COVID-19：抗凝固療法臨床トライアル ことごとく確証得られず

2021年後半には抗凝固療法の有益性に対する効果期待の声は少なくなっていたので最先端医療機関においては治療戦略上変更は無いと思うが・・・

ただ、VTEに関しては別途リスク判定と対応は必要だろう

Thromboinflammation and Antithrombotics in COVID-19

Accumulating Evidence and Current Status

Jean M. Connors, MD1; Paul M Ridker, MD, MPH2

Author Affiliations Article Information

JAMA. Published online March 22, 2022. doi:10.1001/jama.2022.2361

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790489

SARS-CoV-2感染による血栓性合併症は、感染者がしばしば凝固異常と急性大血管閉塞を呈し、剖検時に肺微小血管血栓症の証拠が確認されたことから、パンデミックの初期に認識された。SARS-CoV-2感染による炎症反応は、通常、全身内皮障害と結果として正常抗凝固特性の喪失が認められる凝固過程の著しい活性化-血栓炎症過程-となる。このような急性の内皮機能障害と凝固異常の環境では、血小板は活性化刺激に対する反応性が高まり、遺伝子発現プロファイルが変化し、血小板-白血球相互作用の異常を示す表現型の変化を示す。この状況を踏まえ、パンデミックの初期に、COVID-19の血小板を介した結果に取り組むために複数のランダム化試験が開始された。しかし、抗凝固療法に抗血小板療法を追加する根拠は説得力があったが、COVID-19入院患者のアスピリンまたはP2Y12阻害剤の有用性を検討した最近の3つの臨床試験、およびCOVID-19外来患者の1つの臨床試験では、このアプローチは支持されていない。

１）イギリス、インドネシア、ネパールで実施されたRECOVERY非盲検プラットフォーム試験7では、COVID-19の入院患者14 892人が、アスピリンと通常のケアの併用、または通常のケアのみの投与に無作為に割り付けられた。RECOVERYの入院患者のほとんどは重症ではなく、無作為化時点でほぼ全員が抗凝固療法を受けていた（高用量低分子ヘパリン34％、標準用量低分子ヘパリン60％）。28日後の死亡率は，アスピリン群，通常ケア群ともに17％（率比，0.96；95％CI，0.89-1.04；P = .38）であり，補助的な抗血小板療法に無作為化した患者では出血のリスクが増加した（1.6％ vs 1.0％）．

２）米国、ブラジル、イタリア、スペインで実施されたACTIV-4a試験では、COVID-19で入院した非重症患者562人が、治療用ヘパリン単独投与または治療用ヘパリンとP2Y12阻害剤（63％がチカグレロル、37％がclopidogrel）を併用する治療にランダムに割り付けられました。ベイジアン分析構造を用いて、事前に指定した主要評価項目である臓器支持なし日数が両治療群であったため、試験は無益であるとして終了した（無益の事後確率96％、オッズ比1.2未満と定義）。大出血は、P2Y12阻害剤＋ヘパリン投与群では6名、ヘパリン単独投与群では2名で発生。

３）JAMA March 22,2022で報告されているように、REMAP-CAP試験チームは、複雑なベイジアンプラットフォーム適応設計試験を行った。この試験では、抗凝固療法を受けているCOVID-19の重症患者が、アスピリン投与（75mg〜100mgの用量）にランダムに割り付けられた。抗凝固療法を受けているCOVID-19の重症患者を対象に、アスピリン投与（75mg～100mg）、3種類のP2Y12阻害剤（クロピドグレル75mg、チカグレロル60mg、プラスグレル60mg）、オープンコントロール（n=529）のいずれかに無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは21日目までの臓器支持なし日数で、14日目以降の抗血小板療法に関する決定は担当臨床医の裁量に委ねられた。この試験でaspirin群とP2Y12阻害剤群の間に同等性が認められたため（オッズ比、1.00；95％信頼区間、0.8-1.27；同等性の事後確率90％以上）、2つの抗血小板治療群をプールしてオープンコントロールと比較検討された。この後の適応プール解析では、臓器支持なし日数の中央値は、抗血小板療法群、対照群ともに7日だった（対照群に対する抗血小板療法の効果の調整オッズ比、1.02；95％信頼区間、0.86-1.23；同等性の95.7％の事後確率）。著者らは、副次的エンドポイントである院内死亡率にわずかな効果があったことを報告しているが、臓器支持なし日数の中央値は、両試験群の生存者で再び同じ（14日）であった。しかし、RECOVERY試験の重症度の低い患者のデータと同様に、重症のREMAP-CAP参加者における抗血小板療法は、わずかではあるが大出血のリスクを確実に増加させた（2.1%対0.4%、調整オッズ比、2.97、95%信頼区間、1.23-8.28、有害性の事後確率は99%以上であった）。

４）COVID-19の症候性外来患者657例を対象とした米国のACTIV-4B試験は、アスピリン81mgとプラセボの比較において、予期せぬ低イベント率および有効性のエビデンスが得られなかったため、早期に中止された。また、ACTIV-4Bでは、プラセボと予防用量および治療用量のアピキサバンを比較した結果、アピキサバンは出血を増加させるものの、有効性を示すエビデンスは得られなかった。

抗凝固療法に抗血小板療法を追加した場合の純ハザードが示された、よく実施されたこれら4つの試験を臨床医はどのように考えればよいのだろうか。何よりもまず、蓄積されたデータは、抗凝固療法においても明らかであるように、医師がより多くの治療を行うよりもむしろより少ない治療を行うという稀な自信を与えてくれるはずである。例えば，COVID-19の重症患者を対象としたいくつかの試験では，COVID-19の進行を評価するエンドポイントを用いて，治療量または中用量の抗凝固療法は標準的な予防的ヘパリン単独療法と比較して正味の効果はないことが報告されている。 中等症患者において、2219人の患者を対象とした1つの試験では、治療的投与と予防的投与の抗凝固療法は、死亡率に差はなく、3%の臨床的純益をもたらしたが14、465人の患者を対象とした別の試験では15、28日までに死亡、人工呼吸、集中治療室への入院という主要複合エンドポイントで標準用量の抗凝固療法と比較して治療用量の抗凝固療法の利益はみられなかった。現在、治療用量のヘパリンが有効であると考えられる中等症患者の特徴を明らかにする研究が行われている。一方，COVID-19の進行ではなく，静脈血栓塞栓症予防のエンドポイントで評価した場合，253人を対象とした1つの試験では，特定の入院患者において標準量の抗凝固療法と比較して治療量の方が有益であることが示され16，318人を対象とした2番目の試験では，退院後の特定の患者において無治療と比較して予防的抗凝固療法の方が有効であることが示され，いずれも有効であった．また，現在進行中の抗凝固薬投与と抗血小板薬投与の併用試験（目標750例）は，入院患者を対象に実施されており，COVID-19の進行よりも血栓性イベントと全死亡に焦点が当てられています（COVID-PACT; NCT04409834）。

Bernard Lown が述べるように、"Do as much for the patient, and as little as possible to the patient"（患者のためにできる限りのことをし、患者のためにできる限りのことをしない）。世界的なパンデミックの現時点では、COVID-19で出血リスクの低いすべての入院患者は、少なくともヘパリン系抗凝固薬による予防的用量の抗凝固療法を受けるべきで、場合によっては治療用量のヘパリンも検討されるが、COVID-19の進行性の血栓性炎症合併症を防ぐために従来の抗血小板療法を追加しても、有効性が証明されているわけではない。P-セレクチン阻害剤クリザンリズマブ（NCT04435184）や血小板糖蛋白VI阻害剤グレンゾシマブ（NCT04659109）などの薬剤による代替血小板機能経路の非従来型標的化が現在検討されている。しかし、臨床的な目標は、そもそも血栓性炎症と入院を回避することであり、その目的は積極的なワクチン接種によってほぼ達成可能である。

Covid-19の血管機能への影響はかなり長引く

Covid-19の血管機能への影響はかなり長引くらしい

Vascular Dysfunction of COVID-19 Is Partially Reverted in the Long-Term

Luca Zanoli, et. al., and Methuselah Study Group

Circulation Research

Originally published29 Mar 2022

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.320460

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.121.320460

【背景】　COVID-19は、急性期に激しい炎症が起こり、急性期後早期に大動脈硬化が増加することが特徴である。他のモデルでは、炎症を抑えた後に大動脈硬化が改善される。COVID-19の血管および心臓の自律神経機能に対する中・長期的な効果を評価することを目的とした．主要評価項目は大動脈脈波伝播速度（aPWV）

【方法】　横断研究-1には、COVID-19の病歴を持つ90人とマッチさせた180人の対照者が含まれた。縦断的研究-2は、研究-1から無作為に抽出されたCOVID-19患者41名を対象とし、27週間の追跡調査を行った。

【結果】　研究-1：対照群と比較して、COVID-19患者はCOVID-19発症後12〜24週でaPWVと上腕PWVが高く、COVID-19発症後12〜48週で頸動脈ヤング弾性率( Young’s elastic modulus)が高く、伸展性(distensibility)が低値となることが示された。

部分最小二乗構造方程式モデリング(partial least squares structural equation modeling)では，入院時のhs-CRP（高感度CRP）が高いほど，COVID-19発症から12～48週後のaPWVが高かった(path coefficient: 0.184; P=0.04).）．さらに、aPWV (path coefficient: −0.186; P=0.003) は時間の経過とともに減少した。Study-2：平均血圧と頸動脈内膜中膜厚は追跡調査終了時に同等であったが、aPWV（-9％；P=0.01）、増分ヤング弾性率（-17％；P=0.03）、圧反射感度（＋28％；P=0.049）、心拍変動三角指数（＋15％；P＝0.01）、心内膜下部生存率（＋12％；P=0.01×10-4）は有意に向上していることが分かった。上腕PWV（-6％；P=0.14）、頸動脈伸展性（+18％；P=0.05）にも改善傾向がみられた。最後に，追跡調査終了時（COVID-19発症から48週後）には，aPWV（+6％；P=0.04）は対照群に比べCOVID-19患者で有意に高いままであった．

【結論】　COVID-19に関連した動脈硬化は、いくつかのarterial tree:動脈樹の部分を含み、長期的には部分的に解消される。

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PLS

 PLS-Path Modeling:Component-based modeling based on theoretical structure model

Mainly used in: social sciences, econometrics, marketing and strategic management

https://www.is.uni-freiburg.de/ressourcen/lehrmaterialien/misc/pls.pdf

敗血症性肺炎球菌性肺炎の場合はアスピリンを使おう！・・・生存予後改善効果

序文が結果的に一番勉強になる 

入院後30日以内の心血管合併症は、肺炎で入院した患者の27%～32%で報告されており [7、8]、その半数は24時間以内に発症しています [8]。これらの合併症は最初の数日間が最も顕著ですが、年齢をマッチさせた対照群と比較すると、患者は数ヶ月から数年にわたりリスクが高いままである可能性があります [9]。菌血症性肺炎に関連する心血管リスクは、菌血症を伴わない肺炎や他の呼吸器感染症よりも高く、呼吸器感染症が重症化するほど、心血管リスクはより長く上昇したままです[10]。

S. pneumoniaeによる肺炎は、その後の心血管合併症と関連があるとされています[11-13]。あるレトロスペクティブな研究では、基準期間と比較して、侵襲性肺炎球菌感染後の最初の3日間に心筋梗塞のリスクが20倍、脳卒中のリスクが26倍増加することがわかりました。また、呼吸器系ウイルスについても、リスクは小さいものの増加が認められました[14]。

一般にアスピリンとして知られるアセチルサリチル酸（ASA）は、血小板の集積を抑え、シクロオキシゲナーゼ1とプロスタグランジンの産生を阻害します[15]。さらに、ASAは二次予防に使用した場合、心筋梗塞や脳梗塞のリスクを低減させます[16]。CAP患者におけるASAの潜在的な効果については、短期的な死亡率の低下を示唆する研究がある一方で [17, 18] 、他の研究者は有意な短期的効果を見出せずにいる [19, 20] など、依然として議論のあるところです。ASAは低価格のジェネリック医薬品であり、処方箋なしで広く使用されているため、処方箋データベースからの情報を用いた効果に関する研究が妨げられている。肺炎は、複数の微生物的病因を持つ異質な患者群であり、その一部は臨床経過が異なる可能性がある。したがって、S. pneumoniaeのような単一の病原体によって引き起こされる重症肺炎の患者を十分に定義された詳細なコホートで研究することは、この疑問を厳密な方法で解決するのに適したアプローチである。

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Acetylsalicylic acid use is associated with improved survival in bacteremic pneumococcal pneumonia: A long-term nationwide study

Kristján G. Rögnvaldsson,et al.

