血糖とCovid-19重症：J字型 低血糖もリスク

Covid-19に関しては、BMIとの逆相関関連、HDLの防御的効果が報告されているが、血糖に関しては逆L字型で無く、J字型で、高血糖と低血糖でもリスク増加が報告されている

意味するところに関しては様々な考察ができそうだが、低血糖そのものがATP総量低下の伴う細胞性免疫への影響、GSHなど抗酸化への影響など考察される らしい

序文

Zhangらが、適切に1％のCOVID-19を有する確認された患者が血糖値の低下（< 3.9 mmol/L）を呈することを報告していることに気づいた[9] [9]これは、高血糖が血糖値とCOVID-19との間の排他的な関係ではないかもしれないことを示唆しています。  米国糖尿病協会（ADA）の基準では、低血糖症は一般的に血糖値が3.9mmol/L（70mg/dL）未満と定義され、糖尿病でない人では2.8mmol/L（50mg/dL）未満が認知機能障害の閾値であり[10、11]、死亡を含む様々な有害な臨床転帰に関連するレベルであることを指摘している[10、12]。研究では、血糖コントロールの低レベルと高レベルの両方が糖尿病患者の死亡リスクの増加と関連していることが支持されている

J-shaped Association Between Fasting Blood Glucose Levels and COVID-19 Severity in Patients without Diabetes

Bing Zhu et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108381

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(20)30634-3/fulltext

 目的

コロナウイルス病2019（COVID-19）は、世界的なパンデミックとして認識されるようになりました。研究者らは現在、COVID-19による死亡率は、早期の予防対策によって減少させることができることを知っている。糖尿病のないCOVID-19患者293人を対象としたこのレトロスペクティブ多施設共同研究では、空腹時血糖値（FBG）とCOVID-19疾患の進行リスクとの関連を探り、患者の血糖値目標の臨床的エビデンスを提供することを目的としている。

方法

COVID-19患者の重症・危篤リスクに対するFBGレベルの用量反応効果を検証するために、多multivariate stepwise binary logistic regression analysisを使用した。

 

 

結果

FBGレベルは、＜4.74(85.32 mg/dL)、4.74-5.21(93.78 mg/dL)、5.21-5.78(104.04 mg/dL)、5.78-7.05(126.9 mg/dL) 、および≧7.05 mmol/Lに設定した五分位でプロットした。各FBG五分位の重症例または重症症例の構成比は、それぞれ20.7％、1.7％、13.8％、27.1％、67.2％であった（P＜0.0001）。第2分位を基準とした場合、COVID-19の重症・重症リスクの調整オッズ比（AOR）（95％CI）は、FBG分位ごとに、それぞれ25.33（2.77、231.64）、1.00（基準）、3.13（0.33、29.67）、10.59（1.23、91.24）、38.93（4.36、347.48）であった（P < 0.001）。

 

結論

我々は、COVID-19を有する非糖尿病患者におけるFBGと重症・重篤な状態のリスクとの間にJ字型の関連性を示す証拠を提供し、直下値は4.74-5.78 mmol/Lであった。

<hr> 

The association of diabetes and the prognosis of COVID-19 patients: a retrospective study

Zhelong Liu , et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108386

目的

本研究では，COVID-19の糖尿病患者の予後に，既往の血糖コントロールと抗糖尿病薬・降圧薬の院内使用が及ぼす影響を評価した。

方法

本レトロスペクティブコホート研究では，同済病院（中国・武漢）から COVID-19 の検査値が確認された入院患者を連続して登録した．糖尿病のない患者を年齢、性別、併存疾患に基づいて糖尿病患者とマッチングさせた。すべての患者を臨床エンドポイント（退院、ICUへの転院を含む悪化、即死）まで追跡調査した。データと転帰は医療記録から抽出して解析した。

結果

本研究では，糖尿病の既往歴のある64例を対象とし，対照群として糖尿病のない128例のマッチした患者を対象とした。糖尿病患者では、糖尿病の悪化率が高かった（18.8％対7.8％、p=0.025）。多変量回帰では、HbA1c（オッズ比3.29、95％信頼区間1.19-9.13、p=0.022）を用いた血糖コントロールを行っていた患者では、悪化するオッズが増加しており、レシーバー・オペレーティング特性（ROC）曲線では、HbA1cが8.6％（70mmol/mol）が最適なカットオフ値として同定された。一変量解析では，院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，悪化のリスクの増加とは関連していなかった。

