メタボリックシンドローム:カリウムによるナトリウム利用 Sodium-Chloride Cotransporter

Sodium-chloride symporter

https://en.wikipedia.org/wiki/Sodium-chloride_symporter

ネフロン遠位尿細管の細胞内へ尿細管内液からナトリウムと塩素の再吸収の機能の役割を果たす腎臓でのcotransporterで、SLC12 cotransporter family of electroneutral cation-coupled chloride cotransporterである。NCCの機能が失われると、塩分の消耗と低血圧、低カリウム代謝性アルカローシス、低マグネシウム血症、低カルシウム尿を特徴とする自律神経性劣性疾患であるジテルマン症候群が引き起こされる。

Thiazide-Sensitive NCC (Sodium-Chloride Cotransporter) in Human Metabolic Syndrome

Sodium Sensitivity and Potassium-Induced Natriuresis

Richard A. Preston , et al.

Hypertension, 2021

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15933

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15933

thiazide-sensitive sodium-chloride cotransporter (NCC;SLC12A3) はナトリウムと血圧の調節に重要な役割を果たしている。メタボリックシンドロームはNCCのアップレギュレーションを誘導し、実験動物モデルにおいてナトリウム感受性の高血圧を引き起こしている。

メタボリックシンドロームを有する高血圧のヒトを対象にナトリウム感受性に於けるNCCの役割を検証、逆に言えば、経口カリウムによるNCCのdown regulationによるカリウム誘導利尿( potassium-induced natriuresis)を示すこととなる

カリウム誘発性自然尿の時間経過とその大きさを,基準となるヒドロクロロチアジド(HCTZ)を投与した場合の自然尿と比較して検討。メタボリックシンドロームの肥満高血圧者19名を13日間の入院期間中に調査。5日目(低ナトリウム)から10日目(高ナトリウム)までの24時間平均収縮期血圧の自動モニターによる変化からナトリウム感受性を測定。標準的な50mg HCTZ感受性試験(11日目)によりNCC活性を測定。35mmol KCl(13日目)のカリウム誘発性自然尿を決定。

(1)NCC活性がナトリウム感受性者とナトリウム耐性者で大きく、ナトリウム感受性と相関しているかどうか

(2)35 mmol KCl後のカリウム誘発性ナトリウム利尿の時間経過と大きさを50 mg HCTZと直接比較して決定

NCC activityはナトリウム-感受性 vs ナトリウム-抵抗性ヒトでは差は無く、ナトリウム感受性とは相関せず

35mMol KCLで、HCTZ 50mgの約半分の迅速な natriuresisをkaliuresisと共に示す

検証にてヒト高血圧におけるNCC activityと35mmol KCLによるHCTZ 50mgに相当する特徴的カリウム誘導natriuresisに関するkey hypothesisを検証した

高ナトリウム食のメタボリックシンドロームを有する肥満高血圧成人では 35mmol KCLは50 mg HCTZの約半分のnetのnatriuretic effect:ナトリウム利尿作用を示した

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【ガッテン？】コハク酸によるメタボリックシンドローム抑制効果

テレビのサプリメント宣伝か、ためしてガッテンかと・・・思うような話



コハク酸は"ベージュ”・褐色脂肪細胞の活性化にてエネルギー消費を導く
ATPを生産する替わりに、エネルギーが熱を生成する、酸化的呼吸のuncoupleするUCP1を具有するミトコンドリアの密度増加する。
ただ、この機序を薬物学的なターゲットするには難しいが、コハク酸がこの鍵となる
筋肉から血中に遊離され、主に褐色脂肪組織に取り込まれ、ミトコンドリアで急激に代謝される。
水と共にコハク酸を付与することで、体重増加の大幅な抑制と可逆性を示し、食事由来の肥満への糖耐性改善をもたらすことをマウスで認めた

食事中のコハク酸は代謝疾患の治療として有望


Succinate goes in to BAT, turning up the heat on metabolic disease

Nature

Metabolic disease and obesity develop when energy intake chronically exceeds energy expenditure. One way to combat these diseases is to increase energy expenditure by activating brown and beige fat, which produce heat through non-shivering thermogenesis. Beige and brown adipose tissue (BAT) contains a high density of mitochondria that are unique because they possess uncoupling protein-1 (UCP1), which uncouples mitochondrial oxidative respiration from ATP production to produce heat. Cold exposure drives intracellular lipolysis in the BAT and activates UCP1. However, pharmacological targeting of this pathway has proven to be difficult. Here, Edward Chouchani and colleagues identify a novel pathway of UCP1 activation upon cold exposure that is independent of the adrenergic cascade. The key molecule for this pathway is succinate, which is released into circulation largely by muscle, and is taken up exclusively by BAT, where it is quickly metabolized in the mitochondria. Mitochondrial oxidation of succinate boosts production of reactive oxygen species, driving UCP1 activation and heat production. Supplementation of drinking water with succinate causes robust suppression and reversal of weight gain and improves glucose tolerance in mice with diet-induced obesity. These effects are mediated by an elevation in whole-body energy expenditure. Dietary succinate thus may hold promise as therapy for metabolic diseases.

Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis

Nature, volume 560, pages102–106 (2018) 

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食品中のコハク酸・・・貝類が多いらしい

では、サプリメントとして、そのものを調味料にすれば・・・と考えるが、コハク酸は量が多いと、【えぐみ】が出るらしい・・・調味料としては難しいのかもしれない

故に、貝類料理を推奨と・・・「あさりがあっさりしておいしい」と書き込みたくてしかたなくなった

【しじみ成分】＝【亜鉛含量換算】のようなサプリメントCM詐欺のようにならなければ良いが・・・

メタボリックシンドローム；レジスタンス運動の心血管疾患リスク減少効果の検証不十分

メタボリックシンドローム(MetS)成人での好気的運動・レジスタンス運動、その組み合わせの効果

MetSのリスク管理、予防に関し、運動・身体活動がまずは求められている。好気的運動は間違いなく効果があるだろうが、レジスタンス運動は付加的に推奨されているだけで、またそのベネフィットは、実地検証文献レベルでは示されていない。


メタボリックシンドローム成人への運動効果としてのシステマティック・レビュー・メタアナリシス


Aerobic, resistance or combined training: A systematic review and meta-analysis of exercise to reduce cardiovascular risk in adults with metabolic syndrome
Atherosclerosis July 2018 Volume 274, Pages 162–171
https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(18)30229-6/

16の介入、11研究（好気的運動 12、　レジスタンス運動 4)

好気的運動では、ウェスト径(-3.4 cm )、空腹時血糖(-0.15 mmol/L)、HDL (0.05 mmol/L)、トリグリセライド(TG) (-0.29 mmol/L)、拡張期血圧(-1.6 mmHg)、心血管フィットネス( 4.2 ml/kg/min.) において効果認める(P＜ 0.01、0.03、0.02、＜ 0.01、＜ 0.01）

レジスタンス運動ご有意な効果を認めず

サブ解析にて、好気的運動強度高まるほど、そして12週間以上週3日の施行で改善程度大きくなり改善指標増加する

左下段ののみ逆になってるので注意：右の方が運動効果有り
他は全て左の方が運動効果有り
A、B、Cの二分割では上が好気的運動、下がレジスタンス運動

左：上段からFig.2A ウェスト径、 Fig.2B 空腹時血糖、 Fig.2C HDL-C
右：同様、Fig.3A TG値、Fig.3B 収縮期血圧、 Fig.3C 拡張期血圧

HMO: "メタボリックに健康な"肥満の決定因子は心肺フィットネス

BMIをメタボリック障害の予測要素として用いることに疑義が存在
肥満だがメタボリックに問題の無い場合、インスリン感受性高く、腹部脂肪量が少なく、炎症程度も少ない"metabolically healthy"と見なされる
これらの"metabolically healthy"な状況の決定因子は、心肺フィットネス (cardiorespiratory fitness) VO₂max

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Low fitness is associated with abdominal adiposity and low-grade inflammation independent of BMI
Wedell-Neergaard A-S, et al
PLOS One 2018; DOI 10.1371/journal.pone.0190645.
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0190645

目的：肥満では30％程度までは、代謝的に健常である。代謝的に健常な肥満(Metabolically healthy obese  : HMO)は、腹部内臓脂肪は少なく、炎症レベル低く、代謝的合併症発症リスク少ないという特性をもつ。
この研究では、心肺フィットネス（fitness)がMHO個人の決定要素であるという仮説、フィットネスと、腹部内臓脂肪と低レベル炎症の程度との関連性をBMIカテゴリー毎検討

