PTSD、recent traumaに対するベンゾジアゼピン投与は比較的禁忌である

不眠・うつを含めた心理的疾患におけるベンゾジアゼピン系薬剤は、その問題性、近年クローズアップされてきた。

PTSDもしくはRecent traumaに対し、この系統の薬剤を安直に使用することを警告している。
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-07/wkh-bnr071415.php



Benzodiazepines for PTSD: A Systematic Review and Meta-Analysis
GUINA, JEFFREY et. al.Journal of Psychiatric Practice: July 2015 - Volume 21 - Issue 4 - p 281–303

 ベンゾジアゼピン系薬剤（BZDｓ）は、PTSD治療、予防に効果無く、短期ベネフィット可能性を上回るリスクを具有する。


PTSD患者特有の問題と関連する、すなわち、全体の重症度悪化指せ、直近のトラウマ時にBZDｓ使用にてPTSDリスク高まり、心理治療アウトカムの悪化を示し、攻撃性、うつ、薬物治療リスク増加を示す。


BZDｓ、PTSD、動物モデル調査で これらの結果の生物心理社会的説明される

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「デパス、ハルシオンを安直に処方しはじめる馬鹿」・・・という標語を

テトリスで遊ぶと、外傷後ストレス障害の不意に現れる不快な記憶去来数減少

外傷性イベントの記憶は数時間で固定化し、眼を閉じたらお呼びでない記憶、 intrusive memoryが繰り返しフラッシュし、心理消耗させる。
認知タスクを用いて記憶可塑性の段階で、reconsolidationをブロックできないかという検討。


認知タスクに、テトリスを用いる方法

実験的トラウマ受傷後、テトリスをプレイし、24時間メモリー再活性化タスクを行う






Computer Game Play Reduces Intrusive Memories of Experimental Trauma via Reconsolidation-Update Mechanisms
Ella L. James et. al.
Psychological Science July 1, 2015 0956797615583071





Fig. 2.
実験１　：Day 0 からDay 7までの日記に於ける intrusive memoryの回数の時間経過の　frequency scatter plot、2群間。 Day1 の介入に注目。実践はgeneralized additive model の結果。バブルのサイズは特異日に於けるinstrusive memory数を示す被験者数を表す。




Fig 3.
Experiment 1のtime-series解析。Ｐｏｉｓｓｏｎ分布、上段はno-task対照におけるinstusive memoryの予測尤度。下段は reactivation＋Tetris群で、Day 0 、Day1、 Day 2別々に表示

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解説

http://www.piercepioneer.com/playing-tetris-can-prevent-the-brain-from-recalling-traumatic-memories-study/42985

慢性PTSD治療に関してケタミン静注有効

以前の報告

ケタミンのうつに対する迅速改善効果が以前から報告され、改善は数時間以内に明らかになり、週単位・月単位効果が継続することが示されていた。しかし、この研究の知見では、それほど長く続くことはなく7-10日間程度の効果であった。
ケタミン：うつに対し迅速な治療効果　2012/10/06

 今回、慢性PTSD治療に関してケタミン静注有効性の報告



Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress DisorderA Randomized Clinical Trial
Adriana Feder,et. al.
JAMA Psychiatry. Published online April 16, 2014. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.62 

概念検証ランダム化二重盲験交差トライアル：1ヶ所での検証
広告招集慢性PTSD41名

介入：ケタミン塩酸塩（0.5mg/ｋｇ）とミダゾラム（0.045mg/ｋｇ）


プライマリアウトカム測定は、PTSD症状重症度（ Impact of Event Scale–Revised. Secondary outcome measure）
セカンダリアウトカム測定は、Montgomery-Asberg Depression Rating Scale、Clinical Global Impression–Severity and –Improvement scaleと、副事象（　 Clinician-Administered Dissociative States Scale、Brief Psychiatric Rating Scale、Young Mania Rating Scale）