JIM, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13485?af=R

First published: 21 March 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13485

【背景】肺炎は一般的に肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）によって引き起こされ、その後の心血管合併症や死亡率の上昇と関連しています。肺炎におけるアセチルサリチル酸（ASA）の使用は、短期的には生存率を高める可能性があるが、依然として議論の余地があり、長期的には研究されていない。

【目的】菌血性肺炎球菌による肺炎発症後、ASAの使用と1年までの生存率との関連を評価すること。

【方法】1975 年から 2019 年までのアイスランドにおける菌血性肺炎球菌の全エピソードをレビューした。研究コホートは、肺炎と一致する症状および画像診断結果を有する18歳以上の個人で構成された。生存率の差は、傾向スコア重み付け（逆確率重み付け）を用いて、30日、90日、1年における生存率を評価した。30日生存率については、非比例性のため、7日生存率で分割・層別化した。

【結果】合計で815件の菌血性肺炎球菌肺炎エピソード（年齢中央値67歳、女性48％）が同定された。ASAと30日後の生存率との関連について、傾向スコアによる重み付けを用いたCox回帰を行ったところ、平均ハザード比（HR）は0.60（95％信頼区間［CI］0.34-1.05）であった。7日以内に生存率の有意な改善が認められたが（HR = 0.42, 95% CI 0.19-0.92 ）、7～30日目には認められなかった（HR = 1.08, 95% CI 0.46-2.55 ）。ASAは、90日（HR = 0.53、95％CI 0.32-0.87）および1年（HR = 0.48、95％CI 0.31-0.75）の生存と関連していた。

【結論】菌血性肺炎球菌による肺炎の入院時にASAを使用することは、診断後1年までの死亡率の有意な低下と関連している。肺炎およびその他の感染症患者におけるASA療法は、さらなる研究が必要である。

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寒冷地での抗利尿ホルモンの変動

デンマークの首都はコペンハーゲン、スウェーデンの首都はストックホルム

この研究はスウェーデンのコペプチンの話

抗利尿ホルモンというのは｢水の再吸収を高める｣のだから夏場のみ活躍するものと思っていたが、寒冷地の冬季に増加するというのが意外

暖かい環境での労作で、AVPは血漿浸透圧と密接に関連することが示されており（Montainら1997）、これは熱発汗による脱水の好ましい血液マーカーである（Cheuvront and Kenefick 2014）。したがって、AVP分泌の指標は、熱ストレス下での生理的負担を有用に反映することができる。...核体温の変動に交感神経マーカーや浸透圧よりコペプチンは変動を反映する。

Copeptin reflects physiological strain during thermal stress | SpringerLink

GLP-1受容体アゴニストによる胆嚢・胆道系リスク

class effectの可能性もあり、必ずしも、GLP-1アゴニストと胆嚢・胆道系疾患のリスクはclearではない。肥満などを伴いやすい２型糖尿病などはもともと胆道系疾患リスクが高い。さらに、超過リスクとしては10万人年対27件症例程度で、糖尿病の経年リスクとバランスして考えるべきだろうという議論もなされている。

Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases

A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials

Liyun He, et al　JAMA Intern Med. Published online March 28, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0338

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2790392

Key Points

Question グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）の使用と胆嚢・胆道疾患のリスクにはどのような関連があるのか？

所見 76の無作為化臨床試験を対象としたこの系統的レビューとメタ分析により、GLP-1 RAsの使用は、特に高用量、長期間、体重減少のために使用した場合、胆嚢または胆道疾患のリスク上昇と関連することが判明した。

意味 このシステマティックレビューとメタアナリシスの結果は、医師と患者が臨床現場で治療にGLP-1 RAを使用する際の胆嚢・胆道疾患のリスクに関心を持つべきことを示し、今後の研究では関連する胆嚢・胆道疾患について報告する必要があることを示している。

概要

重要性 グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は，2型糖尿病患者の血糖コントロールおよび心血管リスク軽減のために広く推奨されており，最近では体重減少のためにも推奨されている。しかし、GLP-1 RAと胆嚢・胆道疾患との関連については議論のあるところである。

目的 GLP-1 RA治療と胆嚢・胆道疾患との関連を評価し、その危険因子を探索する。

データソース MEDLINE/PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library（開始～2021年6月30日），臨床試験登録機関のウェブサイト（2021年7月10日），参考文献リスト。言語の制限はなかった。

試験選択 成人におけるGLP-1 RA薬とプラセボまたは非GLP-1 RA薬との使用を比較した無作為化臨床試験（RCT）。

データの抽出と統合 2名の査読者がPRISMA勧告に従って独立してデータを抽出し、Cochrane Collaborationのrisk-of-biasツールで各研究の質を評価した。プールされた相対リスク（RR）は、適宜、ランダム効果モデルまたは固定効果モデルを用いて算出された。各アウトカムのエビデンスの質は、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）フレームワークを用いて評価した。

主要アウトカムと測定法 主要アウトカムは、胆嚢または胆道疾患の複合とした。副次的アウトカムは、胆道疾患、胆道がん、胆嚢摘出術、胆嚢炎、胆石症であった。データ解析は2021年8月5日～2021年9月3日に実施した。

結果 103 371人の患者（平均［SD］年齢，57.8（6.2）歳，女性41 868［40.5％］）を含む合計76件のRCTが対象となった。含まれるすべての試験の中で、GLP-1 RA治療への無作為化は、胆嚢または胆道疾患（RR, 1.37; 95% CI, 1.23-1.52）; 特に、胆石症（RR, 1.27; 95% CI, 1.10-1.47）, 胆嚢炎（RR, 1.36; 95% CI, 1.14-1.62）, 胆道疾患（RR, 1.55; 95% CI, 1.08-2.22 ）のリスク上昇と関連していた。GLP-1 RAsの使用は、体重減少を目的とした試験（n＝13；RR、2.29；95％CI、1.64-3.18）および2型糖尿病またはその他の疾患を対象とした試験（n＝63；RR、1.27；95％CI、1.14-1.43；相互作用についてはP＜.001）でも胆嚢疾患または胆道疾患のリスク上昇に関連していた。対象となったすべての試験の中で、GLP-1 RA使用は、低用量と比較して高用量で（RR、1.56；95％CI、1.36-1.78）、短時間と比較して長期で（RR、0.79；95％CI、0.48-1.31；P = .03の相互作用）胆嚢または胆道の疾患の高いリスクと関連があった。

結論と関連性 このRCTの系統的レビューおよびメタ解析により、GLP-1 RAsの使用は、特に高用量、長期間、および体重減少のために使用した場合、胆嚢または胆道疾患のリスク上昇と関連することが明らかとなった。

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Trial Registration  PROSPERO Identifier: CRD42021271599

円形脱毛症：JAK阻害剤バリシチニブ 第3相

男性型脱毛症とは異なる円形脱毛症は遺伝と免疫学的要素がある。サイトカインは病因と関連、インターフェロン-γやIL-15を含み、細胞内のJAKs(Janus kinase)に依存する。これまでの報告でもJAK inhibitorは円形脱毛の毛髪減少を回復する可能性を示唆されている。

Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata

List of authors.

Brett King, et al., for the BRAVE-AA Investigators*

March 26, 2022

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　DOI: 10.1056/NEJMoa2110343

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110343

【背景】　円形脱毛症は、頭皮、眉毛、まつ毛の急激な脱毛を特徴とする自己免疫疾患であり、その治療法は限定的である。バリシティニブは、ヤヌスキナーゼ1および2の経口選択的可逆的阻害剤であり、円形脱毛症の発症に関与するサイトカインシグナルを阻害する可能性がある。

【方法】　SALT（Severity of Alopecia Tool）スコア50以上（範囲：0［頭皮の脱毛なし］～100［頭皮の完全脱毛］）の重度の円形脱毛症を有する成人を対象とした2つの無作為プラセボ対照第3相試験（BRAVE-AA1およびBRAVE-AA2）を実施した。1日1回投与のバリシチニブ4mg、バリシチニブ2mg、またはプラセボに3：2：2の割合でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、36週目のSALTスコアが20以下。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

【結果】　BRAVE-AA1試験には654人、BRAVE-AA2試験には546人の患者が登録されました。36週目にSALTスコアが20以下となった患者の推定割合は、BRAVE-AA1では4mgバリシチニブで38.8%、2mgバリシチニブで22.8%、プラセボで6.2%、BRAVE-AA2ではそれぞれ、35.9%, 19.4%, 3.3%であった。

 

BRAVE-AA1では、4mgバリシチニブとプラセボの差は32.6％ポイント（95％信頼区間［CI］、25.6～39.5）、2mgバリシチニブとプラセボの差は16.6％ポイント（95％CI、9.5～23.8）（それぞれの用量とプラセボに対するP<0.001）でありました。BRAVE-AA2 では、対応する値は 32.6 パーセントポイント（95% CI, 25.6～39.6） と 16.1 パーセントポイント（95% CI, 9.1～23.2） でした（プラセボに対する各用量の P<0.001 ）。

 

バリシチニブの4 mg投与時の副次的アウトカムは、2 mg投与時ではなく、概ねバリシチニブがプラセボに対して有利であった。にきび、クレアチンキナーゼ値の上昇、低・高密度リポ蛋白コレステロール値の上昇は、プラセボと比較してバリシチニブでより一般的であった。

【結論】　重症円形脱毛症患者を対象とした2つの第3相試験において、経口バリシチニブは36週時点の発毛に関してプラセボより優れていました。円形脱毛症に対するバリシチニブの有効性と安全性を評価するために、より長期の試験が必要である。(資金提供：Eli Lilly社、ライセンス元：Incyte社、BRAVE-AA1およびBRAVE-AA2 ClinicalTrials.gov 番号：NCT03570749、NCT03899259、新しいタブで開く)

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JAKは円形脱毛症の免疫病態に関与するサイトカインの細胞内シグナル伝達に関与していることから、JAK阻害剤がこの疾患の治療薬として研究されており、 経口JAK阻害剤は、円形脱毛症患者を含む第2相試験および小規模臨床試験で有効性が示されている。重度の円形脱毛症の成人を対象とした今回の試験において、バリシティニブは、36週時点の発毛率に関してプラセボより優れており、4mgバリシティニブまたは2mgバリシティニブでSALTスコア20以下の患者の割合がプラセボより高くなりました。同様の結果は、Scalp Hair Assessment PRO（頭皮毛髪評価PRO）により患者から報告された。主要評価項目が満たされた患者のほとんどは、36週目のSALTスコアが10以下。

バリシチニブ4mgの主要な副次評価項目は、主要評価項目の結果を支持したが、バリシチニブ2mgの主要な副次評価項目は、2つの試験で主要評価項目の結果を支持しなかった。BRAVE-AA1 の階層分析は BRAVE-AA2 の結果に基づいて変更されたため，BRAVE-AA1 の副次的転帰に関する結論は制限される可能性がある．

両試験でよく見られた有害事象は、にきび、上気道感染症、頭痛、尿路感染症、クレアチンキナーゼ値上昇などであった。帯状疱疹の発生率は低かったものの、BRAVE-AA2ではバリシチニブ投与群の方がプラセボ投与群よりわずかに多く見られました。LDLコレステロール値の上昇は、バリシティニブ投与群の約4分の1で、HDLコレステロール値の上昇は、バリシティニブ投与群の約40％で観察されました。なお、本試験では、より長期間の副作用の観察が必要なため、延長試験を実施中です。

Covid-19とウィルス性肺炎:間質性：繊維症変化は画像上・機能上乏しく、肺実質病変及びその後遺症との描像が主体

Covid-19もデルタ、オミクロンと変異流行の度に臨床的描像変化してきているようだが・・・肺病変の長期影響について改めてシステマティック・レビュー

間質性：繊維症変化は画像上・機能上乏しく、肺実質病変及びその後遺症との描像が主体と思う

 

COVID-19の臨床スペクトルは幅広く、無症状または軽度のインフルエンザ様症状から、入院、酸素投与、人工呼吸が必要となる重症ウイルス性肺炎まで、様々な症状がある。新しいデータによれば、COVID-19生存者の約半数は、特に入院後の慢性的な息切れと症状の慢性化を特徴とする長期的な多臓器症候群を経験する。呼吸器症状が持続する原因は明確に解明されていないが、COVID-19患者の死後調査により、肺胞損傷、浸出、肺線維症の発症を伴うびまん性の肺実質の変化が浮き彫りになっている。肺線維症は、肺実質の異常なリモデリングによって特徴付けらる。肺線維症は、肺の損傷後に発症することがありますが、その原因は常に特定できるわけではない。 SARS-CoVおよび中東呼吸器症候群（MERS）-CoVの追跡調査において、線維化肺の後遺症が強調されている。 同様に、インフルエンザウイルスも肺線維症の発症を促進すると提案されている。COVID-19の例外的な広がり方と、生活の質、特に息苦しさへの長期的な影響を考えると、肺線維症が生存者における長期的な結果として現れる可能性があります。ウイルス性肺炎で入院した人々の肺の後遺症の有病率を評価するために、日常的に使用される非侵襲的診断検査としてCTスキャンと肺機能検査に焦点を当てた系統的レビューとメタアナリシスを実施。