方法：一般住民 10,976 DANHES 2007–2008
ウェスト径、フィットネス、CRPを多線形、メディアン分位点回帰分析施行

結果：男性においては、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1)とウェスト径(-1.45 cm; 95% CI: -1.55 to -1.35 cm; p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
同様に、女性では、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1) とウェスト径 (-1.15 cm; 95% CI: -1.25 to -1.0 cm; <0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">p ＜ 0.001)
加え、ウェスト径とhsCRPは男女ともBMIに独立して正の相関性あり
男性: hsCRP +0.03 mg/L, 95% CI 0.02-0.037 mg/L, P<0 .001="" p="">女性: hsCRP +0.025 mg/L, 0.017-0.034 mg/L, p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
結論：フィットネスは、腹部内臓脂肪と低レベル炎症とBMIに独立して逆相関性を認める
これらのデータからBMIとは無関係に、フィットネスレベルは不くっぶしぼうと低レベル炎症の減少をもたらすことが示唆される


<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">

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高齢女性：低蛋白摂取もしくは高炭水化物摂取で、メタボリックシンドローム3倍

低炭水化物食について今年長年前向きトライアル報告あるとのこと

ketogenic diet (not low carb. diet)
http://kaigyoi.blogspot.jp/2018/01/ketogenic-diet-not-low-carb-diet.html

以下は横断研究
高齢女性において、“蛋白低摂取・炭水化物高摂取”がメタボリックシンドローム要素に影響を与えるか？


Lower protein and higher carbohydrate intake is related with altering metabolic syndrome components in elderly women: A cross-sectional study
Hellen C.G. et al.
Experimental Gerotology
https://doi.org/10.1016/j.exger.2018.01.013

60歳以上245名、体脂肪・脂肪比率（絶対・相対）、骨格筋量(whole-body二重エネルギーX線吸収測定法)、血液サンプル、体格指標、安静時血圧測定

メタボリックシンドローム(MetS)と非メタボリックシンドローム(non-MetS)で
食事摂取エネルギー、脂肪摂取量は同等

蛋白摂取低下 ( < 0.72 g/kg/d)は、腹部肥満、血糖レベル異常存在のオッズ増加

炭水化物摂取量増加は、HDL低下、TG高値と関連

低蛋白摂取もしくは高炭水化物摂取食において3倍ものMetS蓋然性

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総カロリー指標のみを問題にする時代は終わったのかもしれない


加工レッドミート、卵、魚・家禽類さえ、植物由来蛋白に比べれば好ましくない
↓
Association of Animal and Plant Protein Intake With All-Cause and Cause-Specific Mortality
Mingyang Song, et al.
JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453-1463.

メタボリックシンドロームとの関連：加糖飲料・人工甘味料・フルーツジュースなど

加糖飲料類(SSBs)、人工甘味飲料、自然およびボトル化フルーツジュースとメタボリックシンドロームの関連性


肥満、糖尿病などと切り分けて議論しないといけないのかもしれない

そして、「日本のメタボリックシンドローム≠IFD基準メタボリックシンドローム」ということも・・・

Frequent Consumption of Sugar- and Artificially Sweetened Beverages and Natural and Bottled Fruit Juices Is Associated with an Increased Risk of Metabolic Syndrome in a Mediterranean Population at High Cardiovascular Disease Risk
Cíntia Ferreira-Pêgo , et. al.
J. Nutr. jn230367

背景: 加糖飲料とメタボリックシンドローム (MetS)の相関議論のあるところ 

目的: この解析は加糖飲料類(SSBs)、人工甘味飲料、自然およびボトル化フルーツジュースの摂取量と、MetS発生頻度を、心血管疾患（CVD)高リスク・ベースラインでのMetS存在しない高齢対象者で検討 

方法: PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) study　前向き1868被検：ベースラインMetSなし
MetS 定義：updated harmonized criteria of the International Diabetes Federation, the American Heart Association, and National Heart, Lung, and Blood Institute
エネルギー・栄養素摂取：ベースラインと年ごとのvalidated 137-item food-frequency questionnaire
MetSとその要素の多変量解析ハザード比：HRをフォローアップ中平均摂取量から推定
摂取量カテゴリー大きい方 (1–5 and ＞5 servings/wk) を最小カテゴリ （＜１ serving/wk）

<1 p="" serving="" wk=""> 結果: フォローアップ中央値3.24年間、MetS発生数930 

<1 p="" serving="" wk=""><1 p="" serving="" wk=""> 「5サービング超/週」カテゴリーは、「1未満/週」カテゴリーに比べ、MetS発生多変量HRs (95% CIs)は、SSBs　1.43 (1.00, 2.15)、人工甘味飲料　1.74 (1.26, 2.41)、ナチュラルフルーツジュース 1.30 (1.00, 1.69)、ボトル化フルーツジュース 1.14 (1.04, 1.65)

<1 p="" serving="" wk=""> 結論: SSB（加糖飲料）類と人工加糖飲料(1-5 サービング/週）の「時々程度の」飲料量は、心血管疾患（CVD)リスク高い中年・高齢者でのメタボリックシンドローム(MetS)の発生率とは相関せず。 

<1 p="" serving="" wk="">全種対象の飲料総数週5サービングを超える摂取量では、MetSとその要素いくつかのリスク増加と相関する。しかし、SSB類とボトル化フルーツジュースの、この対象群での消費回数そのものが少ないため解釈に注意が必要

<1 p="" serving="" wk="">
clinicaltrials.gov as ISRCTN35739639.