ケタミン投与は、ミダゾラム注射に比較して、PTSD症状重症度を有意かつ急激減少と関連；注射24時間 　 (mean difference in Impact of Event Scale–Revised score, 12.7 [95% CI, 2.5-22.8]; P = .02)


ケタミン治療後PTSD症状の大幅減少は、交差試験時、初期解析時共に明確で、この効果はベースライン及び24時間うつ症状重症度補正後も変化無し


ケタミンは合併うつ症状減少及び全般臨床所見改善と関連する。ケタミンは、臨床的明確な持続性dissociative symptom（解離症状）を示さず耐用性良好。 

 

【前向き研究】末梢炎症マーカーCRP高値 →その後のPTSDなりやすさと関連

COPD患者の全身性炎症とうつの関連について少し考えたところだった。

e.g.

Systemic inflammation is linked with depression in COPD patients, say researchers
http://www.news-medical.net/news/20130522/Systemic-inflammation-is-linked-with-depression-in-COPD-patients-say-researchers.aspx

共役要素多すぎて、明確な解答は現時点ではなさそうだが・・・


前向き検討にて、死のリスク高い兵役でのPTSDの炎症マーカーの影響研究


Assessment of Plasma C-Reactive Protein as a Biomarker of Posttraumatic Stress Disorder Risk

Satish A. Eraly, et. al.
JAMA Psychiatry. Published online February 26, 2014. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.4374

序文  Posttraumatic stress disorder (PTSD) は、横断研究上末梢性炎症と相関する。この観察研究的相関は、PTSDが炎症へ繋がる結果なのか（考察時に話題に上る）、炎症がPTSDへ繋がる結果なのか不明。

目的  炎症性マーカーとしてのCRPの血中濃度がその後のPTSD症状予測に繋がるか決定。

デザイン・セッティング・被験者  Marine Resiliency Study、　前向き研究、2600 前線海軍雇用者、PTSD症状、種々身体・心理測定（徴用前、徴用後約3ヶ月〜6ヶ月、7ヶ月後）。4つの前線派遣男性歩兵大隊から登録。登録者陽性2987名;2610名(87.6％)同意、2555(85.8％)研究時点解析。先頭関連外傷の徴用後データは2208名（2555中86.4％）、徴用後3，6ヶ月時点でのPTSD症状は、それぞれ、　1861 (72.8%)と1617 (63.3%) 。

主要アウトカム・測定  徴用後3ヶ月のPTSD症状重症度評価：Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS)

結果 ベースラインの血中CRP濃度の徴用後CAPSスコアへの影響を　zero-inflated negative binomial regression (ZINBR)（この研究でのCAPSのような分布のためにデザインされた方法で、ほとんどの値がゼロで、時に数字が入ってるような部分布で、正に歪んだ分布に適した方法）を用いて検討
ベースラインCAPSスコア、外傷暴露、他の明確寄与要素補正後、ベースライン血中CRP濃度は、その後の全体的徴用後CAPSスコア予測要素として有意　(P = .002): CRP濃度10倍毎、非ゼロアウトカムオッズ比相関　(全PTSD症状の有無　 1.51 (95% CI, 1.15　〜1.97; P = .003) 、nonzero valueの倍のアウトカム増加　 (extent of symptoms when present) of 1.06 (95% CI, 0.99-1.14; P = .09)

結論・知見　末梢性炎症マーカー、血中CRPは、PTSD症状出現と前向き検討で関連し、それは、炎症がPTSD生じやすくする要素となることを示唆。

HDAC2 inhibitor(HDACi)による月齢的記憶減少効果あり、ＰＴＳＤ治療に光明？

HDAC2 inhibitor(HDACi)による月齢的記憶減少効果あり、ＰＴＳＤ治療に光明？

Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories

Cell, Volume 156, Issue 1 and 2, 261-276, 16 January 2014

 外傷性イベントは記憶永続をもたらす場合がある。不安疾患の生涯頻度増加に関わらず、長期外傷的記憶軽減に関する有効な戦略は乏しい。直近、例えば、日齢的記憶といった外傷性記憶を軽減する最も有効治療として、回想開始に関する記憶固着中の記憶アップデートメカニズムに注力がなされている。ここで、recent memoryがremote memory（i.e. 月齢的記憶）を減弱できないことに対して、reconsolidation-updating paradigmにより、それを成功させる方法を提示。