結論

COVID-19 の糖尿病患者では，特に HbA1c のコントロールが不良な患者では悪化のリスクが高く，最適カットオフ値は 8.6%であった．院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，糖尿病患者における悪化のオッズの増加とは関連していなかった．

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

システマティック・レビュー：2型糖尿病食後運動効果

The Effects of Postprandial Exercise on Glucose Control in Individuals with Type 2 Diabetes: A Systematic Review
Andrew Borror , et al.
Sports Medicine pp 1–13
First Online: 02 February 2018
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40279-018-0864-x


12の研究登録クライテリア合致
135名(男性 108、女性 20, 性別不明 7)
（運動）タイミング、時間、モダリティ、血糖測定にばらつき有り
食後好気的運動(11研究)で、
短期血糖曲線下面積減少(3.4-26.6%)
24時間高血糖出現確率 11.9-65%減少


レジスタンス運動(2研究）で
短期血糖曲線化面積 30%減少、24時間高血糖出現率 35%減少


もっとも一致した方法は、45分以上、中等度好気的運動
レジスタンス運動も有効なモダリティ

筆者等は、1日で最も多い食事をした後、エネルギー消費最大化を図り、運動を行うことを推奨する・・・とのこと

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血糖の変動しか考慮されてないので・・・、脂肪代謝やインスリン抵抗性、他の内分泌作用、代謝的効果は検討されてない。


図表見ると、運動強度は高い方が効果ありそうなのだが・・・ばらつきが増すのは、受容性・実施可能性の問題？
食後45分未満では血糖増加、長期的血糖降下作用も乏しくなる

急性心筋梗塞予後因子：入院時血糖/HbA1ｃ

入院時の血糖増加は急性心筋梗塞患者で観察されることが多い。独立した予後因子となるらしい。この急激な血糖増加が直接心筋障害へ影響を与え、直接予後に関係するのかは不明。causal linkについて、急性血糖増加とトロポニンIピーク値、、予後悪化は寄与要素補正後相関性有り

糖尿病無既往群では急性高血糖が、糖尿病既往群ではA/C glycemic ratioがプライマリアウトカム（入院死亡、急性肺水腫、心原性ショック）とより強く関連
true stress hyperglycemiaの良い指標だと著者等




Prognostic Value of the Acute-to-Chronic Glycemic Ratio at Admission in Acute Myocardial Infarction: A Prospective Study
Giancarlo Marenzi,  et al.
Diabetes Care 2018 Jan; dc171732. https://doi.org/10.2337/dc17-1732
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/01/29/dc17-1732

【目的】急性高血糖は急性心筋梗塞(AMI)の強力予後悪化要素。入院時のみの血糖値そのものより、急激に血糖増加したその変化が重要。急性・慢性血糖レベルの複合比較の方が入院時血糖単独より良い予後推定となるか検証

【研究デザイン・メソッド】前向き、入院時血糖と、推定平均慢性血糖値(mg/dL)として以下の公式採用　: [(28.7 3 glycosylated hemoglobin %) 2 46.7]し、  acute-to- chronic (A/C) glycemic ratioを計算、AMI連続患者 1553名(平均 ± 65 ± 13歳）
プライマリエンドポイントは、入院死亡率・急性肺水腫、心原性ショックの組み合わせ

【結果】プライマリエンドポイントは、A/C glycemic ratio3分位毎平行に増加 (5%, 8%,  20%, ; P for trend <0 .0001="" p="">troponin I ピーク値とパラレルに増加 (15 6 34 ng/mL, 34 6 66 ng/mL, and 68 6 131 ng/mL; P < 0.0001)
多変量解析にて、A/C glycemic ratioは、プライマリエンドポイント、troponin Iレベルと重要寄与要素補正後も独立因子として残存
再分類解析にて、A/C glycemic ratioは、入院時血糖値単独と比べ、プライマリエンドポイント推定強力最良検出性を示した  (net reclassification improvement 12% [95% CI 4–20%]; P = 0.003)、特に糖尿病患者において強力 (27% [95% CI 14–40%]; P < 0.0001)

【結論】糖尿病患者において、A/C血糖比は、院内合併症の予後推定として入院時血糖値より優秀

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stress hyperglycemiaという名称
血中血糖増加が、酸化ストレス、炎症、血管内皮機能障害を生じ、凝固系活性化、虚血preconditionの増悪をもたらす
実験的にも急性高血糖は、myocardial salvage index(MRI測定）低下と関連するが詳細は不明。　

