院内心停止：バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は自発循環回復確率増加

 院内心停止に対してバソプレシン＋メチルプレドニゾロン投与がガイドラインに記載されるか？

院内での心停止の治療は、院外での治療と同様に、早期発見、基本的な救命処置（胸骨圧迫や人工呼吸など）、高度な救命処置（除細動や薬物投与など）、そして心停止後のケアが中心となり、院内心停止の治療に関するほとんどの推奨事項は、院外からのエビデンスで外挿されている。現在、院内心停止時に使用される薬剤は、適切な場合、エピネフリン、アミオダロンまたはリドカインなどである

2009年と2013年に発表された2つの無作為化二重盲検試験において、Mentzelopoulosらは、心停止時にバソプレシン（エピネフリン1回につき20IU）とグルココルチコイド1回分（メチルプレドニゾロン40mg）を追加した場合とプラセボを追加した場合を比較。最新かつ最大規模の試験では、良好な神経学的転帰を伴う生存が、介入群では130人中18人（14％）に発生したのに対し、プラセボ群では138人中7人（5％）に発生し、統計的に有意な結果が得られた。

Mentzelopoulos  SD, Zakynthinos  SG, Tzoufi  M,  et al.  Vasopressin, epinephrine, and corticosteroids for in-hospital cardiac arrest.   Arch Intern Med. 2009;169(1):15-24.

Mentzelopoulos  SD, Malachias  S, Chamos  C,  et al.  Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial.   JAMA. 2013;310(3):270-279. 

 

これらの知見にもかかわらず、現在の米国および欧州の心停止治療ガイドラインでは、Mentzelopoulosらの知見を裏付ける臨床試験データがないため、バソプレシンおよびグルココルチコイドの使用は推奨されていない。

Vasopressin and Methylprednisolone for In-Hospital Cardiac Arrest（VAM-IHCA）試験は、バソプレシンとグルココルチコイドが院内心停止患者の自然循環の回復を改善できるかどうかを検証

Effect of Vasopressin and Methylprednisolone vs Placebo on Return of Spontaneous Circulation in Patients With In-Hospital Cardiac ArrestA Randomized Clinical Trial
Lars W. Andersen, et al.
JAMA. Published online September 29, 2021. doi:10.1001/jama.2021.16628
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784625
 

キーポイント

【質問】 病院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用することで、自然循環の回復が促進されるか？

【所見】 デンマークの院内心停止患者501名を対象とした本無作為化試験では、自発循環復帰を達成した患者の割合は、バソプレシンとメチルプレドニゾロン併用群で42％、プラセボ群で33％となり、その差は統計的に有意であった。

【意味】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させたが、長期的な生存に有益か有害かは不明である。
要約
 

【重要性】 これまでの試験で、院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを投与することで転帰が改善する可能性が示唆されている。

【目的 】院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用して投与することで、自発循環の戻りが改善されるかどうかを検討する。

【デザイン，設定，参加者】 デンマークの10の病院で実施された多施設，無作為化，二重盲検，プラセボ対照試験。2018年10月15日から2021年1月21日の間に、病院内で心停止した成人患者512人を対象とした。最後の90日間の追跡調査は2021年4月21日だった。

【介入】 患者は，バソプレシンとメチルプレドニゾロンの併用療法（n＝245）またはプラセボ（n＝267）を受ける群に無作為に割り付けられた。バソプレシン（20 IU）とメチルプレドニゾロン（40 mg）、または対応するプラセボの初回投与は、エピネフリンの初回投与後に行われた。エピネフリンを追加投与するごとにバソプレシンまたは対応するプラセボを追加投与し、最大で4回投与した。

【主要アウトカムと評価】 主要アウトカムは自発循環の回復であった。副次的転帰は，30 日後の生存率と良好な神経学的転帰（Cerebral Performance Category スコアが 1 または 2）であった。

【結果】 無作為化された512名の患者のうち、501名がすべての組み入れ基準と除外基準を満たし、解析に含まれた（平均[SD]年齢は71[13]歳、男性322名[64％]）。

バソプレシンとメチルプレドニゾロン投与群では237例中100例（42％），プラセボ投与群では264例中86例（33％）が自発循環の回復を達成した（リスク比，1.30［95％CI，1.03～1.63］，リスク差，9.6％［95％CI，1.1～18.0％］，P＝0.03）．

 

30日後の生存率は、介入群で23名（9.7％）、プラセボ群で31名（12％）であった（リスク比、0.83[95％CI、0.50-1.37]、リスク差。-2.0％[95％CI，-7.5％～3.5％]，P＝0.48）。) 