月齢的記憶回想、recent memory recallは、海馬の神経可塑性を介する限界期間を誘導するが、これは、一部にHDAC2やhistone acetylationによりもたらされ、可塑性はremote memoryに対して効果はない。だが、HDAC2−targeting inhibitor(HDACi)を用いると、reconsolidation中、remote memoryでさえ、持続的に減少する。

 epigeneticalにこの介入は神経可塑性遺伝子発現をもたらし、メタボリック、シナプス的、構造的可塑性をもたらす。

性的虐待関連PTSD：カウンセラーによる持続エクスポージャー療法

持続エクスポージャー療法（Prolonged Exposure Therapy: PE）

参考：http://www5f.biglobe.ne.jp/~mind/griffin/method/trauma007.html

ナラティブ・セラピーでは、『反復性・侵入性・強迫性を持つトラウマ』を言語化して物語的に受容していくことで、無意味で理不尽だったトラウマ記憶に『主観的な意味』を与えていきます。・・・・強烈な恐怖を伴う不合理なトラウマに『合理的な感情の原因』を見つけることで、断片化された異物としてのトラウマが自己の人生の一部として統合されるのです。非日常的で圧倒的な支配力を持ったトラウマを、自分の過去の歴史の一部として受容することで、支配力の弱い日常的な過去へと再解釈していきます。 

 Prolonged Exposure vs Supportive Counseling for Sexual Abuse–Related PTSD in Adolescent GirlsA Randomized Clinical Trial
Edna B. Foa,  et. al.
JAMA. 2013;310(24):2650-2657. doi:10.1001/jama.2013.282829.

性的虐待関連PTSD：カウンセラーによる持続エクスポージャー療法 vs 支持的カウンセリング
単盲験・ランダム化臨床トライアル・交換ブロックデザイン
61名の性的虐待を、14回の60分から90分のセッションの持続エクスポージャー療法(n=31)　vs支持的カウンセリング(n=30)
プライマリアウトカムはPTSD症状重症度：Child PTSD Symptom Scale–Interview (range, 0-51; higher scores indicate greater severity)

結果、持続エクスポージャー療法被験者は、PTSD重症度改善(群間差改善度, 7.5; 95% CI, 2.5-12.5; P < .001) 、全てのセカンダリアウトカムであるPTSD診断解消( 差, 29.3%, 95% CI, 20.2%-41.2%; P = .01、自己報告PTSD重症度（差, 6.2; 95% CI, 1.2-11.2; P = .02）うつ(差, 4.9; 95% CI, 1.6-8.2; P = .008)、全般的機能(差, 10.1; 95% CI, 3.4-16.8; P = .008))の改善あり

治療効果は、12ヶ月フォロアップで、インタビュー者評価PTSD、PTSD診断解消、項目維持、自己報告PTD、うつ、全般機能でその差を維持　(difference, 6.0; 95% CI, 1.6-10.4; P = .02　, 31.1; 95% CI, 14.7-34.8; P = .01　, 9.3; 95% CI, 1.2-16.5; P = .02　 7.2; 95% CI, 1.4-13.0; P = .02　, 11.2; 95% CI, 4.5-17.9; P = .01)

PTSD：体重過多・肥満発症リスクと関連：うつ要素と独立した影響

　Traumatic Stressという言葉、「外傷“性”（あるいは"的"）ストレス」という一区切りだと思うのだが、「心の傷」という言葉とともに、とらえ方が、曖昧になる。この論文では、「外傷による、慢性ストレス反応」(chronic stress reaction in response to trauma)と書かれている。となると、一義的な外傷に伴う、心的ストレスの一群の検討かと期待したのだが、デザインをみるとPTSDスクリーナーによる判断によるPTSDというとらえ方のようだ。
　DSM-5では、「The person was exposed to: death, threatened death, actual or threatened serious injury, or actual or threatened sexual violence, as follows: (one required)」（死亡、死が迫ってる状況、現実的あるいは切迫状況としての重症外傷、現実的あるいは切迫状況としての性的暴行に関し、直接の被害、個人としての目撃、間接的暴露、反復的あるいは極端な間接的暴露）とその範囲が拡大されており、曖昧となっている。