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Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h3576 (Published 21 July 2015)
Cite this as: BMJ 2015;351:h3576

肥満と無関係にSSB摂取は、2型糖尿病発症と関連する
人工糖化飲料・フルーツジュースともに発症と関連、但しバイアスの可能性有り

中心性肥満は心血管・総死亡率増加の原因：ウェストヒップ比再び・・・

先祖返り？　腹囲基準って各国で基準が違うし、日本での性差矛盾など、無理筋の基準。

ウェスト径では表現できない、脂肪の体分布


メタボリックシンドローム基準設定はあまりに不可思議なことが多い





ここでは、ウェストヒップ比を指標としている・・・クレバーな選択！



11月9日発表のMayo Clinicの研究者報告の大規模新規研究、平均14年間フォローアップ、the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994)　で、8.5 - 24.9の米国での正常BMIで、中心性肥満（WHOウェスト/ヒップ比　女性　０．８５以上、男性　０．９０以上）では、BMI如何に関わらず脂肪分布均等の場合に比べ生存予後悪い




Normal-Weight Central Obesity: Implications for Total and Cardiovascular Mortality
Karine R. Sahakyan,  et. al.
Ann Intern Med. Published online 10 November 2015 doi:10.7326/M14-2525




18−90歳、15184名成人、女性比　52.3％


男性において、正常体重中心性肥満では、生存率最も悪い

例えば、BMI　22 kg/m²＆中心性肥満群では、同じBMI＆中心性肥満無し群との比較で、ハザード比　1.87 [95% CI, 1.53 - 2.29)

これは、BMI基準による判断の”過体重・肥満”群の死亡リスク　2倍　(HR, 2.24 [CI, 1.52 to 3.32] and 2.42 [CI, 1.30 to 4.53]

女性において、正常体重・中心性肥満では、正常BMI・非中心性肥満に比べ死亡率リスク高く (HR, 1.48 [CI, 1.35 to 1.62]) 、BMI基準肥満のみに比べても死亡率リスク高い　(HR, 1.32 [CI, 1.15 to 1.51])

年齢、BMI補正時、中心性肥満での予測生存率は低い

クロノタイプ：夜型は、糖尿病・メタボリックシンドローム・筋肉脆弱と相関、特に男性著明 ；韓国調査

韓国からの報告で、糖尿病になりやすい東アジア人からの報告で日本人にも参考になる報告だと思う

クロノタイプ、Chronotype：朝型、夜型で、一日の中での活動の個別時間的指向性で、外的明暗環境下での行動や生物学的リズム。

 このクロノタイプのメタボリックへの影響が韓国内住民疫学調査で明らかに

Evening Chronotype Is Associated With Metabolic Disorders and Body Composition in Middle-Aged Adults
Ji Hee Yu, et. al.
JCEM ; DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2014-3754 ; Published Online: April 01, 2015


Korean Genome and Epidemiology Studyからの1620名、47-59歳を対象

 クロノタイプ評価：　Morningness-Eveningness Questionnaire

被験者は全て、OGTT、体組成測定（DEXA法）、内臓脂肪測定（CT、　>100 cm²）



クロノタイプにて朝型　29.6％、　夜型　5.9％、　どちらでもない　64.5％

夜型は、朝方に比べ、共役要素補正後も、糖尿病オッズ高い 　(オッズ比　 [OR], 1.73; 95% 信頼区間　[CI], 1.01–2.95),、メタボリックシンドローム (OR, 1.74; 95% CI, 1.05–2.87)も、sarcopenia (OR, 3.16; 95% CI, 1.36–7.33) も多い


相関の性差は男性の夜間型と糖尿病(OR, 2.98; 95% CI, 1.39–6.39) と　sarcopenia (OR, 3.89; 95% CI, 1.33–11.33)の相関性オッズが高い。メタボリックシンドロームのみが女性においては夜間型クロノタイプと相関　(OR, 2.22; 95% CI, 1.11–4.43)