30日後に良好な神経学的転帰が観察されたのは，介入群では18例（7.6％），プラセボ群では20例（7.6％）であった（リスク比，1.00［95％CI，0.55-1.83］，リスク差：0.0％［95％CI，-4.7％～4.9％］，P＞0.99）． 

自発循環が回復した患者では，高血糖が介入群で77（77％），プラセボ群で63（73％）に発生した．高ナトリウム血症は、介入群で28（28％）、プラセボ群で27（31％）に発生した。

【結論と関連性】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させた。しかし、この治療法が長期的な生存に有益か有害かは不明である。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03640949 

心停止後のアドレナリンはアウトカム悪化させるかもしれない・・・

successful return of spontaneous circulation (ROSC)にとってエピネフリン（アドレナリン）は必須だが、心停止後回復中の薬剤の影響について議論が必要。死亡全体を増やすか、脳損傷を生じる可能性など存在する。

成功ROSC(return of spontaneous circulation)達成の院外心停止患者(OHCA: out-of-hospital cardiac arrest)の収容前アドレナリン使用と機能的生存を検討



Is Epinephrine During Cardiac Arrest Associated With Worse Outcomes in Resuscitated Patients?
Florence Dumas, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2014;64(22):2360-2367. 

1556名を検討
アドレナリン使用　1134（73％）、良好アウトカム：194（17％）
アドレナリン未使用　244/422（63％）
 (p < 0.001)

アドレナリンの副作用相関は、蘇生時間、院内施行介入に関わらず、観察される。

未使用患者に比較して、intact survivalの補正オッズ比　
アドレナリン 1mg 0.48 (95% 信頼区間 [CI]: 0.27 to 0.84)
2－5mg 0.30 (95% CI: 0.20 to 0.47)
> 5 mg   0.23 (95% CI: 0.14 to 0.37)

アドレナリン投与遅延はアウトカム不良と相関

結論：ROSC達成患者大規模コホートにて、収容前アドレナリン使用と、生存率低下の関連性は一致している。蘇生後介入の有無にかかわらず、量効果的・持続的作用。

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現行の国際的ガイドラインは、エピネフリン（アドレナリン）１ｍｇを3－5分毎に投与となっている。アドレナリンは最初の数分はかなり良好なインパクトを示す。しかし、使用後有害性増大する。　特定条件下の特定患者にとっては有益だろうから、アドレナリン全部を悪者にするわけにはいかない

・・・との評（　Study Shows Epinephrine May Do More Harm Than Good in Cardiac Arrest　December 1, 2014　）

院外心肺停止：一次蘇生施行の方が、二次蘇生より、生存率・神経学的機能の成績良好

より高度の心肺蘇生をなるたけ早く施行した方が生存予後機能予後も良さそうだが、ハーバードの研究はその常識に疑問が生じることとなった。



Basic Life Support（一次救命処置）とALS(二次心肺蘇生法）の比較


米国メディケアの後顧的コホート研究にて、院外心停止患者の生存率調査

院外BLS患者の方が、　３０日生存退院率、９０日生存退院率とも成績が良い　(BLS　13.1% vs ALS　9.2% ; 4.0 [95% CI, 2.3-5.7] パーセントポイント差、　　　8.0% vs 5.4% 　; 2.6 [95% CI, 1.2-4.0] パーセントポイント差) 

さらに、BLSでは入院中神経機能も良好　 (神経学的機能不良比率　21.8% vs 44.8%　; 23.0 [95% CI, 18.6-27.4] パーセントポイント差) 

１年後付加的生存率得るためのALS比較BLSでの医療費は　 $154 333。

Outcomes After Out-of-Hospital Cardiac Arrest Treated by Basic vs Advanced Life Support
Prachi Sanghavi, et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 24, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.5420

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後顧的検討の性・・・　バイアスを含む可能性があるが、結構な成績差ではある

ショック非適応波形症例での早期アドレナリン投与：自然循環改善、生存率・神経学的機能温存生存率改善

non-shockable rhythm：ショック非適応波形、すなわち、無脈性電気活動（PEA)と心静止（asystole）となると思うが、早期にアドレナリン（エピネフリン）投与することで、自発循環回復、入院生存率、神経学的機能温存生存確率を高める


 

Time to administration of epinephrine and outcome after in-hospital cardiac arrest with non-shockable rhythms: retrospective analysis of large in-hospital data registry
BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g3028
 (Published 20 May 2014) Cite this as: BMJ 2014;348:g3028