Parenchymal lung abnormalities following hospitalisation for COVID-19 and viral pneumonitis: a systematic review and meta-analysis

Laura Fabbri, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/03/24/thoraxjnl-2021-218275

概要

【緒言】 COVID-19生存者における呼吸器症状の持続は、肺線維症の発症に関連している可能性がある。COVID-19およびウイルス性肺炎で入院した人々の追跡調査において、胸部CTスキャンおよび肺機能検査が実質的な肺疾患と一致する割合を評価した。

【方法】 SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、インフルエンザ肺炎で入院し、12ヶ月以内にフォローアップされた成人の研究を用いた系統的レビューと割合のランダム効果メタ解析。MEDLINEとEmbaseで検索した。主要アウトカムは、CTスキャンでの放射線学的後遺症の割合、拘束性障害、ガス移動の障害とした。異質性はメタ回帰で検討した。

【結果】 定性的統合には95件（98.9％観察研究）が含まれ、メタ解析には60件のSARS-CoV-2研究を含む、追跡期間中央値3ヶ月の70件が適切であった。SARS-CoV-2では、炎症性後遺症の全体の推定割合は、追跡期間中に50％（0.50；95％CI 0.41～0.58；I2=95％） 、線維性後遺症は29％（0.29；95％CI 0.22～0.37；I2=94.1% ）と推定された。

(SARS-CoV-2試験における追跡調査時の放射線所見。推定値は、実施された検査の総数（N）に対する、関心のある結果を示すCTスキャンの割合（n）および95％CIとして報告されている。炎症性X線所見は、ground glass opacificationまたはconsolidationと定義した。線維性X線所見は、網状化、肺構造上の歪み、小葉間中隔肥厚、牽引性気管支拡張症、蜂巣化のいずれかと定義)

追跡時間は炎症性後遺症の推定値と有意に関連した（-0.036；95％CI -0.068 to -0.004；p=0.029）, 繊維性後遺症との関連は有意には達しなかった（-0.021；95％CI -0.051 to 0.009；p=0.176）.

SARS-CoV-2試験における追跡調査時の肺機能検査。推定値は、実施された試験の総数（N）に対する関心のある結果を示す試験の割合（n）および95％CIとして報告されている。拘束性肺障害の定義はTLC予測比 < 80%　と正常FEV1/FVC比。ガスtransfer異常は予測DLco < 80%。  DLCO, diffusing capacity for carbon monoxide; FEV1, forced expiratory volume in 1 s.

ガスtransferの障害は肺機能検査の38%で推定され（0.38 95% CI 0.32 to 0.44; I2=92.1%）、拘束性障害（0.17; 95% CI 0.13 to 0.23; I2=92.5%）より大きく、いずれも追跡時間とは関連がなかった（p=0.207; p=0.864）。

【考察】 COVID-19および他のウイルス性肺炎の後遺症は，肺実質疾患と一致することが観察された。異質性が高く、研究のケースミックスや初期の重症度が異なるため、推定値の解釈には注意が必要である。

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特発性肺線維症のstage分類の新提案：DO-GAP指数

提案されたDO-GAP指数

Derivation and validation of a simple multidimensional index incorporating exercise capacity parameters for survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis 

Abhimanyu Chandel, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/03/23/thoraxjnl-2021-218440?rss=1

序文：特発性肺線維症（IPF）のベースライン死亡率予測モデルとしてGAP（Gender-Age-Physiology）指数があり、使い勝手がよい。GAP indexは、6分間歩行距離（6MWD）や労作性低酸素症などの運動能力パラメータを組み込んでいない。GAP指数に6MWDと労作性低酸素症を加えることで、IPFの生存予測が改善されるかどうかを評価。

方法：三次医療機関の紹介センターでIPF患者を特定した。元のGAP指数の識別と較正を評価した。その後、コホートを無作為に導出セットと検証セットに分け、6MWDと労作時低酸素症を追加したGAP指数の性能を評価した。最終的なモデルは、識別能力の向上に基づいて選択された。このモデルの適用を、地理的に異なる外部のコホートで評価した。

結果：内部コホートでは562人のIPF患者が確認された。オリジナルのGAPインデックスの判別は、C統計量0.676（95％CI 0.635〜0.717）であり、観察されたリスクを過大評価するものであった。6MWDと労作時低酸素症は、死亡率を強く予測するものであった。これらの変数をGAP指数に追加することで、モデルの識別性が有意に向上した。運動能力パラメータを組み込んだ改訂版指数が構築され、内部検証セットで良好な結果を示した（C-statistic: 0.752; 95% CI 0.701 to 0.802, 改訂版GAP指数と比較したC-statisticの差: 0.050; 95% CI 0.004 to 0.097）および外部検証セット（N=108 (C-statistic: 0.780; 95% CI 0.682 to 0.877) ）で実施された。

結論：オリジナルのGAPインデックスに運動能力予測因子を組み込んだシンプルなポイントベースのベースラインリスク予測モデルは、IPF患者における予後を改善する可能性がある。

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新しい免疫療法：リステリア菌＋破傷風トキソイド蛋白で膵臓癌治療

リステリアが破傷風トキソイドタンパク質を膵臓腫瘍に送り込み、マウスのがん細胞死を誘導

「リステリア菌は非常に弱く、人や動物の免疫システムによって簡単に死滅するが、腫瘍部位は例外である。この治療法は、膵臓腫瘍が自らを守るために免疫系を抑制する能力に長けていることを利用している。つまり、腫瘍領域にあるリステリア菌だけが、膵臓腫瘍細胞に感染するのに十分な時間生き残り、健康な細胞は感染しないのを利用

Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice

Benson Chellakkan Selvanesan, et al.

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE • 23 Mar 2022 • Vol 14, Issue 637 • DOI: 10.1126/scitranslmed.abc1600

 https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc1600

膵管腺癌（PDAC）は、高転移性疾患である。腫瘍は免疫原性が低く、免疫抑制的であるため、腫瘍の微小環境におけるT細胞の活性化が阻害される。ここでは、弱毒化したリステリア菌によって、免疫原性の破傷風トキソイドタンパク質（TT856-1313）をPDAC腫瘍細胞に選択的に送達する微生物ベースの免疫療法を紹介する。この治療法は、既存のTT特異的メモリーT細胞を再活性化し、マウスの感染腫瘍細胞を殺傷した。KrasG12D, p53R172H, Pdx1-Cre (KPC) マウスに Listeria-TT を投与すると、腫瘍細胞内に TT が蓄積し、腫瘍微小環境へ TT 特異的メモリー CD4 T 細胞が引き寄せられ、腫瘍内でパーフォリンとグランザイム B が生成され た。低用量のゲムシタビン（GEM）は、Listeria-TTの免疫効果を高め、マウスにおいて免疫学的に冷たい腫瘍を熱い腫瘍へと変化させた。Listeria-TTとGEMを投与したマウスのT細胞をin vivoで枯渇させると、CD4 T細胞を介した腫瘍負荷の減少が確認された。TTワクチン接種マウスのCD4 T細胞は、in vitroでTT発現Panc-02腫瘍細胞を殺傷することができた。さらに、Listeria-TT または Listeria-TT + GEM を投与した KPC マウスでは、膵臓腫瘍に密着した腫瘍周囲リンパ節様構造が観察された。これらの構造物には、パーフォリンとグランザイムBを産生するCD4およびCD8 T細胞が認められた。CD4 T細胞はKPC腫瘍に効率的に浸潤したが、CD8 T細胞は浸潤しなかった。進行したPDACを有するKPCマウスにListeria-TT + GEMを投与すると、非投与のマウスに比べて、投与後の腫瘍量が80％、転移が87％減少し、生存期間が40％延長した。これらの結果は、リステリアが送達するリコール抗原が、ネオアンチゲンを介したがん免疫療法の代替となる可能性を示唆している。

SARS-CoV-2による脳への構造的変化

SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank

Gwenaëlle Douaud, et al.

Nature (2022) Published: 07 March 2022

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04569-5

COVID-191-13では、脳関連の異常が強く示唆されている。しかし、SARS-CoV-2感染の影響が軽症例で検出できるかどうか、また、脳の病理に寄与する可能性のあるメカニズムを明らかにすることができるかどうかは、まだ不明である。本研究では，UK Biobankに登録された51-81歳の785名の被験者を対象に，2回のスキャンを行い，診断から2回目のスキャンまでの平均日数が141日の間にSARS-CoV-2の感染が陽性となった401名の被験者と，384名の対照被験者の脳の変化を調査した．感染前の画像データが得られることで、既存の危険因子が病気の影響と誤解される可能性が低くなる。

2つのグループを比較したところ、以下のような有意な縦断的影響が確認された。

(i) 眼窩前頭皮質および海馬傍回における灰白質厚および組織コントラストの減少が大きい、

(ii) 一次嗅覚皮質と機能的に関連する領域における組織損傷のマーカーの変化が大きい、

(iii) 全脳サイズの減少が大きい、などである。

また、感染者は、2つの時点の間に平均してより大きな認知機能の低下を示した。重要なことは、これらのイメージングと認知機能の経時的な効果は、入院した15人の症例を除いても見られたことである。

これらの主に大脳辺縁系の画像結果は、嗅覚経路を介した病気の退行性拡大、神経炎症事象、または無嗅覚による感覚入力の喪失の生体内での特徴である可能性がある。この悪影響が部分的に回復できるかどうか、あるいはこれらの影響が長期的に持続するかどうかについては、さらなる追跡調査によって明らかにされる必要がある。

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慢性咳嗽：UCCってガイドラインに記載する意味あるの？

 咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2019

https://www.jrs.or.jp/modules/guidelines/index.php?content_id=121

「再診のACCPガイドラインではＵＣＣの用語を③の意味で用いることを提唱している｣

→　③：原因疾患が不明でかつ既知の疾患のempiricな治療にも抵抗性

・・・ってことだが、引用先・原文見れば“診断や治療を支持するエビデンスが乏しい”って書いてるじゃないか！

HFpEF検出法としてのPassive leg raising

肺動脈楔入圧だから侵襲的なのだが・・・

The Value of Passive Leg Raise During Right Heart Catheterization in Diagnosing Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Arno A. van de Bovenkamp, ,et al. 2022https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008935Circulation: Heart Failure. 2022;0:CIRCHEARTFAILURE.121.008935

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008935

背景

非侵襲的な検査の精度には限界があるため、駆出率維持型心不全（HFpEF）患者の診断ワークアップにおいて拡張期ストレス検査は重要な役割を担っている。運動負荷による右心カテーテル検査はゴールドスタンダードと考えられており、HFpEFが疑われるが安静時の左室充満圧が正常である場合に適応とされる。しかし、右心カテーテル検査中に運動を行うことは、普遍的に可能ではない。ここでは、受動的下肢挙上（PLR）中の肺動脈楔入圧（PCWP）が閉塞性心不全の診断または除外に簡単かつ正確に使用できるかどうかを検討した。

方法

当院の肺高血圧症・HFpEF三次治療施設において、診断用右心カテーテル検査を受け、安静時、PLR、運動時のPCWP測定を行った全患者（2014～2020年）を評価した。PCWPPLRの診断価値をゴールドスタンダード（PCWPEXERCISE）と比較した。我々のコホートから得られたカットオフ値は、その後、外部のコホート（N=74）において検証された。

結果

非HFpEF患者39人、閉塞性HFpEF患者33人、顕性HFpEF患者37人が含まれた（N=109）。PCWPRESTが正常（15mmHg未満）の患者では、PCWPPLRはPCWPRESTと比較して診断精度を有意に向上させた（AUC=0.82 vs 0.69,P=0.03）．PCWPPLR≧19 mmHg（24％）の場合、利尿薬の使用にかかわらず、閉塞性肺炎の診断に対する特異度は100％であった。PCWPPLR≧11mmHgは，閉塞性高血圧症の診断に対する感度および陰性的中率が100％であった。外部コホートでは，いずれのカットオフ値も特異度100％，感度100％を維持した．PCWPPLRまたはV波由来のパラメーターの絶対的変化は、閉塞性心不全の診断において増分的な価値を持たなかった。

結論

PCWPPLRは、occult-HFpEFの診断または除外に役立つシンプルで強力なツールである。

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COVID-19パンデミックによる飲酒関連死増加

COVID-19による超過死亡に広く含まれることになるのだろう・・・薬物やアルコール関連死

過度な防御施策により生じたことであれ、副次的事象であることには間違いない

長引く社会的隔離施策は社会的孤独を生じさせ、メンタル不調を来す、テレビ報道番組やスポットで根拠のない脅しまで繰り返し流れる・・・

Alcohol-Related Deaths During the COVID-19 Pandemic

Aaron M. White, et al.

