ACR：ステロイド誘起性骨粗鬆症ガイドライン ・・・プラリア中心へ

雑な図だが・・・・結局、プラリア中心ということになる

2022 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and

Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis (GIOP)

Guideline Summary

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Prevention-Treatment-GIOP-Guideline-Summary.pdf

本ガイドラインの更新では、ACRの2017年版GIOPガイドライン以降、新たに使用可能となったアバロパラチド（PTHrP）およびロモソズマブに関する推奨が含まれています。また、従来は扱われていなかった順次療法についても取り上げています。デノスマブ（DEN）、テリパラチド（PTH）、アバロパラチド（PTHrP）、ロモソズマブのコースを開始する場合、これらの薬剤を中止した後に追加治療が必要になることを患者さんは理解する必要があります。連続治療の推奨は、いくつかの研究デザイン、長期追跡研究、新しい臨床試験に一部基づいています。デノスマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートを1-2年投与するか、臨床シナリオに応じて、PTH、PTHrP、ロモソズマブに移行する必要があります。PTH、PTHrP、またはロモソズマブの投与が終了した患者は、ビスフォスフォネートまたはデノスマブに移行する必要があり、PTH/PTHrPの投与が終了した患者は、ロモソズマブに移行し、その後ビスフォスフォネートを投与することができる。他の治療法への移行なしにデノスマブを中止すると、椎体圧迫骨折や骨量減少を引き起こす可能性があります。デノスマブを2回以上投与した後に中止すると、急速な骨量減少と、最終投与から7～9ヵ月後という早い時期に新たな椎体圧迫骨折が発生することが報告されています。そのため、デノスマブ最終投与後6-7ヶ月目からビスフォスフォネート治療を開始することが推奨されます。デノスマブ中止後のビスフォスフォネートの正確な投与時期、投与量、投与期間は研究中であるが、さらなる研究がなされるまでは、少なくとも1年間は治療することが賢明であると思われる。 他の治療法に移行せずにPTH/PTHrPを中止すると、急速な骨量減少と新たな骨折が生じる可能性があり、経口または静脈内ビスフォスフォネート、デノスマブ、ロモソズマブの投与により予防することが可能である。他の治療法に移行せずにロモソズマブを中止すると、骨量減少が起こる可能性があり、これは経口または静脈内ビスフォスフォネートまたはデノスマブの投与により予防できる。2017年ガイドラインと同様に、患者さんは骨折のリスクが低い、中程度、高い（FRAX® 10-year probability of major osteoporotic fracture < 10 %,10-19%,≥ 20% それぞれ）としてリスク層別化する必要があります。これらのカットポイントは、PICO（population/intervention/comparator/outcome）質問を層別化し、骨粗鬆症治療を検討する際に潜在的な利益と有害性を比較検討するために使用されました。 

成人および小児のリウマチ専門医と内分泌専門医のパネルが、系統的な文献レビューを更新し、骨粗鬆症の予防と治療のために現在利用可能な薬剤を含めました。このアップデートプロジェクトには、患者パネルも含まれています。骨折のリスクが高い長期間のグルココルチコイド（GC）投与を受けている人には、経口ビスフォスフォネートを使用するよう強く推奨された。中等度から高度の骨折リスクの GC 治療を受けている成人には、患者と医師の希望に応じて、経口または静脈内ビスフォスフォネート、PTH/PTHrP、デノスマブが望ましい薬剤とされています。 

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）およびロモソズマブは、血栓症、脳卒中、心血管イベントなどの潜在的有害性を慎重に検討した上で、特定の患者に使用することができる。

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RANK-L抗体製剤の中止に注意！ Bis製剤同様drug holidayなんてやってると・・・

ビスフォスフォネート系薬剤は、骨の表面に強力に結合し、何年にもわたってその表面に留まり、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害します。ビスフォスフォネート系薬剤は、骨表面に何年も留まって、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害し、骨表面から溶出することで、抗吸収作用は徐々に弱まっていく。

一方、denosumab は、破骨細胞の発生と活動を促す重要な因子であるRANK-Lと結合する循環型の抗体である。この破骨細胞形成の阻害により、最近確認された「osteomorphs」と呼ばれる細胞が蓄積されます。osteomorphsは、破骨細胞が分裂してできたものですが、再び融合して破骨細胞を形成する可能性がある。

denosumabの場合、破骨細胞の特異な生物学的性質により、薬剤中止後の骨吸収がオーバーシュートし、その結果、リバウンド骨折が発生します。denosumabの投与開始前に患者とのカウンセリングを行い、本剤の使用を終了するための戦略を立てておくことは、安全で効果的な骨粗鬆症の治療法である