 初期投与時間の中央値3分（IQR　1−5分）

エピネフリン投与までの時間長くなると、ステップワイズに生存率減少
（3分までの解析、1−3分をオッズ１として、4−6分で0.91（95％信頼区間、 0.82 to 1.00 ; p = 0.055)、　７−９分で0.74（0.63 to 0.88 ; p < 0.001)　、 9分を超えた場合 0.63 ( 0.52 to 0.76 ; p < 0.001)


全てのアウトカム指標もステップワイズな影響。

【卒中】早期心肺蘇生せず方針を徹底すると、悪い病院の評価をもらうことになる

心肺蘇生せず：DNR判断を早期に行うことは、患者にとっても無為な時間や医療行為を削減するためにも正当なこと。だが、この方針を徹底すると、逆に悪い病院と判断されることになる。


カリフォルニアの病院にて行われるDNR（心肺蘇生せず）指示にばらつきがあることが報告された。そして、早期DNR判断に対し適切な理解がなされないなら、早期DNR判断する病院は死亡率の高い病院と判断され、悪い病院に分類されてしまう危険性がある。


Variation in Do-Not-Resuscitate Orders for Patients With Ischemic Stroke
Implications for National Hospital Comparisons
Adam G. Kelly, et.al.
Stroke.2014; 45: 822-827

355の病院、252，368症例、 33,672（13.3％）早期DNR(入院24時間内DNR)

病院レベルの補正DNRにばらつき広範囲（5分位、 最小　2.2％　vs 　最大　 23.2%)
早期DNR多い病院ほど、2倍、入院死亡率高い（最小5分位 4.2% vs 最大 8.7%)

DNRオーダーに合わせ補正されないことから、死亡率の高い病院を含むランク・スペクトラムの病院再分類される。

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フジテレビのチームなんたらというのをチラ見してしまった。時代錯誤そのもので、「オピオイドを積極的に使い痛みに対する現代の緩和ケア」を愚弄しているとしか思えない内容で、胸くそ悪い。そもそも「バチスタ」をドラマ名にしてることこそが、愚かさの証明なのだが・・・。

バイスタンダーＣＰＲは蘇生関与者多いと蘇生の質が上がる

あらためてウェブ検索すると、by-stander CPR (BCPR)は、そのまんま、バイスタンダーＣＰＲって訳すのが王道？　あらためて調べるとして、心肺停止時近くの人が心肺蘇生するBCPRは関与する人が多いほどその質が高まるという報告。
この場合のCPRの質とは、救急隊員場面評価で、胸部圧迫術が標準推奨に従っているかで、適切な位置、回数、深さで行われたかどうか（具体的には、圧迫術に関して成人では手の位置、乳幼児において指の位、回数が1分あたり100最低でもおこなわれたか、最低2インチかもしくは前後径1/3）。

金沢大学大学院医学保健学総合研究科の稲葉英夫教授（救急医学）らの報告

ただ、長期神経学的アウトカムに関して優劣有意差示されてない部分も検討必要と思う。


Medpageで紹介されている。
http://www.medpagetoday.com/EmergencyMedicine/EmergencyMedicine/43638

原著：Factors Associated with Quality of Bystander CPR: the Presence of Multiple Rescuers and Bystander-initiated CPR without Instruction
Inaba H., et. al.,
Resuscitation 2013; DOI: 10.1016/j.resuscitation.2013.12.019.


病院外心肺停止症例のうち、CPRの質は、バイスタンダー心肺蘇生開始の蘇生関与者数が多数だとそのオッズ比増加する（ OR 2.8 ; 95% CI, 1.5 〜 5.6)
中心部、都市部でオッズ増加（ OR 2.1, 95% CI, 1.3 〜 3.3)
バイスタンダー開始心肺蘇生でオッズ増加（ OR 2.7, 95% CI, 1.1 〜 7.3)　→私には意味が分からない
蘇生時間長いほどオッズ増加（ OR 1.1, 95% CI 1.0 〜 1.1)



家族からなされた場合は、そのオッズ低く( p = 0.0001)
高齢者バイスタンダーでも低い ( p = 0.0005)
自宅でも低い( p , 0.0001)


しかし、神経学的に良好なアウトカムかどうかのイベント1年後評価では、蘇生の質の良否で有意差を認めない ( 2.7% vs 0% p= 0.14)
・・・これが意義ある検討数やサンプル評価されてるかどうかが問題と思う