JAMA. Published online March 18, 2022. doi:10.1001/jama.2022.4308 

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790491

COVID-19の流行初年度の2019年から2020年にかけて、アルコール関連死亡者数・率は約25％増加しました。率はパンデミック以前にも上昇していたが、それほど急速ではなかった（1999年から2017年の平均年間変化率2.2％4）。2020年のアルコール関連死亡の率増加は、全死因死亡の増加率を上回り、16.6％となった。

これまでの報告によると、2020年のオピオイド過剰摂取による死亡者数は38％増加し、フェンタニルなどの合成オピオイドが関与する死亡者数は55％増加しました5。アルコールがオピオイドの過剰摂取に寄与した死亡者数（40.8％）、特に合成オピオイド（59.2％）も同様に増加しました。

アルコールが関与した死は、パンデミックの隠れた犠牲を反映しています。パンデミックに関連したストレスに対処するための飲酒の増加、アルコール政策の変化、治療へのアクセスの中断などが、その要因として考えられています。

研究の限界として、アルコール関与の過少報告など死亡診断書が不正確であること6、記載された死因の因果関係が不明であることが挙げられる。暫定的なデータは、より多くの死亡診断書が処理された時点で変更される可能性がある。

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閉塞型無呼吸(OSA)のCPAP治療心血管アウトカム有効性臨床phenotype

閉塞型睡眠時無呼吸症候群におけるnCPAP治療は、高血圧症や関わる心血管リスクへの効果エビデンス乏しい。 あってもmodestと記載だらけ・・・

治療　　効果のあるphenotype分類を行う必要があるのではないかという・・・ご託宣論文

序文

未治療の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は、特に心血管疾患の罹患率と死亡率の観点から、一連の深刻な健康被害をもたらすと考えられている。心血管のエンドポイントを研究する多くのOSAコホートは、少なくともいくつかのOSAサブグループで肯定的な結論を導いている。いくつかの大規模な無作為化対照試験（RCT）では、CPAPによるOSAの治療による一次または二次心血管系予防の観点から否定的な結果が報告されている。今日まで、無呼吸-低呼吸指数（AHI）は、OSAの重症度を分類し、CPAP療法に対する医師の処方指針を示す主要パラメータであり続けている。しかし、有害な健康上の結果をもたらす睡眠呼吸障害の下流の病態生理は、睡眠ポリグラフ（PSG）のAHIでは適切に反映されない場合があることが長い間観察されてきた。さらに、OSA対象者の不均一性のため、健康上の結果に対するCPAPの効果は、OSA集団の全範囲にわたって均一ではない場合があると、ますます認識されてきている。

Cardiovascular outcomes in obstructive sleep apnoea and implications of clinical phenotyping on effect of CPAP treatment 

Pei-Hang Xu, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/03/17/thoraxjnl-2021-217714

概要

背景 閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の異質性についての認識が高まっている。CPAP治療の心血管系保護に関する臨床試験は、ほとんどが否定的である。我々は、睡眠ポリグラフ・パラメータと主要有害心血管イベント（MACE）発生との関連を評価し、臨床的サブグループ間でCPAP効果がより明確になるかどうかを調査することを目的とした。

方法 この睡眠コホート研究は、香港の臨床データベースと地域全体の電子健康管理データを用いて実施された。HRの算出にはCox回帰を使用した。潜在クラス分析を用いて、臨床的特徴および睡眠ポリグラフの特徴に従ってOSA患者をクラスタリングした。

結果 睡眠ポリグラフ検査を受けた1860人の中国人適格者（2006～2013年）のうち、1544人（83％）がOSAであった。追跡期間中央値8.3年の間に、278人（14.9％）がMACEを経験した。 

無呼吸-低呼吸指数（AHI）はMACEを予測しなかったが（HR: 0.95; 95% CI 0.76～1.17）， 酸素飽和度90%未満の睡眠時間（TST90）（HR: 1.41; 95% CI 1.10～1.81 ）は，覚醒時と夜間心拍数と同様にMACE の独立予測因子とされた。 

CPAP治療の適応となった中等度-重症OSA（n=1108）において、定期的なCPAPはMACE発症の抑制と関連しなかった。 

さらにクラスター分析により、より若く、より肥満で、より重度のOSA（AHIおよびTST90が高い）およびより多くの心血管リスクを有するサブグループ（n=333）が特定され、これらのサブグループでは定期的なCPAPがMACEリスクの低下と関連していた（HR：0.49、95％CI 0.25～0.95 ）。

結論 OSAに関連するTST90と平均心拍数は、AHIではなく、MACEの強固な予測因子であった。CPAP治療が有益な効果を示す臨床表現型のサブグループが特定された。

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人種間高圧治療効果の差は本来少なく臨床的惰性のせいだろう・・・というお話

SPRINTのような厳格なRCT施行下では一般診療でなされるclinical inertiaはなされがたい。結局、人種較差による治療効果の差が見られなかった。これら厳格なトライアルで無ければやはり治療アクセスや医療側・受診側要素が関与することとなる。

<週間現代憑依状態>リフィル処方ゴリ押しする自民党・公明党：岸田政権は治療惰性を促進させようとしている</週間現代憑依状態>

・・・というか経済界からのゴリ押しなんでしょうけどね・・・

かつての小泉アホ政権的様相の岸田宏池会・・・（憑依終了してたんだっけ・・・）

米国疾病予防タスクフォース・エビデンス報告とシステマティック・レビュー：摂食障害スクリーニング

Screening for Eating Disorders in Adolescents and Adults

Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force

Cynthia Feltner, et al.

JAMA. 2022;327(11):1068-1082. doi:10.1001/jama.2022.1807

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2789962

目的 青年および成人における摂食障害のスクリーニングに関するエビデンスをレビューし，米国予防医療専門委員会に情報を提供する。

データソース 2020年12月19日までのMEDLINE、Cochrane Library、PsycINFO、および試験登録、2022年1月1日までのサーベイランス。

研究選択 スクリーニング検査の精度に関する英語研究，スクリーンで検出された摂食障害または以前に治療を受けていない摂食障害を持つ集団における摂食障害のスクリーニングまたは介入に関する無作為化臨床試験（RCT）（低体重の集団に限定した試験は不適格とした）。

データの抽出と統合 抄録、全文記事、研究の質の二重レビュー。テスト精度に関する研究と介入試験のメタアナリシス。

主なアウトカムと測定法 検査の精度、摂食障害の症状の重症度、QOL、うつ病、害。

結果 57件の研究が含まれ（N = 10 773），3件（N = 1073）は青年（平均年齢または中央値，14～15歳）に限定したものであった。スクリーニングの有益性と有害性を直接評価した研究はなかった。 

17の研究（n = 6804）では、スクリーニング検査の精度が評価されていた。SCOFF質問票（カットポイント≧2）は、成人においてプール感度84％（95％CI、74％～90％）、プール特異度80％（95％CI、65％～89％）を示した（10件の研究、n = 3684）。 

40件のRCT（n = 3969）が摂食障害に対する介入を評価しており、スクリーンで検出された集団を登録したものはなかった。 

むちゃ食い障害に対するLisdexamfetamine（4件のRCT；n = 900）は、Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modified for binge eating（YBOCS-BE）における摂食障害症状の重症度の大きな低下とプラセボとに関連していた（プール平均差、-5.75 [95% CI, -8.32～-3.17])．むちゃ食い障害に対するtopiramateの2件のRCT（n = 465）では、topiramateに関連するYBOCS-BEスコアの低下がプラセボよりも大きく、-6.40（95％CI、-8.16～-4.64）～-2.55（95％CI、-4.22～-0.88）であることが明らかにされた。 

9つの薬物療法試験（n = 2006）では、有害性が報告された。プラセボと比較して、Lisdexamfetamineは口渇、頭痛、不眠の割合が高く、topiramateは知覚異常、味覚倒錯、錯乱、集中困難の割合が高かった。24の試験（n = 1644）では、心理学的介入が評価された。 

むちゃ食い障害に対するガイド付きセルフヘルプは、対照よりも摂食障害の症状重症度を改善した（プールされた標準化平均差、-0.96［95％CI、-1.26～-0.67］）（5試験、n＝391）。その他の介入に関するエビデンスは限られていた。

 

結論と関連性 スクリーニングの有益性と有害性を直接評価した研究はなかった。SCOFFアンケートは、成人の摂食障害を検出するのに十分な精度を有していた。スクリーニングで検出された集団を登録した治療試験はなかった；ガイド付きセルフヘルプ、リスデキサムフェタミン、およびトピラマートは、むちゃ食い障害を有する紹介集団において摂食障害の症状の重症度を軽減するために有効であったが、薬物療法は有害性とも関連していた。

Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modified for binge eating（YBOCS-BE）

Deal, L. S., Wirth, R. J., Gasior, M., Herman, B. K., & McElroy,  S. L. (2015). Validation of the Yale-Brown Obsessive Compulsive  Scale modifed for Binge Eating. International Journal of Eating  Disorders, 48(7), 994–1004

Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA, Mazure C, Delgado P, Heninger GR,

et al. The Yale-Brown obsessive compulsive scale. II. Validity. Arch Gen Psy-

chiatry 1989;46:1012–1016..

 

Lisdexamfetamine

リスデキサンフェタミン（英: Lisdexamfetamine、L-リシン-D-アンフェタミン）は、デキストロアンフェタミンのプロドラッグであり、小児期における注意欠如・多動性障害（ADHD）および成人期における中重度の過食性障害（BED）の治療に使われる薬剤...デキストロアンフェタミンはノルアドレナリンおよびドーパミンの放出促進と再取り込み阻害によって中枢神経に作用する。 デキストロアンフェタミンは向精神薬（精神刺激薬）であり、そのプロドラッグであるリスデキサンフェタミンは、英国ではクラスB/スケジュールII薬物、米国ではスケジュールII規制薬物、日本では覚せい剤原料に指定されている。

topiramate

抗てんかん薬のひとつ。日本では2007年よりトピナの商品名で販売され、適応は他のてんかん薬で十分な効果がない部分発作に対する補助薬である。 CYP3A4によって主に代謝される。...電位依存性ナトリウムチャネル抑制作用、電位依存性L型カルシウムチャネル抑制作用、AMPA/カイニン酸型グルタミン酸受容体機能抑制作用により脳内の興奮性神経伝達を抑える。加えてGABA存在下におけるGABAA受容体機能増強作用および炭酸脱水酵素阻害作用により抑制性神経伝達を強める。これにより抗てんかん作用を示す

Covid-19：Sotrovimab静脈内投与有効性・忍容性を評価ランダム化トライアル（予後悪化リスク1つ以上保有対象）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬としてモノクローナル抗体ソトロビマブの製造販売承認を申請 | GSK グラクソ･スミスクライン

Sotrovimabは、半減期と呼吸器粘膜への到達性を高めるためにLS修飾を含むFc遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体で、他のモノクローナル抗体とは異なり、ソトロビマブは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のうち、アンジオテンシン変換酵素2との結合と競合しない領域に保存されたエピトープを標的としている。ソトロビマブはSARS-CoV-2を中和するだけではなく、試験管内で、免疫媒介によるウイルスクリアに貢献し得るエフェクター機能が実証されている。また、ソトロビマブは、受容体結合ドメインを標的とする他の抗体とは異なり、細胞間の融合（すなわち、合胞体形成）を防ぐ可能性があることを示唆するデータもある。

COVID-19 Monoclonal Antibody Efficacy Trial-Intent to Care Early（COMET-ICE）は、軽度から中等度のCOVID-19の高リスク患者を対象に、ソトロビマブの静脈内投与の有効性と忍容性を評価する試験。本試験の29日目の主要評価項目までの結果報告。

Effect of Sotrovimab on Hospitalization or Death Among High-risk Patients With Mild to Moderate COVID-19

A Randomized Clinical Trial

Anil Gupta, et al. for the COMET-ICE Investigators

JAMA. Published online March 14, 2022. doi:10.1001/jama.2022.2832

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790246

キーポイント

疑問点 疾患進行のリスクがある患者において、中和抗体ソトロビマブを用いた軽度から中等度のCOVID-19の早期治療は、重症化することを防ぐことができるか？

結果 1057名の参加者を対象としたこの無作為化臨床試験において、ソトロビマブの単回静脈内投与は、プラセボと比較して、24時間以上の全入院または29日目までの死亡という複合転帰を経験する患者の割合の統計的有意な減少をもたらした（それぞれ1％と6％、調整相対リスク、0.21）。

意味 この結果は、軽症から中等症のCOVID-19の非入院高リスク患者に対する治療の選択肢としてソトロビマブを支持するが、試験終了後に出現したSARS-CoV-2亜型に対する有効性は不明である。