 

Stopping osteoporosis medications
Ian R. Reid,
First published: 28 September 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13369

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13369

FLEX試験では、アレンドロネートを5年間使用した後に中止しても、非椎体骨折率の低さが維持されることが示されました(Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment - The Fracture Intervention Trial long-term extension (FLEX): A randomized trial. JAMA. 2006;296:2927–38)。しかし、BMDが低い人（Tスコア-2.5未満）では骨折率が上昇し(Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res. 2010;25:976–82)、コホート全体の臨床的椎体骨折率も上昇しました。一方、モノクローナル抗体であるデノスマブによる治療では、最終注射から7～9カ月後に骨吸収マーカーが急速に上昇し、1年後には治療前のレベルを50％以上上回り、最終注射から18カ月以内にBMDの増加分が完全に失われます(Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Miller PD, Yang Y-C, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972–80)。デノスマブの第3相FREEDOM試験の延長戦では、デノスマブの投与を中止した女性の15％がその後に椎体骨折を経験し、これらの患者の3分の2では骨折が多発していました(Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, Gilchrist N, Jensen J-EB, McClung M, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res. 2018;33:190–8)。骨折のリスクは、既存の椎体変形を有する患者で最も高かったのです。これは明らかに患者に大きな障害をもたらす可能性があり、European Calcified Tissue Society（欧州石灰化組織学会）はこの問題の管理に関するガイドラインを発表しました(Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:264–81)。

吸入ステロイド・経口ステロイドと骨粗鬆症及び脆弱性骨折の関連性

ステロイド負荷計算について

To calculate the cumulative OCS and ICS dose, we used information from tablet strength (eg, 5 mg) or the dose of drug delivered with each inhalation (eg, 0.1 mg) and prescribed quantity, 

ステロイドに関しては種類により 抗炎症作用力価だけでは比較できない、親油性などの違いもある

SIOPに関しては様々なメカニズムが提唱されているが、骨芽細胞や骨細胞への関与、骨吸収促進直接作用、胃腸カルシウム吸収障害、尿中カルシウム排泄増加、性ホルモン抑制など

<img src="https://dm5migu4zj3pb.cloudfront.net/manuscripts/68000/68062/medium/JCI68062.f1.jpg">

症例対照研究からの実態研究が以下

Risk of osteoporosis and fragility fractures in asthma due to oral and inhaled corticosteroids: two population-based nested case-control studies

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

Christos V Chalitsios, et al.

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/05/thoraxjnl-2020-215664

Abstract

背景 喘息には吸入（ICS）および経口（OCS）コルチコステロイドが広く使用されているが、喘息におけるコルチコステロイドによる骨粗鬆症および脆弱性骨折（FF）のリスクは十分に確立されていない。

方法 我々は、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）およびHospital Episode Statistics（HES）データベースからリンクされたデータを用いて、2つのネステッド症例対照研究を実施した。喘息コホートを用いて、骨粗鬆症またはFFの患者と、性別、年齢、診療実績をマッチさせた対照者を別々に同定した。条件付きロジスティック回帰を用いて、ICSとOCS曝露、および骨粗鬆症またはFFのリスクとの関連を決定した。また、少なくとも1つのビスフォスフォネート薬を投与されている患者の有病率も算出した。

結果 過去1年以内の累積投与量とOCS/ICSの処方回数の両方と骨粗鬆症またはFFのリスクとの間に用量反応関係が認められた。交絡因子を調整した後、より多くのOCSの処方を受けている人（≧9 vs 0）では、骨粗鬆症およびFFのリスクがそれぞれ4.50（95％CI 3.21～6.11）および2.16（95％CI 1.56～3.32）増加した。 

ICS（≧11対0）の場合、ORは1.60（95％CI 1.22～2.10）および1.31（95％CI 1.02～1.68）であった。累積投与量も同様の影響を及ぼし、より多くのOCSまたはICSを受けている患者はリスクが高かった。 

9種類以上のOCSと少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者の有病率は、骨粗鬆症では50.6％、FFでは48.4％に過ぎなかった。

結論 本知見は、OCS または ICS への曝露が喘息患者の骨の健康の独立した危険因子であることを示唆している。喘息のコントロールを維持するためには、可能な限り低いレベルでのステロイド投与が推奨される。

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215664

<hr>コルチコステロイドと骨粗鬆症リスク

処方回数及び前年度累積投与量と骨粗鬆症リスクとの関連において量依存関係が見られる

2−3回のOCS処方箋は骨粗鬆症オッズ増加と関連し、OCS処方数が多いほど(9回以上 vs 0処方回数 ; aOR 4.50, 95% CI 3.21 to 6.11) 、累積投与量 (≥2500 vs 0 mg; aOR 4.79, 95% CI 3.38 to 6.79)が多いほど関連(table 3).