NIH-AARP Diet and Health Study：必ずしも、糖類全般が死亡率悪化に関与しているわけではない。ショ糖より果糖に注意配分を！。

血糖をあげないから良いなどと、 フルクトース類点滴を行っている、馬鹿医者パターンはさすがにこの世に居ないとおもいたいが、つい最近も残存してた可能性がある　→　http://detail.chiebukuro.yahoo.co.jp/qa/question_detail/q1136241136


WHO:砂糖1日30g(6茶さじ)以下に制限を！生活習慣病, 食事

ＷＨＯは、こういうが、必ずしも、糖総量と死亡率が正相関するとは言えないという報告。

Sugarという表現は、多くの種類の糖類を示す。「糖類」と「糖質」というちがいもあるそうな・・・。この場合は糖類なのだろうか？

スクロース：ショ糖・・・砂糖の主成分
フルクトース：果糖・・・・根菜、果実、はちみつなど　

大規模前向き研究では、フルクトース総摂取量は、女性・男性の全原因死亡率と弱い正相関。添加糖、ショ糖、添加ショ糖は、男性では他原因死亡率では逆相関。添加糖の摂取は死亡リスク増加とは関連しない。

アンケート研究というのは 不正確性がともなうので、前向き研究といえど・・・慎重に考察すべき。

「ショ糖」より「果糖」に注意配分を！　というのは流れなのかもしれない

Sugars and risk of mortality in the NIH-AARP Diet and Health Study.
Tasevska N1,et. al.
Am J Clin Nutr. 2014 Feb 19.
 (http://www.ajcn.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=24552754)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24552754

50から71歳、35万名あまり、13年間までフォローアップ、事前12ヶ月間の糖摂取をベースラインとして、124項目NIH Diet Historyアンケート

4分位比較完全補正モデルにて、女性では、全原因死亡率と、総糖類、総フルクトース摂取、添加フルクトース摂取は相関　[HR (95% CI): 1.13 (1.06, 1.20); P-trend < 0.0001]、 [1.10 (1.04, 1.17); P-trend < 0.0001、1.07 (1.01, 1.13); P-trend = 0.005)
男性では、総フルクトースと相関　 [1.06 (1.01, 1.10); P-trend = 0.002] 。他原因死亡率と、添加糖に、ショ糖、添加ショ糖でに弱い逆相関認める　 (P-trend = 0.04、 0.03)、0.006)


栄養源としての糖類成分検討で、死亡リスクとの正の相関性、そして、飲料からの糖成分のみの確認できる。一方、固形食品からの糖に関しては逆相関性がある。

CHiP研究：小児重症ICU患者：厳格血糖コントロールと通常コントロールで主要臨床アウトカム差認めず、でも、コスト軽減あり

小児重症ICU患者で、厳格血糖目標管理は重大な臨床的アウトカムに影響を与えないという結論だが・・・結果を見ると、コストでは厳格コントロール群の方が良好なのだが・・・

A Randomized Trial of Hyperglycemic Control in Pediatric Intensive Care

Duncan Macrae, et. al.
for the CHiP Investigators
N Engl J Med 2014; 370:107-118January 9, 2014
DOI: 10.1056/NEJMoa1302564

【背景】　重篤な小児高血糖tight control のためインスリン注を行うべきか、不明。

【方法】　16歳以下の小児ICU、12時間以内人工呼吸必要・昇圧剤必要見込み
・tight 血糖コントロール：目標 72-126 mg/dL
・通常血糖コントロール：目標 216 mg/dL未満

プライマリアウトカムは、ランダム化後30日での生存日数と人工呼吸無使用
難治例除外心臓手術後主要事前層別サブグループ解析
病院及び地域医療サービスのコストも評価

【結果】　イギリス13センター総数1369名をランダム化：tight血糖コントロール　694、通常コントロール 675：60％は心臓手術

30日目生存日数・人工呼吸不要・群間差平均は、0.36日　(95% 信頼区間l [CI], −0.42 to 1.14); 　サブグループ毎の差影響認めず

重度低血糖( < 36 mg/dL）は、tight コントロール群で、通常コントロール群より多い(7.3% vs 1.5% p < 0.001)

平均12ヶ月間コストは、tightコントロール群で低コスト、心臓手術後のサブグループに限っては12ヶ月間コストは同等。心臓手術外ではtightコントロール群が通常群より13120米ドル少ない　 (95% CI, −$24,682 to −$1,559)


【結論】この多施設ランダム化トライアルでは、重度小児疾患ICU患者において厳格血糖コントロールは主要臨床的アウトカムに影響を与えず、低血糖については厳格コントロールで発生頻度多い。
(Funded by the National Institute for Health Research, Health Technology Assessment Program, U.K. National Health Service; CHiP Current Controlled Trials number, ISRCTN61735247.)