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院外心停止：機械式胸部圧迫装置は、用手式と４時間後死亡率差を認めず、その後の神経学的アウトカムも差を認めない

機械式胸部圧迫装置

e.g.)http://www.medgadget.com/2007/10/lucas_chest_compression_system_offers_a_new_cpr_experience.html



病院外心停止成人例で、４時間後死亡率比較において、用手式と機械式胸部圧迫装置を用いた場合の比較において差は認めない。生存率の大部分では６ヶ月後神経機能的アウトカム良好。機械式胸部圧迫法は、提示アルゴリズムに従えば、用手式とその治療成績は変わらない。



機械式戦略で院外心停止症例のアウトカム改善するかが臨床トライアル上検討されてなかった。用手的心肺蘇生(manual CPR)と、機械式胸部圧迫装置を用いた胸部圧迫(mechanical CPR)の４時間生存率比較

アウトカムは４時間後生存率をプライマリとし、良好神経学的アウトカム（Cerebral Performance Category (CPC) scoreを用い、１−２を良好とする）６ヶ月後をセカンダリとする。

The LINC Randomized Trial

Sten Rubertsson, MD, PhD, Erik Lindgren, MD, David Smekal, MD, PhD, et al.

JAMA. Published online November 17, 2013. doi:10.1001/jama.2013.282538

４時間後生存率
機械式 CPR:   307 patients (23.6%)  vs 用手式 CPR 305 (23.7%)
( リスク差, –0.05%; 95% CI, –3.3% to 3.2%; P  ＞　.99)


CPCスコア１、２での生存率：機械式CRP vs 用手CPR
・ICU退出時　98 (7.5%) vs 82 (6.4%) (リスク差, 1.18%; 95% CI, –0.78% to 3.1%)
・退院時　108 (8.3%) vs 100 (7.8%) (リスク差 0.55%; 95% CI, –1.5% to 2.6%)
・１ヶ月後　105 (8.1%) vs 94 (7.3%) (リスク差, 0.78%; 95% CI, –1.3% to 2.8%)
・６ヶ月後　110 (8.5%) vs 98 (7.6%) (リスク差, 0.86%; 95% CI, –1.2% to 3.0%)

６ヶ月時点での生存者において、CPC スコア１、２比率、機械式CPRでは99％、用手式 CPRでは９４％

心肺蘇生家族立ち会いにより家族へのＰＴＳＤ関連症状減少・・・

家族の精神的安定のための心肺蘇生って・・・あってはいけないと思うのだが・・・ そして、医学的に非可逆的なポイントと、家族の蘇生希望時間には差が存在し、心肺蘇生されている当事者の希望と無縁に、無用な心肺蘇生、セレモニー的蘇生が永遠と行われる可能性がある。例えば、「家族が死に目に間に合わないとか・・・」

実際、米国でのスタンダードでは、心肺蘇生に関して、家族立ち会いは認めてない。

以下の報告は、心肺蘇生家族立ち会いに関して、ポジティブな影響のみが強調された報告になっている。

Family Presence during Cardiopulmonary Resuscitation
Patricia Jabre, et. al.
N Engl J Med 2013; 368:1008-1018 March 14, 2013

背景

心肺蘇生(CPR)中の家族の存在の家族自体への影響、医療チームへの影響はまだ未確定

方法

収容前救急医療ユニット１５施設による心停止・心肺蘇生例　570名
ユニットをランダムに割り付け
・ＣＰＲ観察機会をシステマティックに、家族へ与える：介入群
・家族に関して標準的方法を行う：対照群
プライマリエンドポイントは、90日目のPTSD関連症状を有する親族比率
セカンダリエンドポイントは、不安・うつ症状の存在、家族の存在による蘇生時医療スタッフへの影響、医療スタッフのwell-being、医事法制訴えの存在

結果

witnessed CPRは、介入群　211/266(79%)、対照群　131/304(43%)

ITT解析にて、ＰＴＳＤ関連症状は介入群より対照群で有意に比率高い 　 (補正オッズ比, 1.7; 95% 信頼区間 [CI], 1.2 〜 2.5; P=0.004)
ＣＰＲ観察してない家族内の方が、観察家族内の方より比率高い (補正オッズ比, 1.6; 95% CI, 1.1 〜 2.5; P=0.02)
家族による観察されたＣＰＲにより心肺蘇生特性変化無く、患者生存率、医療チームの感情に変化認めず、医療訴訟に影響なし