　もう一つの不満は、「心理学的介入で全てが解決するかのような」メディアや行政の発する情報。

　診断バーデン拡大指向やエビデンス無き介入の誤解流布に対する不満はともかく、NHS II研究、前向き観察研究において、PTSD症状の経験は、体重過多・肥満発生リスク増加と関連するという報告。

　以下の報告は、PTSD発症によるBMIの影響を分析し、PTSD症状の存在は、体重過多・肥満発生リスクと関連し、PTSD症状は、時間推移と共に変化するBMIの軌跡に影響を与える。PTSD症状の存在について臨床医は注意を払い、体重増加との関連性について医療問題として問題視、適切な関心を向けるべき。

 The Weight of Traumatic StressA Prospective Study of Posttraumatic Stress Disorder Symptoms and Weight Status in Women
Laura D. Kubzansky,
JAMA Psychiatry. Published online November 20, 2013. 

1989年（コホート開始）前、少なくとも、４つのPTSD症状を有する女性において、フォローアップ中、BMI増加は急激　 (b = 0.09 [SE = 0.01]; P < .001
(bというのはβの事だろうか？）

1989年以降のPTSD発症者では、BMI軌跡はPTSD発症前のPTSD状況により影響されない。

PTSD症状出現後、4つの症状以上の女性ではBMIは急激に増加する　 (b = 0.08 [SE = 0.02]; P < .001)

1989年BMI正常女性において、1989年以降4つ以上の症状発症した場合は、体重過多・肥満発症リスク増加する　(オッズ比, 1.36 [95% CI, 1.19-1.56])


この影響はうつを補正しても維持され不変。

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SSRIなどの影響は？
身体活動性、身体運動の影響は？

PTSDに伴うアルコール依存：ナルトレキソンは飲酒日数比率減少効果あり、PE療法はアルコール使用急性増悪

PE療法：Prolonged Exposure Therapy ：参考　→　https://www.jspn.or.jp/journal/journal/pdf/2011/02/journal113_02_p0214.pdf

オピオイド拮抗薬ナルトレキソンは日本未発売で、１９９５年FDAではアルコール依存治療薬として承認されている。低用量にてがん治療、エイズ、MS、パーキンソン関連で効果が話題になっている。

PTSDを伴うアルコール依存に関して、ナルトレキソンは飲酒日数比率減少に効果あるが、PE療法は効果みとめなかった。介入後の飲酒復活を意味する飲酒日数比率では若干PE療法に効果があるかもしれないが、効果比で考えれば意味がないのかもしれない。


Concurrent Naltrexone and Prolonged Exposure Therapy for Patients With Comorbid Alcohol Dependence and PTSD
A Randomized Clinical Trial
Edna B. Foa, et. al.
JAMA. 2013;310(5):488-495. doi:10.1001/jama.2013.8268.

PTSDに伴うアルコール依存は治療抵抗性である。
介入として、
(1) prolonged exposure therapy plus naltrexone (100 mg/d)
(2) prolonged exposure therapy plus pill placebo
(3) supportive counseling plus naltrexone (100 mg/d)(4) supportive counseling plus pill placebo
２x２介入　
prolonged exposure therapyは１２週間×２週間毎　６回

単盲検ランダム化臨床トライアル　１６５名被験者
主要アウトカムは、Timeline Follow-Back Interview と PTSD Symptom 

Severity Interview を用いて、アルコール摂取日数比率とPTSD重症度をそれぞれ評価し、Penn Alcohol Craving Scale を用いてアルコールcravingを評価。
治療前、治験終了後（第２４週）、６ヶ月後
４治療群被験者ともに、飲酒日数比率減少変化平均 