概要

重要性 SARS-CoV-2 に感染した高齢者や合併症のある患者は、入院や死亡のリスクが高まる可能性がある。SotrovimabはCoV-19の進行を防ぐために高リスクの患者を治療するための中和抗体である。

目的 軽症から中等症のCOVID-19の重症化予防におけるsotrovimabの有効性と有害事象を評価する。

デザイン、設定、参加者 症状のある軽度から中等度のCOVID-19で、進行の危険因子が1つ以上ある非入院患者1057人を含む無作為化臨床試験を、ブラジル、カナダ、ペルー、スペイン、米国の57施設で2020年8月27日から2021年3月11日まで実施、フォローアップデータは2021年4月8日まで収集された。

介入 患者をソトロビマブ500mgの静脈内投与（n＝528）またはプラセボ（n＝529）に無作為化（1：1）した。

主要評価項目は，29 日目までに COVID-19 が進行した患者の割合（急性疾患管理のための 24 時間超の全原因入院または死亡）であり，29 日目までの全原因救急部訪問，急性疾患管理のための任意の期間の入院または死亡の複合，酸素補給または機械換気を要する重症または重症呼吸 COVID-19 への進行など 5 つの副次評価項目を階層的に検証した．

結果 事前に指定された中間解析で有効性が確認されたため、登録を早期に中止した。無作為化された患者1057人（年齢中央値53歳［IQR、42-62］、20%が65歳以上、65%がラテン系）において、追跡期間中央値はソトロビマブで103日、プラセボで102日であった。 

24時間以上の全入院または死亡は，ソトロビマブ（6/528［1％］）とプラセボ（30/529［6％］）で有意に減少した（調整相対リスク［RR］，0.21［95％ CI，0.09～0.50］； 絶対差，-4.53％［95％ CI，-6.70%～-2.37％］； P＜.001 ）． 

5つの副次的アウトカムのうち4つがソトロビマブに統計的に有意であり、ED訪問、入院、または死亡の減少が認められた（ソトロビマブ13/528例［2％］ vs プラセボ39/529例［7％］；調整後RR、0.34［95％CI、0.19～0.63］；絶対差、-4.53［95％CI］］；P < 0.001 91% [95% CI, -7.50% to -2.32%]; P < .001）、重度または重症呼吸器COVID-19への進行（ソトロビマブ7/528 [1%] vs プラセボ28/529 [5%]; 調整後RR, 0.26 [95% CI, 0.12 to 0.59]; 絶対差, -3.97% [95% CI, -6.11% to -1.82%]; P = 0.002) 

有害事象は頻度が低く、治療群間で差がなかった（ソトロビマブ22％ vs プラセボ23％）。最も多かった事象は、ソトロビマブでは下痢（n = 8、2％）、プラセボではCOVID-19肺炎（n = 22、4％）であった。

結論と意義 軽症から中等症のCOVID-19で病勢進行リスクのある非入院患者において、ソトロビマブの単回静脈内投与は、プラセボと比較して、29日目までの全死因入院または死亡の複合エンドポイント・リスクを有意に減少させた。今回の結果は、軽症から中等症のCOVID-19の非入院高リスク患者に対する治療オプションとしてソトロビマブを支持するものだが、試験終了後に出現したSARS-CoV-2亜型に対する有効性は未知数。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04545060

スタチン治療によるLDL-C値の絶対的な低下と個々の臨床転帰との決定的な関連は確立されていない

改めての報告だと思う。

スタチン治療後「逐一定期的に採血しLDLが下がったの下がらない」のとやっている診療の無意味さ

Evaluating the Association Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Relative and Absolute Effects of Statin Treatment

A Systematic Review and Meta-analysis

Paula Byrne, et al.

JAMA Intern Med. Published online March 14, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0134

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2790055

キーポイント

疑問点 スタチンによる低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値の低下と、全死亡、心筋梗塞、脳卒中などの個々の臨床転帰の絶対的・相対的低下との関連は何か？

結果 スタチンの総死亡率および心血管アウトカムの減少に対する有効性を検討した一次予防および二次予防における21の無作為化臨床試験のこのメタ分析では，有意な異質性が認められたが，対照群と比較して，スタチンによる治療に無作為化した群では全死亡率で0.8，心筋梗塞で1，4％，脳卒中で0，4の絶対リスクの減少を認め，相対リスクの減少はそれぞれ9，29，14％であった。メタ回帰分析では、スタチンによるLDL-Cの減少の大きさと全死亡、心筋梗塞、脳卒中との関連について結論は出なかった。

本研究の結果は，スタチンの絶対的な有益性は控えめであり，LDL-C低下の程度によって強く媒介されない可能性があることを示唆しており，臨床ガイドラインや政策に情報を提供するだけでなく，情報に基づいた臨床的意思決定の一環として患者に伝えるべきものである．

概要

重要性 スタチンによる低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値の低下と，全死亡，心筋梗塞，脳卒中などの複合転帰ではなく，個々の転帰の絶対リスク低下との関連は不明である．

目的 スタチン治療によるLDL-C値の絶対的低下と全死亡，心筋梗塞，脳卒中との関連を評価し，臨床医と患者間の意思決定を共有し，臨床ガイドラインや政策に反映させること。

データソース PubMedおよびEmbaseを検索し，1987年1月から2021年6月までの適格な臨床試験を特定した。

試験選択 総死亡率および心血管アウトカムの減少におけるスタチンの有効性を検討した大規模ランダム化臨床試験で，計画期間が2年以上，LDL-C値の絶対的変化を報告しているもの。介入はスタチン（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素阻害薬）投与とプラセボまたは通常のケアとの比較。参加者は18歳以上の男女。

データの抽出と統合 3人の独立した査読者が、リスクオブバイアス2ツールとGrading of Recommendations、Assessment、Development、Evaluationを使用して、データの抽出および／または証拠の方法論的品質と確実性の評価を実施した。意見の相違はコンセンサスにより解決された。メタアナリシスとメタ回帰が実施された。

主要アウトカムと測定法 主要アウトカム：全死亡率。副次的アウトカム：心筋梗塞、脳卒中。

結果 21の試験が解析に含まれた。メタアナリシスでは、スタチンによる治療に無作為化された患者において、絶対リスクは全死亡で0.8％（95％CI、0.4～1.2％）、心筋梗塞で1.3％（95％CI、0.9～1.7％）、脳卒中で0.4％（95％CI、0.2～0.6％）低下し、関連相対リスクの低下はそれぞれ9％（95％CI、5～14％）、29％（95％CI、22％～34％）、14％（95％CI、5～22％）であることが示された。 

スタチンによるLDL-Cの減少の大きさと転帰との関連性を探るメタ回帰では、結論は出なかった。

結論と関連性 このメタアナリシスの結果は、全死亡、心筋梗塞、脳卒中に関して、スタチンによる治療の絶対リスク低減は相対リスク低減に比べ控えめであり、著しい異質性の存在により、証拠の確からしさが低下することを示唆している。LDL-C値の絶対的な低下と個々の臨床転帰との決定的な関連は確立されておらず、これらの所見は、個々の患者と十分な情報を得た上で臨床上の決定を行う際に、絶対的リスクの低下について話し合うことの重要性を強調するものである。

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スイミング誘発肺水腫へのプレホスピタルケアとしてのNPPV

私自身、“Swimming-induced pulmonary edema”という病名をしらなかった。スウェーデンの特殊事情もあるようだがpre-hospital careとしてのNPPV投与の適合性・妥当性を検討とのこと。

Swimming-induced pulmonary edema – evaluation of prehospital treatment with continuous positive airway pressure or positive expiratory pressure device

Claudia Seiler, et al.

Open AccessPublished:March 11, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.02.054

https://journal.chestnet.org/action/showPdf?pii=S0012-3692%2822%2900425-1

【背景】

水泳誘発性肺水腫（SIPE）は、冷たい外水域での水泳中に時折発生する。SIPEの最適な治療法は不明であるが、非侵襲的陽圧換気（NPPV）は病院前の治療の選択肢の一つである。

【研究課題】

NPPVはSIPEの病院前治療として実行可能かつ安全か、また治療後の回復を反映するのはどのようなアウトカム指標か。

【研究デザインおよび方法

2017年から2019年にかけて、スウェーデン最大のオープンウォータースイミングイベントであるVansbrosimningenにて、前向き観察研究を実施した。SIPEと診断され、末梢酸素飽和度（SpO2）≦95％および/または持続的な呼吸器症状を有するスイマーを研究の対象とした。NPPVは、顔面マスクによる持続気道陽圧（CPAP）または呼気陽圧装置（PEP-device）として現場で実施された。退院基準はSpO2が95％以上であり、臨床的に回復していることであった。4つの評価指標を設定した。SpO2、肺の聴診によるクラックル、肺の超音波検査（LUS）による肺水腫、および患者が報告する呼吸器症状である。

【結果】

119名の治療患者のうち、94名がCPAPを受け、24名がPEP-デバイスを受け、1名が気管挿管を必要とした。合計108名（91％）が中央値10-20分のNPPV後に退院し、11名（9％）が転院を余儀なくされた。NPPVによりSpO2が中央値91%から97%に上昇し（p<0.0001）、患者が報告した6つの呼吸器症状が改善した（数値評価スケール中央値1-7から0-1、p<0.0001）。NPPV治療中、聴診によるcrackle（93％ vs 87％、p=0.508）、LUSでの肺水腫（100％ vs 97％、p=0.500）の有意な減少は見られなかった。

【解釈】

NPPVをCPAPまたはPEP装置として投与することにより、SIPEの病院前治療として実行可能かつ安全であり、大多数の患者がその場で退院できることが証明された。また、SpO2や患者が訴える呼吸器症状は治療後の回復を反映していたが、肺の聴診やLUSでは回復しなかった。

SARS-CoV-2ワクチン後の特発性肺線維症急性増悪

COVID-19剖検血栓塞栓3割 ： VTE見逃しが多い？

COVID-19は、特に集中治療室（ICU）に入院した重症患者において、静脈血栓塞栓症（VTE）と頻繁に関連しているが、特にパンデミックの初期には、臨床呼吸所見が重なり、画像診断が限られていたため、VTEの診断が困難。組織分析が困難であったため、VTE有病率および死因としてのVTEは過小評価された可能性があり、実際、アウトブレイクの初期段階では、感染のリスクやバイオセーフティの観点から、完全な剖検調査はほとんど行われなかった。残念ながら、今日まで、COVID-19患者における急性肺塞栓症（PE）の実際の剖検有病率は不明

Prevalence of Acute Pulmonary Embolism at Autopsy in Patients With COVID-19

Marco Zuin, et al.

AJC, Published:March 08, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.01.051

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(22)00126-6/fulltext

今日までSARS-CoV-2感染患者の急性肺塞栓(PE)の現実的頻度はそのシステミックなスクリーニングが困難なため未だに不明である。COVID-19患者の急性PEの組織病理的頻度と死亡原因として頻度を剖検データのシステマティック・レビューとメタアナリシスを施行。MEDLINE-急性PEの剖検頻度とCOVID-19患者死亡起訴原因についてPE評価している、2021年8月10日までの英語出版の記事をPubMed and Scopusで同定

random-effects modelを用い両アウトカムのpooled prevalenceを評価し95%信頼区間(CI)で表記。統計学的heterogeneityをHiggins 12 staticで測定。

14件の研究に含まれるCOVID-19患者749人（平均年齢63.4歳）の剖検データを解析。

10件の研究において、526人の被験者（平均年齢63.8歳）に基づき、ランダム効果モデルにより、剖検急性PE所見は27.5％（95％CI 15.0～45.0%, I2 89.9%）に存在。

9つの研究に登録されたCOVID-19被験者429人（平均年齢64.0歳）では、急性PEが死因の基礎疾患とされた症例は19.9％（95％CI 11.0～33.3%, I2 83.3%）。

COVID-19患者では急性PE剖検所見が約30％に見られるのに、静脈血栓塞栓イベントは死亡基礎疾患として約1/4とされている

Figure 3(A) Forest plots investigating the pooled prevalence of autoptic histopathologic findings of acute pulmonary embolism in patients with COVID-19. (B) Forest plots investigating acute pulmonary embolism as underlying cause of death at autopsy in patients with COVID-19.

Kussmaul sign：心不全アウトカム予測

身体所見で分かる“サイン”で、有用

京都府立医科大学からの報告のよう・・・

Jugular Venous Pressure Response to Inspiration for Risk Assessment of Heart Failure

Daiki Shako, et al.