ICS暴露も骨粗鬆症と関連するも、その影響はかなり少ない。11回以上の処方回数で対照群に比較し寄与要素補正後1.6倍 (aOR 1.60, 95% CI 1.22 to 2.10)

しかし、リスクは指標日先行より1年間遡ると120mg超の累積量でもリスク増加　(≥120 vs 0 mg; aOR 1.63, 95% CI 1.33 to 1.99)

ICSのタイプを問わず同等だが、ブデソニドは強い影響をもたらす (aOR 1.56, 95% CI 1.23 to 1.98) (table 3)

コルチコステロイドとfragility骨折(FF)

FFリスクについてOCSの影響あるが、骨粗鬆症より少ない。1年遡り処方回数が9回を超える場合リスクは有意性あり (≥9 vs 0 prescriptions; aOR 2.16, 95% CI 1.56 to 3.38)

OCS累積1000mgを超えるとリスク増加と関連し、対照群と比べた場合高用量ほどリスクが高い　(≥2500 vs 0 mg; aOR 1.99, 95% CI 1.30 to 3.04) (table 4).

ビスホスホネートの使用

少なくとも1つのビスフォスフォネート製剤を処方されているOCS患者の有病率は、骨粗鬆症で31.4％、FFで21.4％であった（表5）。指標日の前の1年間にOCSの処方を受けていないICS患者を含めると、少なくとも1種類のビスフォスフォネート製剤を処方されている患者の割合はさらに約2％減少した。9種類以上のOCS処方を受けている患者のうち、少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者は約50％に過ぎなかった。

<hr>

高齢女性：骨髄脂肪細胞の量がその後の骨減少と関連

骨髄adiposityをGoogle翻訳すると"骨髄脂肪症（BMA）"とされてしまう、暫定的に、骨髄脂肪状態としたほうが良さそうだが、一応そのままadiposityとした


序文だと｢骨髄adiposityと骨減少の動的な結びつきが次第にその認識が広がっている。歴史的には骨髄脂肪組織(BMAT)の広がりは、その後骨減少に直結するspace-filling process(空間充満機序)と考えられ、骨髄脂肪細胞と骨芽細胞は同じ骨格筋幹細胞由来で、脂肪細胞のlineageへの優先的配列が加齢へ関与していると理解される。加え、骨髄脂肪細胞は、破骨細胞活性へ影響を与えるfactorの分泌し、骨のadiposityが直接骨減少に影響を与える｣




Greater Bone Marrow Adiposity Predicts Bone Loss in Older Women
 Gina N Woods, et al.
Journal of Bone and Mineral Research
https://asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/jbmr.3895

骨髄adiposityは、加齢と骨粗鬆症に関連していますが、BMAが骨量の減少と骨折を予測できるかどうかは不明です。 Age Gene / Environment Susceptibility（AGES）-Reykjavik研究のデータを使用して、椎骨骨髄脂肪組織（BMAT）の1H-MRSベースの測定、定量的コンピューター断層撮影（QCT）による骨密度/強度の年次変化の関連性を調査しました）およびDXA、そして二次的に、高齢成人における偶発的な臨床的骨折およびレントゲン写真による脊椎骨折を伴う。 BMATと骨密度/強度の年次変化との関連は、年齢、肥満度指数（BMI）、糖尿病、エストラジオール、テストステロンで調整された線形回帰モデルを使用して評価されました。 Cox比例ハザードモデルを使用して、ベースラインBMATとインシデントの臨床的骨折、およびインシデントの脊椎骨折のロジスティック回帰モデルとの関連を評価しました。ベースラインでは、SDの平均年齢は女性（n = 148）および男性（n = 150）でそれぞれ80.9 4.2および82.6 4.2歳でした。平均ベースラインBMATは、女性で55.4％8.1％、男性で54.1％8.2％でした。 2.8年以上の女性の7.4％と2.2年以上の男性の6.0％で発生した臨床的骨折。インシデントの椎骨骨折は、3.3年以上の女性の12％と2.7年以上の男性の17％で発生しました。ベースラインBMATの各1 SDの増加は、脊椎圧縮強度指数の3.9 mg2 / cm4 /年より大きい損失（p値= 0.003）、脊椎骨梁BMDの0.9 mg / cm3 /年より大きい損失（p値=）に関連していました。 02）、および女性の大腿骨頸部骨梁BMDの1.2 mg / cm3 /年の大きな損失（p値= .02）。男性の間では、BMATと骨密度/強度の変化との間に関連はありませんでした。 BMATと女性または男性の偶発的な骨折との間に関連はありませんでした。結論として、高齢の女性では、BMATが大きいほど脊椎と大腿骨頸部の骨梁骨の損失が大きくなり、脊椎の圧縮強度が大きく失われることがわかりました。