結論としては、住民レベルでの調査として、クロノタイプ夜型は、関連要素と独立して、糖尿病、メタボリックシンドローム、サルコペニアと関連。この結果は代謝的機能の概日リズムが関わることが示唆される。

体重増加による臓器インスリン感受性・VLDLアポリポ蛋白代謝動態の防御的作用：肥満＆代謝異常なし（MNO）

肥満は、インスリン抵抗性と関連し、肝臓内トリグリセリド（IHTG）含量増加と関連、糖尿病、心血管疾患疾患の鍵となる高リスク要素とされる。しかし、肥満の一部には、代謝異常生じない場合がある。
仮説としてIHTG含量とインスリン感受性により定義される、代謝的正常肥満(MNO : metabolically normal obese)は、代謝的異常肥満（MAO : metabolically abnormal obese)定義の一群と異なり、体重増加の影響から防御的に働くという仮説を検証した研究


Metabolically normal obese people are protected from adverse effects following weight gain
Elisa Fabbrini, et. al.
J Clin Invest. doi:10.1172/JCI78425. Published January 2, 2015


体重増加・脂肪容積増加は、MNOとMAOともに、同様だが、肝臓・骨格筋筋肉・脂肪組織のインスリン感受性は異常あり、MAOのみでVLDL apoB100濃度・分泌速度は増加し、MNOでは変化なし。

さらに、脂肪組織脂質合成の生物学的経路や遺伝子はMNOで増加し、MAOで増加せず。

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むちゃくちゃ肥満でも、代謝的に正常である一群の存在

DYRK1B：冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病関連家系から原因遺伝子変異発見

臨床的定義が曖昧なメタボリックシンドロームといっていいのか分からないけど、冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病に関わる遺伝子変異発見

筆者等は、今までも心血管リスクを個別に高める原因遺伝子発見はあったが、メタボリックシンドロームのような心血管疾患リスクのクラスターに関わる感受性遺伝子の発見は初めてだと主張している。


A Form of the Metabolic Syndrome Associated with Mutations in DYRK1B
Ali R. Keramati, et. al.
N Engl J Med 2014; 370:1909-1919May 15, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1301824

冠動脈疾患若年発症・中心性肥満・高血圧・糖尿病遺伝性3家系

linkage analysisとwhole-exome sequencingにて、病因遺伝子解析

kinase-like domainに存在するDYRK1B  の比較的多い領域であるposition 102のcysteine→arginineへの置換変異


関連家族メンバー全員に、遺伝子変異は、臨床的症候群 に、共分離（２つの遺伝子・マーカーが同時に遺伝、分離し配偶子に振り分けられ）、変異関連しない家族、無関連対照では認めない。

疾患遺伝子の機能特性は、DYRK1B によるエンコードされた非変異蛋白 は、 SHH (sonic hedgehog) とd Wnt signaling pathwayを抑制し、adipogenesisを促進する。


さらに、DYRK1Bは、 糖新生の鍵である、 glucose-6-phosphatase発現を促進する。

R102C allele  は、これらの作用を促進するgain-of-function activityを有する。


2つめの変異（histidine 90の　proline置換）は、民族的に異なる、同様な臨床症候群の共分離を示した。

メタボリックシンドロームは虚血性心疾患・心筋梗塞予測に役立たない

体重増加傾向（過体重：overweight）と肥満ともに、メタボリックシンドローム有無にかかわらず、心筋梗塞・虚血性心疾患リスクである。

Copenhagen General Population Study 71527名の検討
フォローアップ3.6年間、心筋梗塞発症 634、虚血性心疾患 1781
以上の検討の結果、2013年ACC/AHA関連ガイドライン：動脈硬化疾患・コレステロール治療、心血管疾患リスク・ライフスタイル、肥満・体重過多　2013/11/13　で、「（心血管系リスク）指標として、BMIを、まず優先。ウェスト系測定はその後」という表現どおり、メタボリックシンドロームの価値は少ない


Myocardial Infarction and Ischemic Heart Disease in Overweight and Obesity With and Without Metabolic Syndrome
JAMA Intern Med. Published online November 11, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10522 

心筋梗塞について
正常体重・メタボリックシンドローム無し症例に対し、多変量補正ハザード比は
過体重　1.26 (95% CI, 1.00-1.61)
肥満　1.88 (95% CI, 1.34-2.63)

メタボリックシンドロームありでは
正常体重　1.39 (95% CI, 0.96-2.02)
過体重　1.70 (95% CI, 1.35-2.15)
肥満　2.33 (95% CI, 1.81-3.00)

虚血性心疾患について
結果は同様だが、その程度は少ない。

正常体重 vs 過体重 vs 肥満、そして、メタボリックシンドローム有無では、心筋梗塞、虚血性心疾患のリスクに相互作用認めず　(P = .90 and P = .44).