Published:March 08, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.01.037

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(22)00083-2/fulltext

頸静脈圧（JVP）は、座位で右鎖骨上の右内頸静脈を視認する簡便な方法で、その利便性から心不全（HF）の管理に提案されています。しかし、軽度から中等度のJVP上昇の検出には、この方法は過小評価される可能性がある。Kussmaul signとして知られる吸気時のJVP上昇は、この病態における有用な身体所見となる可能性がある。この研究は、HFの管理のために入院した138人の患者を対象とした。この簡単な方法を用いて、退院前に座位で安静時のJVPを評価した。安静時に高いJVPを認めない場合は、吸気に対する反応も調べた。主要アウトカムは、心臓死とHF悪化のための入院の複合とした。全患者のうち、16人（12％）が安静時高JVPを示し、別の16人（12％）が安静時ではなく吸気時高JVPを示した。249±182日の追跡期間中に，63人（46％）に主要評価項目が発生した。有害な心臓イベントの発生率は、安静時JVPが高い患者（69％；ハザード比3.31、95％信頼区間1.64〜6.67、p＝0.0009）および吸気時JVPが高い患者（56％；ハザード比2.18、95％信頼区間1.02〜4.63、p＝0.043）で、両方の条件で高いJVPでない患者（41％）に比べて高値であった。結論として、安静時だけでなく吸気時のJVPが高いことは予後不良と関連することがわかった。身体検査という簡単な手法で吸気時のJVPの反応を調べることは、HFの管理における新しいアプローチとなる可能性がある。

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FDA承認：非小細胞肺癌へのNeoadjuvant免疫療法(ニボルマブ＋プラチナ製剤） PD-L1 status不問

新しい局面を迎えたようだ・・・

"オプジーボ360mgと組織型に基づくプラチナ製剤を含む化学療法2剤との併用療法を3週間間隔で3回投与する群、またはプラチナ製剤を含む化学療法2剤を3週間間隔で3回投与する群のいずれかに無作為に割り付け":CheckMate-816トライアル結果に基づく承認

First Neoadjuvant Immunotherapy OK'd in Lung Cancer

— FDA approves nivolumab plus chemotherapy in resectable, non-small cell lung cancer

by Mike Bassett, Staff Writer, MedPage Today March 7, 2022

https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/97534

FDAは、切除可能な非小細胞肺癌(NSCLC)を有する成人に対するネオアジュバント治療として化学療法と組み合わせたニボルマブ(オプジーボ)を承認したと、ブリストルマイヤーズスクイブが発表した。

同社によると、承認はNSCLCの手術前の免疫療法ベースの治療の最初のマークであり、CheckMate-816試験の結果に基づいて患者のPD-L1ステータスに関係なく使用が認められた。

CheckMate-816では、切除可能なNSCLC(腫瘍≥4cmまたはノード陽性)を有する358人の患者を無作為化し、手術前に単独で白金ダブレット化学療法またはプラチナダブレット化学療法と組み合わせたニボルマブのいずれかを受けた。

研究者は、免疫療法ベースの組み合わせは、化学療法単独と比較して、進行、再発、または死亡のリスク(HR 0.63、95%CI 0.45-0.87、P=0.0052)で統計的に有意な改善をもたらしたことを発見しました。

ニボルマブ群は、化学療法単独で治療された患者に対して20.8ヶ月(95%CI 14.0〜26.7)と比較して31.6ヶ月(95%CI 30.2-到達していない)の中央値EFSを有していた。さらに、ニボルマブ群では、化学療法単独で2.2%であったのに対し、24%の病理的完全応答率が認められた(P<0.0001)。

全生存に関する事前に指定された中間分析により、HRは0.57(95%CI 0.38-0.87)となり、ブリストル・マイヤーズスクイブは「統計的有意性のために境界を越えなかった」

“ヒポクラテスの誓い”の音楽表現

"Primum non nocere"("Primum non nocere" : 内科開業医のお勉強日記 (exblog.jp))について以前指摘したことがあるが、“ヒポクラテスの誓い”はその後の欧州のキリスト教の影響による解釈が主で原型は何だったんだろうという疑問がもたげる。代わりの“いかにも由緒あり伝統ありげなもの”をみつけるのがめんどくせぇってことで・・・って批判したら怒られるか・・・

“ヒポクラテスの誓い”の音楽表現だそうで・・・　日本人音楽家も紹介されてるよってことで・・・

気道閉塞：PRISｍは移ろいやすい

拡張剤投与後

• PRISm : FEV₁予測比 < 80%  &  FEV₁/FVC ≧ 0.7)
• COPD(Global Initiative) grade 0 : FEV₁予測比 ≧ 80%  &  FEV₁/FVC ≧ 0.7
• 閉塞 : FEV₁/FVC < 0.7

Editorialから

CHEST誌の最新号でWanらは、PRISmの会員資格( individual membershipと本当に記載)は流動的であり、閉塞型と正常型の両方のスパイロメトリーに頻繁に移行し、肺機能の時間的な著しい変化と関連していると報告している。本研究では、被験者が2つ以上のスパイロメトリーカテゴリーに属し、連続した2回の診察の間にFEV1% and/or FVC%予測値において10%を超える変化があった場合、有意な移行:significant transitionと定義している。本研究では、登録時、5年後、10年後のフォローアップ時にスパイロメトリーが実施された。PRISmに該当する被験者の約半数は、各診察時にPRISmに移行したり、PRISmから外れたりした。したがって、肺機能の長期的な軌跡は、PRISmが保たれている被験者を識別するための前提条件であると思われる。スパイロメトリックの横断的研究は、リスクと併存疾患のプロファイルの観点から慎重に解釈する必要がある。

スパイロメトリーは複雑な呼吸プロセスの結果であり、肺機能の変化はさまざまな生物学的または病理学的プロセスを反映していることを認識することが重要である。スパイロメトリーだけでは、適切な診断を行うことはできても、それを裏付けることはできない。スパイロメトリーだけに基づく一次元的な病態の定義や分類は避けなければならない。そうでなければ、スパイロメトリーは、Hutchinson1が最初に定式化したように、手頃なグローバルヘルスマーカーとして容易に使用することができる：FVCが低下している積極的なスクリーニング対象者は、制限の存在と考えられる特定の原因を特定するために、少なくとも肺容量測定を含む総合評価を行う必要がある。ネットワーク医療は、生命維持能力の指標としてのVCを超えた、根本的な生物学的プロセスの解明に役立つかもしれない。正しい視点に立てば、スパイロメトリーは金となり得る

Significant Spirometric Transitions and Preserved Ratio Impaired Spirometry Among Ever Smokers

Portions of this work were presented in abstract form at the American Thoracic Society International Conference, Virtual, August 5-10, 2020.

Emily S.Wan, et al.

https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.09.021Get rights and content

【背景】縦断的研究から得られた新たなデータは、FEV1およびFVCの比例的減少によって定義される保存率障害スパイロメトリー（PRISm）は、正常および閉塞性スパイロメトリーの個人と比較して、他の肺機能カテゴリーへの移行が頻繁に起こる不均質な集団であることを示唆するものである。これらの遷移の臨床的意義については議論がある（例：遷移は単に測定値のばらつきやノイズを反映しているだけかどうか）。

【研究課題】PRISmの患者は、肺機能の実質的な変化と関連するトランジションに富んでいるか？

【研究デザインおよび方法】Genetic Epidemiology of COPD（COPDGene）研究に登録され、第1期から第3期（登録、5年フォローアップ、10年フォローアップ）においてスパイロメトリーが可能な現在および過去の喫煙者を分析対象とした。気管支拡張後の肺機能カテゴリーは以下の通り。PRISm（FEV1＜予測値80％，FEV1/FVC比≧0.7），Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease grade 0（FEV1≧予測値80％，FEV1/FVC≧0.7），閉塞（FEV1/FVC＜0.7）である．2つ以上のカテゴリーに属し，連続した診察の間にFEV1 % predictedおよび/またはFVC % predictedに10%以上の変化があった場合，有意な移行状態であると判定した。Ever-PRISmは、被験者がいずれかの診察時にPRISmを有していた場合に存在した。ロジスティック回帰により，年齢，性別，人種，予測FEV1 %，現在の喫煙，喫煙年数，BMI，および気管支拡張薬反応陽性歴で補正し，有意な移行とever-PRISm状態の関連性を検討した．

【結果】10.1年±0.4年の追跡調査期間中にデータが揃った被験者（N = 1,775）において、PRISmの有病率は第1期から第3期まで一貫して10.4～11.3％であったが、約半数のPRISmの被験者は各調査時にPRISmに移行またはPRISmから脱却していることがわかった。全対象者のうち、19.7％が有意な移行を経験した。ever-PRISmは有意な移行の有意な予測因子であった（未調整OR, 10.3; 95％ CI, 7.9-13.5; 調整OR, 14.9; 95％ CI, 10.9-20.7 ）。結果は、X線肺気腫とガストラップの追加調整、正常下限基準による肺機能分類、およびFEV1単独（予測FVC％の変化に関係なく）による有意な移行を定義した場合にも同様であった。

【解釈】PRISmは不安定なグループであり、時間の経過とともに閉塞と正常の両方のスパイロメトリーへの有意な移行が頻繁に見られる。

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Duchenne muscular dystrophy ：最大呼気筋力(MEP)は優れた内腹斜筋脂肪置換指標

Duchenne muscular dystrophy (DMD) では、収縮時にsarcomereのintegrityを維持するのに重要なdystrophin proteinの機能欠落により、骨格筋や心筋の機能が低下するため、 inexorable clinical declineが見られ、呼吸筋の状態を評価するための現在の選択肢は、肺機能検査室で行われる機能測定であり、機能低下が見られると疾患の進行を追跡するのに優れているが、疾患の初期には役に立たないことが多い。Barnard らは、MRI技術を適応して、呼吸筋群を選択するため下肢骨格筋を評価、fat fraction(FF)を肺機能検査で機能評価に用いられている結果指標:maximum expiratory pressure (MEP)と比較して、DMDの患者さんで比較。先行論文でBernardら(CHEST, Volume 161, Issue 3, March 2022, Pages 753-763, Journal of Neurology volume 266, pages2752–2763 (2019) )は、呼吸時の胸壁と横隔膜のエクスカーションを評価するために動的に実行されるMRI検査を用い、胸壁と横隔膜の動きの減少と最大吸気圧の間に正の相関があることを実証した。次に、DMD患者と対照の腹筋（腹直筋、外腹斜筋、内腹斜筋）のFFの違いを調査し、今回の論文につながる研究を簡単に報告していた。

Barnardら3名が、3つの腹筋におけるFFの相対的な進行と、肺機能検査との幅広い相関を調査し、これをさらに推し進めた。 副腎皮質ステロイド治療を受けている患者のFVCと呼気流量で報告されているのと同様に、腹筋のFFが50％に到達する時期には3～4年の遅れがあった。 彼らは、腹筋のFFの上昇に伴ってFVCがわずかに低下することを示したが、興味深いことに、同じ比較をするとMEPははるかに大きく低下した。これは、MEPがFVCよりもかなり前に低くなることから、FFの上昇が呼吸筋機能のこの初期の低下を知る窓となる点で特に興味深い

Characterizing Expiratory Respiratory Muscle Degeneration in Duchenne Muscular Dystrophy Using MRI

CHEST Volume 161, Issue 3, March 2022, Pages 753-763

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369221038551

背景

 Duchenne muscular dystrophy (DMD)は、筋細胞が損傷し、線維性脂肪組織に置き換わる変性筋疾患であり、呼気筋力の低下と気道確保障害は、呼吸機能障害の初期症状である。呼気筋の病態と咳および気道確保能力との関係についてはほとんど知られていない。しかし、脂肪による筋肉の置換の程度はMRIを用いて推定することができ、 fat fraction (FF)として表現することが可能である。

研究課題

DMDの abdominal expiratory muscle fatty infiltration change(腹部呼気筋脂肪浸潤)は経時的にどのように変化し、臨床的な呼気機能と関連するか？

研究デザインおよび方法

DMD患者に対し、腹部の縦断的MRI検査を実施し、内腹斜筋、外腹斜筋、腹直筋の呼気筋のFFを測定した。FFデータは、非線形混合効果および累積分布関数を用いた呼気筋変性のモデルの推定に使用された。MRIの臨床的相関として、FVC、最大吸気・呼気圧、ピーク咳嗽流量が収集された。

結果

40人のDMD患者（ベースライン時6-18歳）が36ヶ月間に最大5回の診察に参加した。モデリングにより、内腹斜筋(internal oblique)は最も早く進行し、平均年齢13.0歳で脂肪による置換率が50％に達したと推定された（外斜角筋、14.0歳、腹直筋、16.2歳）。コルチコステロイド未治療者（n = 4）は、治療者よりも3～4年早く脂肪による筋肉の50％置換に到達した。軽度の臨床的ジストロフィー表現型を持つ個人（n = 3）は、副腎皮質ステロイド治療を受けた個人よりも4～5年遅れて、脂肪による筋肉の50％置換に到達した。50％に近い内・外腹斜筋のFFは、最大呼気圧:meximal expiratory pressure < 60cmH2Oおよびpeak cough flow < 270L/minと関連していた。