・PE療法＋naltrexone　;　 −63.9% [95% CI, −73.6% to −54.2%] 

・PE療法＋プラシーボ　;　−63.9% [95% CI, −73.9% 〜 −53.8%] 

・支持カウンセリング＋ naltrexone　:　−69.9% [95% CI, −78.7% 〜 −61.2%] 

・支持カウンセリング＋プラシーボ　;　−61.0% [95% CI, −68.9% 〜 −53.0%] 

しかし、naltrexone被験者では、プラシーボ被験者に比べ飲酒日数比率低下
（平均差, 7.93%; p = .008)

4治療群ともPTSD症状も改善、しかし、PE療法の主効果は統計学的に有意でない

治療終了後６ヶ月で、４群すべての被験者で、飲酒日数比率増加。
しかし、 PE療法 plus naltrexone群ではその増加が最も少ない。

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日本のアルコール依存診療では、ナルトレキソン使用できない

久里浜の国立施設、ネット依存を病名に仕立て上げる前に、目の前のアルコール依存診療をしっかりしたらどうだろうか？

PTSD：脳扁桃体nocieptin受容体エンコード遺伝子 OPRL1 ・・・ 薬物治療への希望

増大する不安、うつ、外傷性イベント目撃による記憶引き金の問題などを特徴とするPTSD治療可能性につながる研究とのこと。

Tront大学Anderoのチームは、2時間毎に木製板にテープ固定したマウスモデルで、学習・記憶障害・不安の既知PTSD徴候を示す実験で、その後、対照と比較し、扁桃体組織にて、1千中の数十の遺伝子で違いが見られ、一つは、OPRL1で、脳化学物質として、nociceptinの受容体を形成する遺伝子。別のPTSD実験で恐怖記憶固定化と呼ばれるプロセスをこのnociceptin受容体は沈静化する作用を示した。


脳内のnocieptinと呼ばれる分子の蛋白受容体をエンコードする遺伝子である、OPRL1は、高度ストレス状態でこれを強く発現する。これが外傷後ストレス症候群の症状と関連すると筆者

POSTTRAUMATIC STRESS DISORDER
Amygdala-Dependent Fear Is Regulated by Oprl1 in Mice and Humans with PTSD
Sci Transl Med 5 June 2013: Vol. 5, Issue 188, p. 188ra73  
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005656

PTSD発症・継続を司る扁桃体依存性分子メカニズムはまだ不明。最近の観察研究で、オピオイド鎮痛剤が、外傷影響のTPSD発症減少させる可能性が示唆されている。
調整困難恐怖(dysregulated fear)マウスモデルで、amygdala nociceptin (NOP)/orphanin FQ receptor (NOP-R)をencodeするOprl1 gene (opioid receptor–like 1)の扁桃体内の発現変化を認めた。NOP-Rアゴニストを全身・中枢性に注入したところ、恐怖記憶consolidationを障害する。
OPRL1内SNPsはヒトにおいて、小児での事故歴自己報告や外傷イベント後PTSD症状(n=1847)と関連する。SNPは、恐怖判別生理的驚愕反応と、扁桃体・島部機能的結合性のMRI解析とも相関する。
Oprl1が扁桃体機能、恐怖プロセシング、PTSD症状と関連することを示唆
さらに、Oprl1/NOP受容体活性化が、恐怖記憶固定化と関連することも示唆、外傷イベント後のPTSD予防法を示唆する。

記憶の固定化：PTSDなどの関連するかも ・・・ ｖｓ 睡眠はなんでもすばらしいという研究結果

 一晩寝たら、つらいことなんて忘れてしまう！　・・・　ってほんとか？

寝る前に怖いものをみたら記憶の固着が生じる。情緒的・感情的に表現することは減少するが、記憶として残る。


せめて、寝る前にはやはりpositiveなものに触れるようにしましょう・・・