メタボリックシンドローム有無ともに、心筋梗塞・虚血性心疾患累積頻度は、正常体重から、過体重、肥満ととなるにつれ増加する　(log-rank trend P = .006 to P < .001).


心筋梗塞に対する、メタボリックシンドローム有無に対する多変量補正ハザード比は、BMIカテゴリー横断的に、1.54 (95% CI, 1.32-1.81) 

多変量解析モデルで、BMIと他の臨床的特性に、 メタボリックシンドロームという要素を加えても、心筋梗塞のリスク予測改善にはほんの少ししか役立たない(comparison P = .03) し、虚血性心疾患に対しては全く役立たない( for IHD (P = .41).

【論文撤回】CPAP療法によるメタボリック・減量効果

IMTと腹部脂肪評価に於ける複合的過誤ということらしいが、閉塞型無呼吸症候群患者で、血圧・代謝系異常の改善有意に見られた（CPAP治療にて、 11/85 → 1/86と、メタボリック症候群頻度減少）という交叉対照トライアルの論文撤回。

あまりの極端な効果に驚かれ、特に体重減少効果が、注目されたようだ。

論文撤回：Retraction: CPAP for the Metabolic Syndrome in Patients with Obstructive Sleep Apnea. N Engl J Med 2011;365:2277-86
N Engl J Med 2013; 369:1770October 31, 2013DOI: 10.1056/NEJMc1313105

CPAP for the Metabolic Syndrome in Patients with Obstructive Sleep Apnea
Surendra K. Sharma, M.D., Ph.D., Swastik Agrawal, M.D., Deepak Damodaran, M.D., Vishnubhatla Sreenivas, Ph.D., Tamilarasu Kadhiravan, M.D., Ramakrishnan Lakshmy, Ph.D., Priya Jagia, M.D., and Atin Kumar, M.D.
N Engl J Med 2011; 365:2277-2286December 15, 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1103944

日本語訳：http://www.nankodo.co.jp/yosyo/xforeign/nejm/365/365dec/xf365-24-2277.htm

当方ブログ：http://intmed.exblog.jp/14175783/

閉塞型無呼吸：CPAP　（ｖｓ　sham CPAP　）　血圧・脂質・糖代謝特性改善効果
　　

MedPage解説：NEJM Paper on CPAP-Metabolic Syndrome Retracted
Published: Oct 30, 2013
http://www.medpagetoday.com/Pulmonology/SleepDisorders/42598

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今考えると、臨床的実感とかけ離れた論文・・・まぁ、疑惑論文とはこういうもんだろう

減量効果比較： 標準行動介入 ｖｓ 段階的ケア介入

標準的行動減量介入：standard behavioral weight loss intervention (SBWI)と、段階的ケア減量介入： stepped-care weight loss intervention (STEP)の減量介入効果比較


SBWIに比べ、STEP安価で効果的な減量介入できそうだという結論


Effect of a Stepped-Care Intervention Approach on Weight Loss in AdultsA Randomized Clinical Trial
John M. Jakicic,  et. al.
JAMA. 2012;307(24):2617-2626. doi:10.1001/jama.2012.686

stepped-care weight loss intervention (STEP) 
vs
standard behavioral weight loss intervention (SBWI) 


STEP 群は、接触回数・接触法種類、他の減量戦略を３ヶ月間の減量到達度に応じて修正。
減量目標は３ヶ月で５％、６ヶ月で７％、９ヶ月で１０％、１２、１５、１８ヶ月時点で１０％

363名の過体重・肥満成人(BMI 25超-40まで、非白人33%、18-55歳、83%女性)をランダム化

SBWT:n=165、STEP:ん=198

363名をランダム化
18ヶ月間平均体重測定可能 260(71.6%)

18ヶ月介入
SBMI群: 93.1 kg (95% CI, 91.0～95.2 kg) → 85.6 kg (95% CI, 83.4～87.7 kg) (P < .001)
STEP群:92.7 kg (95% CI, 90.8～94.6 kg) → 86.4 kg (95% CI, 84.5～88.4 kg)(P < .001)

ベースラインから18ヶ月のパーセント変化はSBWI群 −8.1% (95% CI, −9.4%～−6.9%) in the SBWI group (P < .001)で、STEP群  −6.9% (95% CI, −8.0%～−5.8%) (P < .001)