解釈

これらのデータは、低換気の発症前に気道クリアランスの機能不全として典型的に現れるDMDの呼吸器系障害の初期段階についての理解を深め、呼気筋脂肪浸潤と肺機能指標を関連づけたものである。

アルコール少量でも脳萎縮・死刑細胞減少・白質繊維のintegrityの低下

私はもう手遅れかもしれない

Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank

Remi Daviet, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 1175 (2022) Cite this article

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28735-5

大量のアルコール摂取は、脳の萎縮、神経細胞の減少、白質繊維のintegrityの低下と関連しています。しかし、軽度から中等度のアルコール摂取が脳構造と同様の負の相関を示すかどうかについては、相反する証拠が存在する。そこで我々は、英国バイオバンクに登録された一般に健康な中高年者36,678人のマルチモーダル画像データを用いて、アルコール摂取と脳構造の関連性を、多くの潜在的交絡因子を制御しながら検討した。先行文献と同様に、アルコール摂取と脳のマクロ構造および微細構造との間に負の相関があることがわかった。特に、アルコール摂取は、グローバルな脳体積測定、局所灰白質体積、および白質微細構造と負の相関があることがわかった。また、アルコール摂取量と脳のマクロ構造および微細構造との負の相関は、1日平均1〜2単位のアルコール摂取で既に明らかになり、アルコール摂取量が増えるにつれて強くなることが示された。

オミクロン：3回目ブースター効果も10週間もすれば減る

医療従事者、そろそろ10週過ぎる頃

オミクロン対応ワクチンがないとやっぱり姑息的な手段でしかないということか・・・

選択的P2X3受容体拮抗薬「ゲーファピキサント COUGH-1 and COUGH-2 :The Lancet・・・

COUGH-1,COUGH-2に関して前も記載した気がするが・・・話題の偉大なjournalに 誌上発表ということもあり、そろそろ、リフヌア錠として市場へでるようだし・・・

ラ行・ワ | 医療用医薬品情報 | キョーリン製薬 医療関係者向け情報 (kyorin-pharm.co.jp)

4. 効能又は効果

難治性の慢性咳嗽

5. 効能又は効果に関連する注意

最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮すること

確かに、結核や喘息、間質性病変、心不全など評価除外してから使用して欲しい薬剤ではある 

MSD、選択的P2X3受容体拮抗薬「ゲーファピキサント」について2つの第3相試験の結果を公表

https://www.nikkei.com/article/DGXLRSP540470_W0A910C2000000/

Merck&Co.,Inc.,Kenilworth,N.J.,U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、難治性または原因不明の慢性咳嗽の経口治療薬として開発中の選択的P2X3受容体拮抗薬ゲーファピキサント（MK-7264）の有効性と安全性を評価するために実施中の2つの第3相試験（COUGH-1およびCOUGH-2）の結果を公表しました。COUGH-1およびCOUGH-2は、原因疾患を適切に治療しても咳嗽が持続する難治性慢性咳嗽や、詳細な検査にも関わらず原因が特定できない原因不明の慢性咳嗽を対象として初めて実施する2つの第3相試験です。両試験において、ゲーファピキサント45mgを1日2回投与した成人患者では、24時間の咳嗽頻度（24時間の録音により1時間あたりの咳回数を客観的に測定）が、プラセボ群と比較して、投与12週時（COUGH-1）（プラセボと比較して18.45%低下、95% CI[-32.92,-0.86;p=0.041]）および投与24週時（COUGH-2）（プラセボと比較して14.64%低下、95% CI[-26.07,-1.43;p=0.031]）において統計学的に有意に低下しました。いずれの第3相試験でもゲーファピキサント15mgを1日2回投与した群では主要有効性評価項目は達成されませんでした。

Roy Baynes博士は、「COUGH-1とCOUGH-2は、難治性または原因不明の慢性咳嗽に対する初の2つの第3相試験であり、当社はこのような患者さんを対象としてゲーファピキサントの可能性を研究しています。いずれの試験も45 mg1日2回投与群で主要評価項目を達成し、患者さんの咳嗽頻度を有意に低下しました。

Efficacy and Safety of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, in refractory chronic cough and unexplained chronic cough (COUGH-1 and COUGH-2): results from two double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled, phase 3 trials

Prof Lorcan P McGarvey, MD,et al.

The Lancet,　Published:March 05, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02348-5

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02348-5/fulltext

【背景】Gefapixantは経口P2X3受容体拮抗薬で、これまでに難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽に対して有効性と安全性が確認されている。そこで、難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽を有する被験者を対象に、gefapixantの有効性および安全性を確認することを目的とした。

【方法】COUGH-1およびCOUGH-2は、いずれも二重盲検無作為化並行群間プラセボ対照の第3相試験です。COUGH-1は17カ国156施設で、COUGH-2は20カ国175施設で行われた。難治性の慢性咳嗽または期間1年以上の原因不明の慢性咳嗽と診断された18歳以上の被験者を登録した。また、参加者はスクリーニングとベースライン時に咳嗽重症度Visual Analogue Scaleスコアが40mm以上であることが条件とされた。対象者は、コンピュータで作成された割付表を用いて、プラセボ、gefapixant 15 mg 1日2回、gefapixant 45 mg 1日2回の3つの治療群のいずれかにランダムに割り付けられた（1：1：1）。すべての治療は経口投与された。COUGH-1試験では12週間、COUGH-2試験では24週間の主試験期間、その後延長期間を経て、両試験とも最大52週間の治療が行われました。主要評価項目は、COUGH-1試験では12週間、COUGH-2試験では24週間におけるプラセボ調整後の24時間咳嗽頻度の平均変化量としました。両試験はClinicalTrials.govに登録され、NCT03449134（COUGH-1）およびNCT03449147（COUGH-2）であった。

【調査結果】

2018年3月14日（最初の参加者のスクリーニング）から2019年7月26日（最後の参加者のスクリーニング）までに、COUGH-1では732人、COUGH-2では1317人の患者さんが募集された。 

COUGH-1は730人（プラセボ243人［33×3％］、ゲファピキサン15mg1日2回投与244人［33×4％］、ゲファピキサン45mg1日2回投与243人［33×3％］）を無作為に割り付け治療し、 

COUGH-2は1314人（プラセボ435人［33×1％］、ゲファピキサント15mg1日2回投与440人［33×5％］、ゲファピキサント45mg1日2回投与439人［33×4％］）を無作為に割り当て、治療した。 

参加者の多くは女性であった（COUGH-1では730名中542名［74×2％］、COUGH-2では1314名中984名［74×9％］）。平均年齢はCOUGH-1で59×0歳（SD 12×6）、COUGH-2で58×1歳（12×1）、平均咳嗽期間はCOUGH-1で11-6年（SD 9-5）、COUGH-2で11-2年（9-8）であった。 

Gefapixant 45 mg 1日2回投与は，COUGH-1では12週目に18-5%（95% CI 32-9-0），COUGH-2では24週目に14-6%（26-1-1），p=0-031でプラセボと比較して24時間の咳回数に著しい減少を示した．Gefapixant 15 mg 1日2回投与は，両試験においてプラセボに対する咳嗽頻度の有意な減少を示さなかった． 

主な有害事象は味覚障害に関連するもの

ageusia COUGH-1  (36 [4.9%] / 730), COUGH-2  86 [6.5%] /1314)

dysgeusia  COUGH-1  118 [16.2%], COUGH-2 277 [21.1%] 

hypergeusia COUGH-1  3 [0.4%] , COUGH-2 6 [0.5%] 

hypogeusia COUGH-1 19 [2.6%] , COUGH-2 80 [6.1%]  

taste disorder COUGH-1 28 [3.8%] , COUGH-2 46[3.5%) 

【解釈】

Gefapixant 45 mg 1日2回投与は、難治性慢性咳嗽および原因不明の慢性咳嗽に対する第3相臨床試験において、許容できる安全性プロファイルで有効性を示した初めての治療法である。

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問題だらけのThe Lancet

 The Lancetって色々問題ある論文掲載するからなぁ、英字医学ジャーナル界の“朝日（毎日・東京）新聞”（非難されると困るから削除）ともいうべきか・・・

医学論文雑誌って編集の主義主張への好き嫌いにかかわらず、読まざる得ないから朝日新聞とは違い、無視するという手段が執れず、却ってやっかい

問題の論文

Clinical transplantation of a tissue-engineered airway

The Lancet , Vol. 272   P2023-2030, DECEMBER 13, 2008

Prof Paolo Macchiarini, Philipp Jungebluth,  Tetsuhiko Go,  M Adelaide Asnaghi,  Louisa E Rees,  Tristan A Cogan, et al.

Show all authors

Published:November 19, 2008

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61598-6

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(08)61598-6/fulltext 

随分前にも問題になってるが、今でもretractionされてなくて同じ英国のジャーナルBMJへの意見投稿記事

Letters Letter to the editor

Time to retract Lancet paper on tissue engineered trachea transplants

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o498 (Published 02 March 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:o498

https://www.bmj.com/content/376/bmj.o498.short

Macchiariniらによる「組織工学的気道の臨床移植」に関する2008年のLancet誌の論文の撤回を求めます。この論文は「世界初の組織工学による臓器移植」として国際的なメディアで取り上げられ、著者の一人であるMartin BirchallはBBCで「20年後には事実上あらゆる移植臓器がこの方法で作られるだろう」と語っています。 現実は誇大広告と一致せず、「組織工学による気道」を受けたその後の患者のほぼすべてが死亡しました。 ランセット誌は、論文の主要所見が誤りであることを2018年5月に通知されています。このこと、そしてその後、私たちや他の人たちが論文の撤回を要求したにもかかわらず、Lancetは何の説明もなく、撤回を拒否しています。

2008年の論文では、ヒト死体の気管を脱細胞化し、レシピエントの「幹細胞」でコロニー化させたと報告しています。この移植片は狭窄した左主気管支の代わりとなった。2つの文章がその主張を要約している。「移植片は直ちに患者に機能的な気道を提供し、彼女の生活の質を向上させ、4ヶ月後には正常な外観と機械的特性を有していた。患者は抗ドナー抗体を持たず、免疫抑制剤も使用していなかった」。

2018年7月23日、私たちの一人（PM）からのメールに対して、この手術が行われたバルセロナ病院クリニックの新任医長であるAntoni Castellsは、5月に...

随分前にも、同じ英国科学雑誌Natureにも問題指摘

人工気管移植で知られる外科医の複数論文に不正 

Nature ダイジェスト Vol. 12 No. 8 | doi : 10.1038/ndigest.2015.150810

人工気管移植で知られる外科医の複数論文に不正 | Nature ダイジェスト | Nature Portfolio (natureasia.com)

原文：Nature (2015-05-28) | doi: 10.1038/nature.2015.17605 | Surgeon commits misconduct 

David Cyranoski

Paolo Macchiariniが発表した論文では、先駆的な人工気管移植手術の成功について偽りの報告がなされていた。 

Macchiariniの方法では、移植の患者の骨髄に由来する幹細胞をポリマー製の気管に播種する。損傷を受けた気管をこの人工気管によって置換すれば、幹細胞が適切な種類の組織を形成して、周囲組織との隙間を埋めてくれるというのがこの方法のアイデアだった。Macchiariniはこのような人工気管を8人の患者に移植した。調査対象となった論文と関連しているのはこれらの手術のうち3例のみで、彼は、人工気管が天然の組織ときちんと結合していたことを示す兆候がいくつか見られたと報告している。だが、移植手術を受けたこれらの患者のうち2人が死亡し、もう1人は手術後に集中治療に入ったままだ。Macchiariniは以前Natureに、患者が直面した問題と移植は無関係だったと述べた。 ・・・いくつかのケースでは、患者を診察したという証拠がなかったにもかかわらず、論文では改善が見られたと記述されていた。「これは偽造です」とGerdinは言う。Macchiariniについて、彼はこう付け加える。「科学の基本的なルールは、全ての報告を文書で証明することです。しかし彼はそれを行っていないのです」。・・・ラットモデルの論文には体重増加とコンピューター断層撮影（CT）データが含まれているが、それらのデータは食道移植が実際よりももっと成績が良いと示唆するように誤った解釈がなされていた、とGerdinは言う。　Gerdinは、この間違った説明が意図的なものだったと結論付けている。・・・・4月9日、スウェーデンの医薬品庁（MPA）は、カロリンスカ研究所が問題の3例の移植実施に当たって正式な承認を得ておらず、医療法に抵触するとして、スウェーデンの検察当局に訴状を提出した。これらの手術は、カロリンスカ研究所の関連機関であるカロリンスカ大学病院で行われた。MPAの臨床試験部門の臨床査定官Ann Marie Janson Langは、この人工気管は「先進的な医療製品」の定義に合致しているが、患者に使用する前に当局からの許可が必要であるにもかかわらず、許可の申請は行われていなかったと述べている。この違反行為が確定した場合、誰が責任が負うかは明確ではない。 

