変形性関節症の発症・進行に関わる自己抗体MAT2β-AAb

変形性関節症の発症・進行に関わる自己抗体MAT2β-AAb


自己抗体候補を変形性膝関節症(KOA)レントゲン所見発生を96ヶ月フォローアップで、健常維持症例と比較



その中で、methionine adenosyltransferase (MAT2β-AAb) II enzymeのβサブユニットへの自己抗体が、OA発生への時間と正相関

予後臨床モデルにMAT2β-AAbを加えるとレントゲン確認KOAの発症予後推定として改善した


Discovery of an autoantibody signature for the early diagnosis of knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative
María Camacho-Encina, et al.
camacho- encina  M, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1699–1705. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215325
https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/78/12/1699.full.pdf

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discussionより

"MAT2βは、SAMeSAMe( s-adenosylmethionine ) の合成を強化または阻害する制御サブユニットです。 この後者の化合物は、メチル化、硫酸化、およびアミノプロピル化の経路で重要な役割を果たし、OA管理のための栄養補助食品として使用されています。   OAにおけるMAT2βの直接的な関与の証拠はありませんが、この疾患の病因の主要な生物学的プロセスにおけるその基本的な役割（オンライン補足図S2）は、MAT2βを関心のある潜在的なマーカーに変えます。 "

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学生時代ポリクリで整形外科回ったとき渡された抄読論文もOAだった。アミロイド仮説実証失敗動物実験データ。指導教官は内容分からず渡してるみたいだったｗ


上記論文の抗体が臨床的に用いられるようになるか・・・知らないけど、個別予後推定できることで進行抑制あるいは予防効果の介入進めば良いが・・・

COPDと変形性関節症の関連性

COPD患者における変形性関節症（OA）発生率初めてのシステマティックな検討とのこと

レントゲン確認診断OAではないことに注意が必要だが、レントゲン確認診断OAの意義も疑問視されているから妥当なところだと思う。むしろCOPD診断の方が問題でスパイロメトリされてないという、日本外でよくありがちなパターン。

細かいことを除けば基本的には、OAとCOPDの関連性はありそうで、　shared risk factorとして、全身性炎症パラメータ増加、骨格筋減少、身体活動性低下が確定的な要素としてあげられる

呼吸リハビリテーションの効用や抗炎症薬剤の開発（好中球エラスターゼなど）考察されている



Prevalence of osteoarthritis in individuals with COPD: a systematic review
Wshah A,  et al.
International Journal of COPD  16 April 2018 Volume 2018:13 Pages 1207—1216
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S158614

COPD患者における変形性関節症（OA）の頻度
CINAHL、 Medline、 PsycINFO、 Embase データベースのコンピュータベースの文献調査

平均年齢 59-76歳
加重平均計算

14研究がクライテリア合致、12％〜74％の頻度、加重平均　35.5%

COPDにおけるOAは高率で、発症および介入適応に関して考慮が必要

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Question 6 on methods was answered with “yes” if the diagnoses of both COPD and OA were based on diagnostic criteria.
Osteoarthritis Tool : http://jointhealth.org/pdfs/OATookKit_En.pdf

一般の人口での有病率

• British Columbia 400万人超で、2001年調査では10．8％、スウェーデン・Malmoでは56−64歳成人でレントゲン確認にて 25.4%、Framingham研究で 19.2%、Johnston County Osteoarthritis Projectで27.8％
• COPDでのOA頻度としてはNotwithstanding study では35.5%

RCT:変形性膝関節症へのアーユルヴェーダ”治療

変形性膝関節症へのアーユルヴェーダ”治療



Effectiveness of an Ayurveda Treatment Approach in Knee Osteoarthritis – a Randomized Controlled Trial

Christian S. Kessler,  et al.
Osteoarthritis and Cartilage
DOI: https://doi.org/10.1016/j.joca.2018.01.02
Open Access
www.oarsijournal.com/article/S1063-4584(18)30082-7/fulltext


According to

American College of Rheumatology (ACR) criteria に従い、OA患者への多施設ランダム化対照かオープンラベル・トライアル（ドイツの2病院クリニック、2プライベート外来クリニック）

multi-modal Ayurvedic treatment or multi-modal conventional care
12週間15回の治療

プライマリアウトカムは、12週後のWestern Ontario and McMaster University Osteoarthritis (WOMAC) Index
セカンダリアウトカムは、WOMAC subscale;疼痛性障害指数、疼痛経験スケール、疼痛・睡眠の質NRS(数値評価スケール）、QOL、気分、レスキュー薬剤使用、安全性評価



