヒ素（iA）への慢性的な曝露は、高血圧、真性糖尿病、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患などの心血管疾患とその危険因子のリスク増加と関連しています。

 重要なことに、ヒ素曝露は心血管死亡率および有害な心臓事象、特に虚血性心疾患および他の形態の心疾患に関連している。
 しかし、砒素曝露と有害な心臓転帰との関係は完全には理解されていない。無機性の疾患は高血圧と糖尿病、心機能不全の発症の主な危険因子に関連しています。
無機ヒ素が心臓の構造や機能に関連しているのか、あるいは観察された有害転帰がヒ素に曝された個人の心血管代謝プロファイルの悪化に続発するのかは不明である。

心臓の形状と機能、特に左心室の寸法と機能（LV）は、経胸壁心エコー検査（TTE）を使用して確実かつ再現可能に評価できます。

LV肥大（LVH）、LV収縮機能障害、およびLV拡張機能障害は、心疾患の既往歴のある個人および明白な心血管疾患のない人の両方における生存の強力な独立予測因子です。

LVの量と機能のTTEに基づく測定値のベースライン値の大きさまたは方向の変化に続いて、致命的および非致命的な心血管イベントのリスクの対応する変化が続きます。
 さらに、LVH、LVの収縮機能障害、またはLVの拡張機能障害を伴う無症状の患者を対象とした治療は、心不全への自然な進行を遅らせ、その後の罹患率および死亡率を低下させる可能性があります。

したがって、心臓の幾何学的形状および機能の異常なＴＴＥベースの測定は、心不全および有害な心臓転帰の代用として確立されている。それにもかかわらず、心臓の不均衡な成長および心機能の連続的な変化に関与する危険因子および病態生理学的メカニズムは完全には理解されていない。

無機ヒ素は、無症候性アテローム性動脈硬化症、QT間隔の延長、および内皮機能不全の循環マーカーを含む心血管代理のエンドポイントと正の関連がありました24。中央メキシコの小児の小規模横断研究では、ヒ素曝露はより高いＬＶ質量およびより低い収縮機能。

動物実験では、ヒ素への曝露に続いて、筋細胞のアポトーシス、線維症、およびその後のLVHを含む心機能障害が起こることが示されています。
対照的に、心血管疾患のない成人集団におけるLVH、LV収縮機能障害、およびLV拡張機能障害に対するヒ素曝露の潜在的な影響は、これまでに研究されていない。

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http://www.maff.go.jp/j/syouan/nouan/kome/k_as/basic.html

日本では、水道システムの整備に加え、ヒ素に対する事業場からの排出規制や水道水における水質基準の設定により、飲料水に含まれるヒ素の濃度が低く維持されています。したがって、日本人が経口摂取するヒ素のうち、飲料水からの割合は小さく、また、食品からの割合が相対的に大きいと推定されています。

食品からのヒ素の摂取量

http://www.maff.go.jp/j/syouan/nouan/kome/k_as/exposure.html

MMA：モノメチルアルソン酸、DMA：ジメチルアルシン酸、AB：アルセノベタイン、TMAO：トリメチルアルシンオキシド、無機ヒ素：亜ヒ酸、ヒ酸

無機ヒ素：飲料水、ヒジキ、米等

有機ヒ素：海産動物（アルセノベタイン、脂溶性ヒ素化合物）

海藻類、貝類（アルセノシュガー、脂溶性ヒ素化合物）

無機ヒ素の代謝物（モノメチルアルソン酸(MMA)、ジメチルア

ルシン酸(DMA)等）

http://www.pref.aichi.jp/eiseiken/5f/as.html

2004年に英国食糧規格庁（FSA）は海藻のヒジキに無機ヒ素が大量に含まれているという調査結果に基づいてヒジキを食べないよう国民に勧告しました。世界的にみて日本人の海産物摂取量は多く、中でも有機ヒ素だけでなく無機ヒ素も含有している海藻類はヒ素摂取源として最も重要な食品です。特にヒジキは無機ヒ素の含有割合が高いことが分かっています。厚生労働省によると、先に示した無機ヒ素のPTWIを体重50kgの人の一日量に換算すると107μg（＝0.107mg）となり、これはFSAが調査した中で最もヒ素含有量が高いヒジキの4.7gに相当します。日本人のヒジキ摂取量は、一日およそ0.9gであり、平均的な食生活であれば生体への影響はほとんどないと考えられます。

http://www.iph.pref.hokkaido.jp/charivari/2008_07/2008_07.htm

ヒジキについてはコメントが必要です。ヒ ジキなどホンダワラ科の海藻はヒ素濃度が高く、海藻の中では例外的に無機ヒ素の割合が高いのです。こうしたことから2004年に英国では国民に対しヒジキ の摂食を控えるように呼びかけました。一方、わが国の厚生労働省は通常の摂取量の範囲であればWHO／FADの提唱する無機ヒ素の週間耐容摂取量 （PTWI、0.015mg／kg／週）には達しないこと、ヒジキには健康増進効果が期待できること等を理由に、食べ過ぎなければ安全であると強調してい ます。ただし、これは慢性ヒ素中毒を前提とした許容量であることから、発がんリスクを定量的に見積もるべきだとする研究者もいます。いずれにしても、バラ ンスのよい食事をすることが大切です。,,,,当所においてもコンブ、ワカメ、モズク、ノリなどの食用海藻について調べた結果、水溶性ヒ素の大部分は数種のヒ素糖であることを明らかにしてお り、また、海産の二枚貝にはアルセノベタインの他にヒ素糖も含まれていることがわかりました。魚介類や海藻を頻繁に摂取しても慢性ヒ素中毒を発症しないの は、毒性が大変低いこうしたヒ素化学種として含まれていることによると考えられています。北海道の重要な水産物であるホタテガイの貝柱にはアルセノベタイ ンという形で少量含まれているだけですので、食用としての安全性には問題がありません。

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日本語で検索される識者の意見は、生体内で検討されてないデータなのでは？