IGT・糖尿病でない場合でも、高血糖は記憶能力低下させ、海馬微小構造異常をもたらす

糖尿病や糖代謝異常(IGT)でない高齢者といっても平均６０歳代、少なくとも、この世代では、高血糖は記憶機能低下、海馬の容積減少・微小構造変化による変化をもたらす。

血糖低値保持は、認知機能温存することになる。


Higher glucose levels associated with lower memory and reduced hippocampal microstructure
Lucia Kerti,  et. al.
Published online before print October 23, 2013, 
doi: 10.1212/01.wnl.0000435561.00234.ee
Neurology 10.1212/01.wnl.0000435561.00234.ee

目的: 横断研究にて、高HbA1c高いほど、血糖レベルが高いほど、記憶パフォーマンスや海馬容積・微小構造へ悪影響を与えるか明らかにするため認知症無しの健康・高齢・非糖尿病対象で検討 

方法: 141 名 (女性　72 , 平均年齢 63.1 歳 ± 6.9 SD)、記憶は、　Rey Auditory Verbal Learning Testで評価。空腹時HbA1c、血糖、インスリン、３テスラーMRIスキャンを行い、海馬容積、灰白質barrier密度評価微小構造評価のため施行。線形回帰・simple mediationモデルで記憶、糖代謝、海馬パラメータの関連性検討。 

結果: HbA1c、血糖低いほど、有意に、遅延想起機能、学習能力、記憶固着能力は良好。
多変量解析モデルにて、HbA1cは、記憶パフォーマンスとの相関性保持。
さらに、mediation解析にて、低HbA1cの記憶機能へのベネフィット効果は、海馬容積・微小構造変化に起因するものと考えられた。 

結論: この結果から、２型糖尿病・糖代謝異常なくても、高血糖が認知機能へ悪影響を与え、特に学習関連領域での脳の構造変化を介しての変化をもたらすことが明らかになった。
故に、戦略的には、正常範囲でも、可能な限り低血糖維持することで、高齢者の認知機能へ好影響をもたらすこととなる。この仮説は介入トライアルで確認されるべき。

メトホルミンは高血糖下細菌増殖抑制効果をもたらす

高血糖は呼吸器系黄色ブドウ球菌感染促進的に働き、メトホルミンは気道上皮への血糖移動に影響を与え、高血糖誘起性細菌増殖を抑制する可能性。メトホルミンは、故に、気道感染予防に関して付加的価値がある可能性がある。 Metformin reduces airway glucose permeability and hyperglycaemia-induced Staphylococcus aureus load independently of effects on blood glucose Thorax 2013;68:835-845 doi:10.1136/thoraxjnl-2012-203178

糖尿病者・非糖尿病者ともに、血糖高いほど認知症リスク高い

糖尿病では、Ｕ字型
非糖尿病では、血糖低いほど良い

・・・・
糖尿病の有無で、血糖レベルに対する認知症発症リスクの挙動が変わるという事象

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Glucose Levels and Risk of Dementia
Paul K. Crane, et. al.
N Engl J Med 2013; 369:540-548August 8, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215740

2067名の被験者、臨床上血糖測定 35,265、糖化ヘモグロビン値測定 10,208と、認知症リスクの相関調査

フォローアップ中央値　6.8年間で、認知症発症は524名（糖尿病　74、糖尿病無し　450）


糖尿病無し被験者のうち、直前5年以内血糖平均高値( 115 mg/dL vs 100 mg/dL) は、認知症リスク増加と関連　(P=0.01)；認知症補正ハザード比は　1.18 (95% 信頼区間 [CI], 1.04-1.33)


糖尿病被験者のうち、平均血糖高値（ 190 mg/dL vs 160 mg/dL) は、認知症リスク増加と関連 ( p = 0.002)；補正オッズ比 1.40 (95% CI, 1.12 - 1.76)

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