18ヶ月体重群間差は有意差なし (−1.3 kg [95% CI, −2.8～0.2 kg]; P = .09)だが、群×時間 interaction effectに有意差有り  (P = .03)
登録者あたりのコストは、SBWI群 $1357 (95% CI, $1272～$1442)、STEP群 $785 (95% CI, $739～$830) (P < .001)

両群とも有意で、比較可能な、安静児心拍の改善、血圧の改善、運動能力の改善が観られた

Transition Across Weight Loss Steps in Stepped-Care Weight Loss Intervention

体重減少分布

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こういう報告をみると思うのだが、日本でも、メタボ検診などで、減量介入するなら当然コスト解析すべきなのだろう。役人さんたちや学者さん達の策定した行政施策 ってことごとく、リアルな人的コストや個別負担をむしして、アウトカム分析恣意的におこなったものだらけで、税金や国民負担分を垂れ流しする・・・

InterActなんたら： 2型糖尿病発症リスク：ウェスト径の意義

 ウェスト径は、特に女性において、2型糖尿病のリスク要素で、リスク層別化の意味で測定一般化されるべきという主張の報告。

 メタボリックシンドロームという概念に否定的なヨーロッパ大陸での検討故、興味深い。
  参考：　ヨーロッパ糖尿病学会　「メタボは・・・・死んだ」　2010年 07月 28日

心血管に関わる死亡とか心筋梗塞などのシビアなアウトカム比較で無く、２型糖尿病という動脈硬化疾患舞台のシナリオ中盤に関わる予測である。 早期介入が必要とするなら、BMI・ウェスト径二段構えのスクリーニングは意味があるのかもしれない。

だが、それは、“メタボリックシンドローム”という概念を肯定している話ではない。行政、特に、厚労省はインチキだらけなので、この主の論文でごまかすことが多いのでご注意を！


The InterAct Consortium (2012) Long-Term Risk of Incident Type 2 Diabetes and Measures of Overall and Regional Obesity:
The EPIC-InterAct Case-Cohort Study.
PLoS Med 9(6): e1001230. doi:10.1371/journal.pmed.1001230

前向きInterAct症例コホート研究（ヨーロッパ８ヶ国、２６センター、12403のインシデント）

399万人年・340234名総登録数コホートから16154名の2型糖尿病、層別化サブコホート

パーセンタイル荷重Cox回帰 random effects meta-analysisで2型糖尿病ハザード比推定

BMIとウェスト径それぞれ2型糖尿病と独立して相関。女性の方が男性よりウェスト径に関し強いリスク要素。

正常体重（BMI　18.5－22.4）・ウェスト正常（＜男性　94/女性　80ｃｍ）群に比べ、BMI、ウェスト径による判断グループでリスク増加

grade 2肥満（BMI≧ 35)・ウェスト径高値（＞102/88）において、男性では２型糖尿病ハザード22.0（95％信頼区間　14.3;33.8）、女性 31.8(25.2;40.2)

過体重大グループで、ウェスト径は特に情報に富み、ウェスト径大の過体重群では10年2型糖尿病累積頻度は男性で1000人年あたり70、女性で1000人年あたり44で、肥満群（男性　1000人年　50－103、女性　1000人年 28-74）に匹敵

ウェスト径の男女差・・・日本の異常なウェスト基準の非常識さをあらためて思う・・・

豪州メタボ研究：心血管疾患予防：ダークチョコレート年間3200円程度未満ならコスト効果的

研究対象者を、恣意的病的範疇であるメタボリックシンドロームクライテリアに一致している住民に限定している部分に引っかかりを覚えるが・・・


ダークチョコレートの血圧とコレステロール低下作用はメタボリックシンドロームのヒトにとって、ダークチョコレートは心血管イベント予防のための、ベネフィットを認めるという報告。



The effectiveness and cost effectiveness of dark chocolate consumption as prevention therapy in people at high risk of cardiovascular disease: best case scenario analysis using a Markov model
BMJ 2012; 344 doi: 10.1136/bmj.e3657 (Published 31 May 2012) 


連日ダークチョコレート摂取で、10年間で、１万人対８５（95％信頼区間　60－105）の心血管イベント減少

付加コスト効果推定としては、生涯　$A50 000 (£31 150; €38 555; $52 500)生命危機回避と計算し、1人あたり年間 $A40 (interquartile range $A29-55; $42, $31-58)なら、ダークチョコレートでの費用効果ありと計算できる。