151名の被検者、Ayurveda n=77, 通常ケア n=74
WOMAC指数　ベースラインから１２週での変化は、Ayurveda群で通常ケア群より影響大  (mean difference 61.0 [95%CI: 52.4;69.6 vs 32.0 [95%CI: 21.4;42.6]) ;群間差有意  (p<0 .001="" 0.68="" ci:0.35="" d="" effect="" ohen="" p="" s="" size="">
12週後の全てのセカンダリアウトカムも同様

効果はフォローアップ6ヶ月、12ヶ月後維持

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変形性関節症への漫然と行われている日本での“整形リハビリ"よりは、科学的根拠ありと言わざる得ない・・・と書こうと思ったが・・・　反発ありそうで書き込まない

ステロイド関節内注：疼痛軽減効果認めず、軟骨量かなり減少

2年以上に及ぶ3ヶ月間隔のステロイド関節内注で、臨床的ベネフィットをもたらさず、軟骨消失をもたらす


Effect of Intra-articular Triamcinolone vs Saline on Knee Cartilage Volume and Pain in Patients With Knee Osteoarthritis
A Randomized Clinical Trial
Timothy E. McAlindon, et al.
JAMA. 2017;317(19):1967-1975


3ヶ月毎のトリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone acetonide） 40mgの関節内注による軟骨量減少と膝痛への影響

2年間ランダム化プラシーボ対照化二重盲検トライアル（対照：生理食塩）

登録基準
American College of Rheumatology criteria for symptomatic knee osteoarthritis, Kellgren-Lawrence grades 2 or 3
https://radiopaedia.org/articles/kellgren-and-lawrence-system-for-classification-of-osteoarthritis-of-knee


主要アウトカム

• 年次MRI：軟骨容積定量検査　（MCID規定無し）
• 3ヶ月毎Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index (Likert pain subscale range, 0 [no pain] to 20 [extreme pain]; minimal clinically important improvement, 3.94)

結果
ランダム化患者 140名（平均年齢 58 [SD, 8]歳、女性 75名(54%))、完遂例85％

トリアムシノロンアセトニド関節内注で平均index compartment cartilage thickness減少 −0.21 mm vs −0.10 mm (between-group difference, −0.11 mm; 95% CI, −0.20 to −0.03 mm)
疼痛　有意差無し　(−1.2 vs −1.9; between-group difference, −0.6; 95% CI, −1.6 to 0.3)



副事象　対照例 3、　介入例 5で、HbA1c軽度増加　(between-group difference, −0.2%; 95% CI, −0.5% to −0.007%)

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少量なら問題ないと主張の医師もいますが・・・　客観的効果は果たして？

高血圧：変形性関節症 β遮断剤使用により疼痛スコア改善、オピオイド使用減少

変形性関節症の二次医療コホート研究、GOAL studyからのデータ

Beta-blocker use associates with lower prevalence of joint pain and lower opioid requirement in people with osteoarthritis
Ana M Valdes, et. al.
Arthritis Care & Researcch 1 Oct. 2016

873名の有症状変形性股・膝関節症と高血圧患者
降圧剤1処方以上使用者、45％がβ遮断剤
中等度以上の関節痛 WOMA ＜　75


平均年齢約69歳、46％女性、平均BMI 30ちょっと超えた位


年齢、性別、BMI、膝・股関節変形性関節症、他の関節置換術病歴、うつで補正

β遮断剤はWOMAC疼痛スコア低下と相関し、住民統計指標・併存症補正後も関節痛頻度低下と相関　aORpain 0.68 (95% C. 0.51-0.92, P<0 .011="" br="">
α遮断剤にて疼痛出現の相関性認めず　 aORpain 0.94 (95% CI 0.55-1.58) 、他の降圧剤でも同様

β遮断剤処方は、オピオイド使用と逆相関　: aORopioids 0.73 (95% CI 0.54-0.98, P<0 .037="" br="">一般の鎮痛剤使用と逆相関　 aORanalgesics 0.74 (95% CI 0.56-0.94, P<0 .032="" br="">
β遮断剤使用期間は有意に関節痛リスク減少と関連　: OR per 1-year increase in use 0.96 (95% CI 0.93-0.99, P<0 .004="" p="">

変形性膝関節症では心血管疾患死亡増加

変形性膝関節症：Osteoarthritis(OA)は、関節の硝子軟骨の局所・進行性の減少を主とする、関節腔の減少、骨化、骨硬化のレントゲン的特徴を示す変化で、疼痛、腫脹・硬化を示す。 

Osteoarthritis and Mortality: A Prospective Cohort Study and Systematic Review with Meta-analysis
Nicola Veronese, et. al. Seminars in Arthritis & Rheumatism
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2016.04.002