これは病院での特殊な状況調査であり、必ずしも一般化できるものではないと解説されている
http://www.medpagetoday.com/Psychiatry/AnxietyStress/37869

心肺蘇生を受けられるかどうかのは隣人次第

心肺蘇生を受けられるかどうかのは隣人次第



・・・というか、隣人の“人種”と“所得”の２×２分析 だけのような気がするけど・・・

隣人次第で、あなたの予後が変わるという話らしい・・・

無理してでも、高所得世帯の住む地域に引っ越した方が良いのだろうか？
地域ぐるみで心肺蘇生を取り組むような、雰囲気の良いところに住んだ方が良さそうな気がするけど・・・

Association of Neighborhood Characteristics with Bystander-Initiated CPR
Comilla Sasson, et. al.    for the CARES Surveillance Group
N Engl J Med 2012; 367:1607-1615October 25, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1110700

29カ所のCardiac Arrest Registry to Enhance Survivalの前向きサーベイランスデータ

14225名の心肺停止中、bystander-開始CPR受けたのは、28.6％（4068）

高所得白人が隣人である心肺停止患者と比較し、低所得黒人が隣人の場合では、bystander-開始CPRを受けられた確率低い　(odds ratio, 0.49; 95% 信頼区間 [CI], 0.41 ～ 0.58)


隣人が、低所得白人e (オッズ比, 0.65; 95% CI, 0.51 ～ 0.82)、低所得人種混合 (オッズ比, 0.62; 95% CI, 0.56 ～ 0.70)、高収入黒人(オッズ比, 0.77; 95% CI, 0.68 ～ 0.86)でも同様

高収入人種混合隣人の場合のbystander開始CPR施行オッズ比(1.03; 95% CI, 0.64 ～ 1.65)は、高収入白人が隣人の場合と同様。

院内心肺停止：蘇生、どの程度の時間で終了か？

病院毎の蘇生施行時間のばらつきがあり、観察研究なので、適切な時間が明瞭となるわけではなかったが、蘇生時間が長いほど高リスク状況では生存率改善の可能性があるという結論。



Duration of resuscitation efforts and survival after in-hospital cardiac arrest: an observational study
The Lancet, Early Online Publication, 5 September 2012

Between 2000 and 2008, we identified 64 339 patients with cardiac arrests at
435の米国病院（Get With The Guidelines—Resuscitation 登録）の64339名の患者（2000-2008年）

退院時自発循環到達　31 198 / 64 339 (48.5%)
このうち、蘇生時間中央値は12分（IQR　6-21）、対して非生存者は20分（14-30）

非生存者への蘇生時間最小中央値4分位患者(16 分間 [IQR 15—17])と比較し、蘇生施行最長4分位は自然循環回復・生存退院尤度も高い(補正リスク比 1.12, 95% CI 1.06—1.18; p<0 .0001=".0001" 0.021="0.021" 1.02="1.02" br="br">

20分以上の蘇生は最低でも必要ではないかという考察。

メディア報道：
Performing CPR 10 to 15 minutes longer on cardiac arrest patients may be useful
http://www.cbsnews.com/8301-504763_162-57506720-10391704/performing-cpr-10-to-15-minutes-longer-on-cardiac-arrest-patients-may-be-useful/

院内心停止蘇生後の生存率予測：ＣＡＳＰＲＩスコア

 A Validated Prediction Tool for Initial Survivors of In-Hospital Cardiac Arrest ONLINE FIRST
Paul S. Chan,et. al.
the Guidelines–Resuscitation Registry Investigators
Arch Intern Med. 2012;():1-7.

院内心停止後の神経学的生存率の正確な推定は、医師、患者・家族へのクリティカルな情報伝達に役立つ。

551病院42957名（2000年1月から2009年10月）の院内心停止蘇生成功例の検討


ＣＡＳＰＲＩ(Cardiac Arrest Survival Postresuscitation In-hospital)スコア


 . The Cardiac Arrest Survival Postresuscitation In-hospital (CASPRI) score card and nomogram for favorable neurological survival. For this in-hospital cardiac arrest risk score, points for each variable are determined, and a summary score is obtained. The corresponding likelihood of surviving to hospital discharge without severe neurological disability is determined from the risk table or plot. CPC indicates cerebral performance score; VF/VT, ventricular fibrillation or ventricular tachycardia.

Figure 1. Comparison of predicted vs observed outcome rate for the validation cohort. Each data point represents a decile of risk for the outcome of favorable neurological survival to discharge. CASPRI indicates Cardiac Arrest Survival Postresuscitation In-hospital.