結果として、 予防的有効的年間経費効果があるとのことが示された。

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“健康に良い食品”というものもコスト効果的解析すると、非現実的なモノである場合もある。　ダークチョコレートは心血管予防的に役立つが、条件として、毎日食べて、年間3200円以下であること・・・となると、非現実的になる。


ついでに言えば、 外見豪華なサプリメントって、コスト効果上矛盾している製品である。

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“健康に良い食品”という宣伝文句、よく見聞きする。たとえば、セロリが体に良いと聞き、スーパーに行くと、その値段の高さから毎日は無理だとあきらめる。この種の食品にもコスト効果解析が必要というのを経験したことがある。

・・・確かになぁ　ダークチョコレートも年間４０００円以上かかるなら意味が無いことになる。

健康食品なんかもにも、このコスト効果的解析導入が必要

パッケージを豪華にして、フランスのなんたら勲章みたいなのに金をかけて、コストを引き上げているサプリメントなんて最も無駄。


ダークチョコレートって日本ではいくら位するのだろう？
調べる限り、上記のような値段で、入手するのは、日本では通常、不可能のようだ。

豪州のコスト分析だから、日本にそのまま応用出来ないにしても、日本では非現実的と言わざる得ないのかもしれない。

診療にプラグマティック行動介入をくわえることで、腹囲減少

Rossらは、2年の行動ベースの身体活動、食事プログラムを、肥満対策診療に組み込み評価

４９０の運動不足、肥満成人をランダム化し、通常ケア(n=241)と行動介入(n=249）に分ける

有意な主要効果はウェスト径に見られ(<0.001)、2年持続   (mean [SE], –0.9 [0.4] cm vs +0.2 [0.4] cm; P < .05)

著者らは、 プラグマティック行動介入プログラムを臨床に組み込むことで、持続的なウェスト径減少をもたらすと結論


Trial of Prevention and Reduction of Obesity Through Active Living in Clinical Settings
A Randomized Controlled Trial
Robert Ross et. al.
Arch Intern Med. 2012;172(5):414-424. doi:10.1001/archinternmed.2011.1972



 Changes in waist circumference (WC) during the 24-month study by tertile of change (low, medium, and high) in physical activity. * P < .05 compared with low tertile. P < .01 compared with low tertile.

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この介入、腹囲１ｃｍ程度の効果
代謝的な効果や臨床的アウトカムへの効果が示されてない


そういえば、日本のインチキ・メタボ検診って、治療効果の判定も腹囲判定
臨床的アウトカムなんて考えてない行政・実務担当者たちが今日もインチキ検診にはげんでいる日本。

state-of-the-art: 前糖尿病状態とメタボリックシンドロームと心血管リスク

STATE-OF-THE-ART PAPER
Pre-Diabetes, Metabolic Syndrome, and Cardiovascular Risk
J Am Coll Cardiol, 2012; 59:635-643, doi:10.1016/j.jacc.2011.08.080
http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/59/7/635


Pre-diabetes（前糖尿病状態） は、正常血糖より増加しているが、糖尿病診断基準まで満たさない状態。IFGとIGT状態で検出。IGTは経口血糖糖負荷試験で検知され、2型糖尿病のリスク要素。
IFGとIGTが共に存在する場合は、 さらに影響が大きく、メタボリックシンドロームと関連する。
肥満が Prediabetesやメタボリックシンドロームにつながるかそのメカニズムの理解は不充分だが、共通土壌にあることは確か。
インスリン抵抗性は共通要素であり、肥満に伴う全身性炎症は別の要素の可能性がある（Insulin resistance is a common factor; systemic inflammation engendered by obesity may be another.）

Pre-diabetesは、微小血管疾患へのminor impactのみで、血糖降下薬剤は糖尿病への移行を遷延するが、長期薬剤アプローチが微小血管発症まで遅らせるかは不明。

Pre-diabetesにおける微小血管疾患予防のための薬剤アプローチは評価の段階にない。

Pre-diabetes は、特定の大血管疾患防御的効果があるが、この関連性の多くはメタボリックシンドロームを介するものだろう。

心血管疾患予防への臨床的アプローチとして選択されたものは、メタボリックリスクすべてを治療するものでなければならない。

Pre-diabetes 及びメタボリックシンドロームにとって、好ましいアプローチはライフスタイル介入、特に減量、運動である。

薬剤治療を取り入れ、メタボリックシンドロームが存在する場合、まず考えるべきは心臓疾患予防。
コレステロールと血圧が主なターゲットである。