 電子的文献データベース+Progetto Veneto Anziani (PRO.V.A.) studyの新規データ

 PRO.V.A. study (N=2,927)では、いずれかの関節OAの存在(N=1,858) において、非OA比較では、CVD死亡率リスク有意増加せず　(all-cause, HR=0.95; 95% CI: 0.77–1.15; CVD, HR=1.12; 95% CI: 0.82–1.54)



メタアナリシス、7研究、 OA: 10,018/non-OA: 18,541、12年間フォローアップにてOAの全原因死亡率リスク増加認めず　 (HR=1.10; 95% CI: 0.97–1.25) 手


OAのデータ除くと、OAと死亡率に有意相関見られる　 (HR=1.18; 95% CI: 1.08–1.28)



全原因死亡率高めるリスクは1)ヨーロッパでの研究、2)多関節OA、3 )OAレントゲン診断で見られる OAはCVD死亡率増加と関連　 (HR=1.21; 95% CI: 1.10–1.34)

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http://www.rheumatology.org/Portals/pdf
The classic criteria method for OA of the knee is based upon the presence of knee pain plus at least three of the following six clinical characteristics :

●Greater than 50 years of age
●Morning stiffness for less than 30 minutes
●Crepitus on active motion of the knee
●Bony tenderness
●Bony enlargement
●No palpable warmth

These criteria result in a sensitivity and specificity for OA of 95 and 69 percent, respectively.

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日本でもガイドラインがあるのだが、この領域のいつものことで「診断の標準化がなされてない」・・・故に、診断は言ったもの勝ち

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変形性膝関節症：コンドロイチン硫酸＋グルコサミン塩酸 有効って・・・

変形性関節症に対して、コンドロイチン硫酸（CS）＋グルコサミン塩酸（GH）の有効性安全性が話題になってたらしい

MOVES研究では、セレコキシブとの比較で、６ヶ月後疼痛・拘縮・機能制限、関節腫脹・液貯留の要素で非劣性。重篤な副作用無く、知見に意味がある報告とも解釈される。

ただ、プラシーボを用いてない非劣性証明は、　Long-term Evaluation　of Glucosamine Sulfate (LEGS) studyについて言及していない。
すなわち、臨床症状について有意差が認められなかった。


２つの知見から、CS＋GHの有効性を語るのは時期尚早と私は思うのだが・・・
；全面的に同じ意見じゃないけど・・・同様趣旨と思われる解説あり

プラシーボ対照で、2年間で関節裂隙狭小化　0.1ｍｍ予防

Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens
Marlene Fransen, et. al.

Ann Rheum Dis 2015;74:851-858 doi:10.1136/annrheumdis-2013-203954

1日1回以下ランダム化

• glucosamine sulfate 1500 mg (n=152)
• chondroitin sulfate 800 mg (n=151)
• both dietary supplements (n=151)
• matching placebo capsules (n=151)

介入2年後関節空隙狭小化：joint space narrowing (JSN)の減少、僅か0.1ｍｍ(95% CI 0.002 mm to 0.20 mm)有意差を持って示された。疼痛効果は群間差認めず

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二重盲検：Multicentre Osteoarthritis interVEntion trial with SYSADOA (MOVES)

Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib

Marc C Hochberg, et. al.,  on behalf of the MOVES Investigation Group

Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2014-206792


コンドロイチン硫酸：CS　400 mg CS ＋　グルコサミン：GH 500 mg×３/日
vs
セレコキシブ　200mg　×１/日

プライマリアウトカムは、ベースラインから6ヶ月間でのWOMAC(Western Ontario and McMaster osteoarthritis index ) 疼痛平均減少。セカンダリアウトカムはWOMAC疼痛平均減少機能、stiffness、疼痛VAS、関節腫脹/液の存在、レスキュー薬剤消費。
Rheumatology Clinical TrialsとOsteoarthritis Research Society International (OMERACT-OARSI) criteria 、 EuroQoL-5Dのアウトカム測定





WOMAC疼痛スコア補正平均差（95％CI）は、CS＋GH　−185.7 (−200.3 to −171.1) (50.1% decrease) 、セレコキシブ　−186.8 (−201.7 to −171.9) (50.2% decrease) 、非劣性マージン　−40: −1.11 (−22.0 to 19.8; p=0.92)

変形性関節症への運動療法前ステロイド関節内注射では付加的ベネフィット効果認めず

Evaluation of the Benefit of Corticosteroid Injection Before Exercise Therapy in Patients With Osteoarthritis of the KneeA Randomized Clinical Trial
Marius Henriksen,　et. al.
JAMA Intern Med. Published online March 30, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.0461