昨年のThe Lancetの問題を記載した記事

How the Lancet lost our trust

https://spectatorworld.com/topic/lancet-lost-trust-coronavirus-journals/

1823年の創刊以来、Lancetは単なる医学雑誌ではない。この雑誌の創刊編集者である消化不良の外科医で検視官でもあったトーマス・ウェイクリーは、雑誌の名前を、無駄な組織や病気の組織を切り取る鋭いメスのようにわざとつけた。彼はこの雑誌を運動機関として、不正や悪い考え、悪い習慣に反撃するために使った。・・・昨年2月、動物学者のピーター・ダザック（Peter Daszak）が組織したSARS-CoV-2コロナウイルスの起源に関するグループレターを掲載したとき、この雑誌が医学界の御用達であることがこれ以上ないほどはっきり示されたのだ。この書簡は、ウイルスが自然発生しないという「陰謀論」を「強く非難」するとともに、中国のすべての科学者と医療従事者への「連帯」を表明し、ソ連時代の奇妙な表現で締めくくっている。最前線にいる仲間たちとともに立ち上がれ！」。最前線にいる仲間たちと一緒に立ち上がりましょう！ 私たちは声を合わせて話します」。この手紙には、ダスザック自身が、「研究室リーク」の憶測の中心となっている武漢ウイルス研究所でウイルス学研究に携わっていたことは明かされていない。医学雑誌は通常、潜在的な利益相反、例えば、臨床試験が製薬会社から資金提供を受けている場合などには細心の注意を払うが、この場合、Lancetはそれを見過ごしたのである。・・・Lancet誌が賞賛したのは中国の科学者や医療従事者だけではない。昨年5月、編集長のリチャード・ホートンは国営放送の中国中央テレビに出演し、中国共産党がいかに「途方もなく果断に」パンデミックに対処したかを賞賛した。また、「COVID-19とシノフォビアの危険性」と題した社説をはじめ、中国に関する複数の論説を執筆している。その中で、「ウイグル族への弾圧」「台湾への好戦性」など、「中国に不利な点」にも触れている。パンデミックは友人同士の和解、尊敬、誠実の瞬間である」と結んでいる。・・・最もよく知られているのは、もちろんアンドリュー・ウェイクフィールドである。彼は、1998年に自閉症とMMRワクチンに関するほぼ完全な捏造論文をLancet誌に掲載することに成功し、失脚した医師である。この論文は12年間も撤回されず、その間、最悪の反ワクシング派は自分たちの考えが権威ある雑誌に真剣に取り上げられたと主張することができたのである。・・・2011年に同誌が発表した慢性疲労症候群の運動と心理療法に関する研究「PACE試験」についても、このオープン性の欠如が原因で大炎上しました。この研究の批評家（多数）は、データを見るために情報公開請求を行い、何年も待たなければなりませんでした。・・・また、Lancet誌はCOVIDに関する最も重要な研究のいくつかを掲載しているにもかかわらず、2020年5月に、COVID患者の死亡率がヒドロキシクロロキンによって高くなったとするハーバード大学の研究者による論文を掲載し、その記録を塗りつぶしてしまったのです。最終的に役に立たないこの薬の記録的なファンであるドナルド・トランプをもう一回やりこめたい人々にはたまらないが、この論文の発表はとんでもない決断であったことが判明している。ハーバード大学の研究者たちは、Surgisphereという名の怪しげな会社からすべての結果を受け取っており、いくつかの異常を確認するためにSurgisphereに生データを求めたところ、拒否されたのである。ハーバード大学の科学者も、ランセット誌の査読者や編集者も、出版前にデータをチェックしようとは考えなかったのである。その結果、論文発表のわずか2週間後に、またしても厄介な撤回を余儀なくされたのである。・・・1823年当時、Lancet誌の目的は、医学界の不道徳と自己満足を一刀両断することであった。ワクリーとホートンの間には多くの類似点がある。ツイッターにアクセスできる後者だけが、敵対者を攻撃するために意地の悪い社説を使うのだが、ワクリーは、自分の雑誌が今やその体制を象徴しているのを見て、唖然としたことだろう。説明責任を果たさない、あるいは部分的にしか説明責任を果たさないエリートが、しばしば進歩を遂げながらも、その多くの欠点を忌々しくも直視しないことを体現しているのだ。2021年、私たちは、この体制に対する最善の反撃は、新しいウェイクリースタイルのジャーナルではなく、科学とその出版方法について考える全く新しい方法であることに気づくかもしれません。どのようにしたらそれが実現できるのか、いくつかの提案がなされています。次に切り離すべき腐ったものは、ジャーナルシステム、そしてLancetそのものかもしれません。

 

日本でも承認間近：重症喘息治療薬 抗TSLP標的:Tezipire(Tezepelumab-ekko)

好酸球レベルが高い患者さんや特定のアレルギー体質、バイオマーカーの状態など、特定のタイプの重症喘息に限定されない初めての治療薬がFDAの承認された。また、気道の炎症に関与する分子であるthymic stromal lymphopoietinを標的とした初めての喘息治療薬である。 Tezpireとして販売されているTezepelumab-ekkoは、12歳以上の重症喘息患者に対する追加維持療法として4週間ごとに皮下注射される生物学的製剤。アストラゼネカ社とアムジェン社によって開発され、安全性や有効性、重篤な症状の予防や患者さんのアドヒアランスの向上において、利用可能な選択肢に比べて著しい改善を示すという意味で、優先審査によりFDAから承認されている。同社の発表によると、欧州連合、日本、その他数カ国で規制当局による審査が行われている。

Therapy Approved for All Types of Severe Asthma | Adolescent Medicine | JAMA | JAMA Network

IPF急性増悪の候補的役割：Toll-like Receptor 3 L412F 多型

Toll-like receptor 3 Leu412Phe (TLR3 L412F) 多型は、細胞の抗ウイルス応答を減弱させ、特発性肺線維症（IPF）の疾患進行の加速と関連している。

エディトリアルから

特発性肺線維症（IPF）の臨床経過は予測不可能であり、かなりの患者さんで予後に大きな影響を与える急性増悪のエピソードが見られることが特徴。これらの事象は「急性増悪」と呼ばれ、特発性の場合もあれば、肺手術、化学療法、放射線療法、あるいは肺塞栓症、心不全、感染症などの既知の危険因子が認められる場合もある。しかし、IPFにおけるAEの発症機序はほとんど解明されておらず、有効な治療法がないのが現状。本号では、McElroyら（550-562頁）が、IPF患者のAEにおける細菌およびウイルス感染に対する反応の役割について詳細に検討している。この興味深い研究の出発点は、Toll様受容体3（TLR3）のSNPであるLeu412Phe（TLR3 L412F）がIPF患者の予後不良と関連することを示した同じ著者らによる過去の研究( O’Dwyer DN, Armstrong ME, Trujillo G, Cooke G, Keane MP, Fallon PG, et al. The Toll-like receptor 3 L412F polymorphism and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1442–1450.)である。本研究では、この観察を拡張し、同じSNPが感染症に対する反応に影響を与え、それがIPFのAE関連死（AE-IPF）と関連するかどうかを確立した。228人のIPF患者を調査し、そのうち107人が412Fヘテロ接合体または412Fホモ接合体であった。興味深いことに、彼らは、412F変異型IPF患者では、野生型L412 IPF患者と比較して、AE関連死亡が有意に増加していることを報告している。

著者らは、412F変異型IPF患者におけるAE関連死亡のリスク上昇は、感染症に対応できないことがある程度関係していると仮定している。実際、彼らは、この多型を発現するIPF患者由来の初代ヒト肺線維芽細胞は、異なるTLR病原体関連分子パターンに対する宿主免疫反応の低下と、IFN刺激遺伝子の転写の減少を示し、したがって、細菌およびウイルス感染に対する反応が損なわれていることを示唆していることを実証している。

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５−１１歳へのCovid-19ワクチン：オミクロン変異予防効果限定的

一部意見ではこの報告で５-１１歳へのCovid-19ワクチンは不要と極論もあるようだが・・・どう捉えるか？

ニューヨーク州のワクチン接種者と入院者のオープンコホートについて、毎週、症例と入院者を集計。2021年11月29日から2022年1月30日まで、5-11歳および12-17歳の未接種（国勢調査人口から一部および完全接種人口を除いたもの）小児を対象とした。 新規症例と入院の週単位の割合は、それぞれ各グループ数をその週の完全ワクチン接種者日数と未接種者日数で割って算出した。各年齢群において、ワクチン未接種率をワクチン接種率で割って発症率比（IRR）を算出し、ワクチン効果（VE）を算出した。vaccine effectiveness(VE) :  1-(1/IRR)として計算され、95％信頼区間が設定された。ワクチン投与量の影響を調べるために，ワクチン接種時の年齢を1年ごとに区切って解析を繰り返した．さらに、12 月から 3 週間の間に新たに完全接種を受けた小児に限定して分析した。2021 年 13 日から 2022 年 1 月 2 日までは、ワクチン接種からの経過を調べることができた。3週間のコホートの症例率を2022年1月3日から30日までのワクチン接種からの時間ごとに推定し、5-11歳と12-17歳について別々にIRRとVEを用いて同時期にワクチン未接種だった人と比較した。

筆者等の結論は、５−１１歳へのCovid-19ワクチン効果否定はしないが、オミクロン変異が主体の時期において予防効果かなり限定的であることを念頭に置く必要があり、マスクなどのlayered protectionが重要としている

5-11歳の小児における重症化に対するワクチン保護効果を支持するが、オミクロン・バリアント時代には、感染に対する保護効果が急速に失われることを示唆するものである。このような知見が他の環境でも再現された場合、5-11歳児への投与スケジュールを見直すことが賢明であると考える。現時点では、全国的に25％未満であるこの年齢層の一次接種率を高める努力を継続する必要があり、感染に対する防御力が急速に低下していることから、今回の結果は、小児が感染と伝播を予防するために、マスク着用などの二重の防御を行うことの重要性を引き続き強調するものである。

Effectiveness of the BNT162b2 vaccine among children 5-11 and 12-17 years in New York after the Emergence of the Omicron Variant

Vajeera Dorabawila, Dina Hoefer, Ursula E Bauer, Mary Bassett, Emily Lutterloh, Eli Rosenberg

doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.25.22271454

This article is a preprint and has not been certified by peer review [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.25.22271454v1.full.pdf

【重要性】 小児、特に5～11歳、オミクロン変種出現後の小児に対するBNT162b2ワクチンの有効性に関するエビデンスは限られています。

【目的】  2021年12月と2022年1月の間に5-11歳および12-17歳の小児のCOVID症例および入院に対するBNT162b2ワクチンの有効性を推定する。

【デザイン】  州全体の予防接種、検査、入院のデータベースをリンクして構築したコホートの分析。設定／参加者。ニューヨーク州の5～17歳の子どもたち。

【主な結果/指標】 実験室で確認されたCOVID-19の新規症例と入院。比較は，発生率比（IRR），ワクチン接種状況による転帰の比較，推定ワクチン効果（VE：1-[1/IRR]）で行った．

【結果】2021年12月13日から2022年1月30日まで、12～17歳の852,384人と5～11歳の365,502人の完全ワクチン接種児において、症例に対するVEは12～17歳では66%（95% CI: 64%, 67%）から51%（95% CI: 48%, 54%）に、5～11歳では68%（95% CI: 63%, 72%）から12%（95% CI: 6%, 16%）に低下

1月24日から30日の週では、11歳児のVEは11％（95％CI：-3％、23％）、12歳児は67％（95％CI：62％、71％）

入院に対するVEは、12～17歳児では85％（95％CI：63％、95％）から73％（95％CI：53％、87％）、5～11歳児では100％（95％CI：-189％、100％）から48％（95％CI：-12％、75％）に減少

2021年12月13日から2022年1月2日に新たに完全接種を受けた子どもたちでは、12～17歳の子どもたちの完全接種後2週間以内の症例に対するVEは76％（95％CI：71％、81％）、28～34日までは56％（95％CI：43％、63％）となっている。5-11歳児では、症例に対するVEは65％（95％CI：62％、68％）から28-34日までに12％（95％CI：8％、16％）に低下していた。

【結論と関連性】 オミクロン時代、BNT162b2の症例に対する有効性は、小児、特に5-11歳の小児で急速に低下した。しかし、5-11歳の小児へのワクチン接種は重症化に対して予防的であり、推奨される。これらの結果は、小児に対するワクチンの代替投与法の研究の必要性と、感染と伝播を防ぐためのマスク着用などの二重防護の継続的な重要性を強調するものである。

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