運動療法前にステロイド注射をすることの意義について検討

ランダム化盲検プラシーボ対照化臨床トライアル
１：１割り付け
・　メチルプレドニゾロン・アセテート（Depo-Medrol）　40mg/mL　１ｍL　＋　リドカイン塩酸塩　４ｍL　関節内注
・　当直食塩水　１ｍL　＋　リドカイン塩酸塩　４ｍL　関節内注
被験者は、レントゲン上の臨床的膝変形性関節症、膝の局在炎症臨床所見、歩行中膝痛（０−１０スケールで４を超える場合）確認
プライマリアウトカムは、第14週の Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) アンケートのPainサブスケールの変化（レンジ：０−１００、スコア高値ほど改善を示す）、セカンダリアウトカムは、KOOSサブスケールや身体機能・炎症客観的評価。アウトカムは、ベースライン、第2週（運動スタート）、第１4週（運動終了）、第２6週（フォローアップ時）

100名をランダム化割り付け；　ステロイド膝関節注射群、プラシーボ群をそれぞれ50名
治療完遂は　それぞれ、45名、44名。

KOOS疼痛サブスケール　平均（SE）変化は、14週で　13.6（1.8） vs 14.8(1.8)
統計学的有意差無し　；平均差1.2 ポイント(95% CI, −3.8 〜 6.2; P =　 .64)

セカンダリアウトカム全ての段階で統計学的有意差認めず

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長時間作用ステロイド・デポ製剤注入是認の記載をウェブ上見受けるが、デポ製剤の副腎皮質への悪影響をは甚大・・・

趣味程度のランニングは変形関節症を増加させるどころか、リスク軽減の可能性あり

レクレーションのランニングによる変形性関節症リスク増加の懸念・・・それは杞憂かもしれない

むしろ、変形性関節症の発症抑制的に働く可能性がある。






Habitual running at any time in life is not detrimental and may be protective of symptomatic knee osteoarthritis: Data from the Knee Osteoarthritis Initiative
Source reference: Lo GH, et al　ACR2014; Abstract 2895.
Press Release:http://www.medscape.com/viewarticle/835005

エリートアスリートでの検討から危惧されたが、娯楽的ランニングの検討、ここでは地域コホート、２６８３名のOAI( Osteoarthritis Initiative)登録者、平均年齢　６４．５歳、BMI　２８．６、女性　５６％、　特定の期間だけランナーだったという被験者は２９％。全例膝X線、症候アセスメント施行。Lifetime Physical Activity Questionnaireというアンケートで、１２－１８歳、１９－３４歳、３５－５０歳、５０歳以上での３つの身体活動性チェック。

OAI登録後４年間で、X線評価にて変形性関節症評価。レントゲン的変形性関節症評価分類にてKellgren-Lawrence段階　２以上を分類都市、疼痛も４年後評価。レントゲン的変形性関節症と頻回の膝痛共に、すくなくとも１関節にある場合を症候性変形性関節症とする。


全年齢層において、膝痛罹病は非ランナーより、ランナーの方が少ない　 (35.0% vs 41.6%)、同様に、レントゲン上の変形性関節症も少ない　 (53.7% vs 60.3%) 、そして症候性変形性関節症も少ない　(22.8% vs 29.8%)
年齢、性別、BMI補正後も同様。

ただ、ランナーはより健康的であるので、バイアスを含む可能性のある報告と・・・

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ランニング継続中の私としては、勇気づけられる報告・・・　膝を悪くしたとの賜るランニングをやめた先輩方が多く辟易してたところ・・・

変形性股関節症 運動療法効果認めず ・・・ 変形性膝関節症も・・・

変形性関節症に対する理学療法の効果について、エビデンス確立してるかのような誤解があるが、実はその意義は乏しい



Effect of Physical Therapy on Pain and Function in Patients With Hip Osteoarthritis
A Randomized Clinical Trial
Kim L. Bennell,  et. al.
JAMA. 2014;311(19):1987-1997. doi:10.1001/jama.2014.4591

ランダム化プラシーボ対照化、被験者−、評価者−盲験化、トライアル


102名の住民ボランティア（hip pain VAS 40以上）のレントゲン確認・変形性股関節症
active 群（10回治療セッション、12週間：教育、助言、マニュアル治療、自宅運小津、適切なら歩行補助）： 49名
sham 群（働いてない超音波、inert gelを含む）：53名

12週介入、24週フォローアップ


結局、群間差認めず

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変形性膝関節症への理学療法介入エビデンス乏しい

Physical Therapy Interventions for Knee Pain Secondary to Osteoarthritis: A Systematic Review
Yi Wang, et. al.
Ann Intern Med. 2012;157(9):632-644. doi:10.7326/0003-4819-157-9-201211060-00007 

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変形性関節症に対する外来リハビリテーションは見直されるべきでは・・・