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抗スクレロスチン(SOST)抗体「イベニティ」（一般名・ロモソズマブ）が市販され、これは骨細胞によって産生される糖タンパク質であり、Wntシグナル伝達の阻害剤として機能する訳だが、 SOSTは、骨形成を阻害し、BMSCの分化を標的とする可能性があるため、骨の脂肪過多を増加させる。同様なものがDickkopf-1 (DKK1)らしい。さらには、 BMPs やactivin Aなどの成長因子は、潜在的な治療のための他の蛋白同化薬に相当する。

末梢組織のインスリン感受性と脂肪生成を改善するために設計されたいくつかの抗糖尿病薬は、骨量に副作用があり、骨折リスクが増する、例えば、BM脂肪過多症によるチアゾリジンジオン。したがって、研究目標の1つは、骨への悪影響を最小限に抑える抗糖尿病薬を設計することが重要。抗糖尿病薬には、インクレチンベースの療法（GLP-1受容体アゴニスト、DPP-4阻害剤）およびナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤を標的とする薬剤が含まれ、骨への影響が示唆されている。

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2016.00127/full


ということで、骨の健康は糖尿病診療でも配慮されるべき分野で、この骨髄脂肪細胞組織も念頭に置かねばならないのかも・・・

健康成人においてビタミンDは骨の健康を藻守るのに役立たない

推奨される1日あたりの許容量よりもはるかに多い場合でも、ビタミンDは骨粗鬆症のない健康な成人の骨の強化にあまり役に立たない可能性があると、報告された。

健康な成人では、1日あたり4000 IUまたは1日あたり10000 IUの用量で3年間ビタミンDを投与すると、1日あたり400 IUと比較して、放射状BMDが統計的に有意に低下した。 脛骨のBMDは、1日あたり1万IUでのみ有意に低かった。 橈骨でも脛骨でも骨強度に有意な差はありませんでした。 これらの調査結果は、骨の健康のための高用量ビタミンD補給の利点を支持しない。
有害かどうかを判断するには、さらなる検討が必要。



毎日のビタミンD補給の3つのレベル（400 IU、4,000 IU、10,000 IU）を評価する臨床試験で、橈骨骨密度（BMD）は、3年間高用量を服用している（55-70歳）方が有意に低かった

311名被験者(男性 53%;平均年齢 [SD] 62.2[4.2]歳)中、完遂 287(92%)
血中25（OH)D値　ベースライン、3ヶ月、3年
400-IU群　76.3, 76.7,  77.4 nmol/L
4000-IU群 　81.3, 115.3, 132.2
10000−IU群　78.4, 188.0, 144.4

volumetric BMDでgroup × time interaction有意


トライアル終了時、橈骨volumetric BMDは400 IU 群との比較
4000 IU 群 (−3.9 mg HA/cm3 [95% CI, −6.5 to −1.3])
10 000 IU 群 (−7.5 mg HA/cm3 [95% CI, −10.1 to −5.0])
volumetric BMDの平均パーセンテージ変化は各々 400 IU群 −1.2%、4000 IU群　−2.4%、10 000群　−3.5%

橈骨volumetric BMDの400 IU群との差は 4000 IU群　−1.8 mg HA/cm3 (95% CI, −3.7 to 0.1) 、 10 000IU群　4.1 mg HA/cm3；平均パーセンテージ差値で、それぞれ　−0.4% (400 IU), −1.0% (4000 IU), and −1.7% (10 000 IU)

failure loadの差は有意でない　(橈骨, P = .06; 脛骨, P = .12).




Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength
A Randomized Clinical Trial
Lauren A. Burt,  et al.
JAMA. 2019;322(8):736-745. doi:10.1001/jama.2019.11889
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2748796

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女性閉経後が骨粗鬆症では主たるターゲットとなることが多いし、最近ではステロイド投与なども


今回は、一般健常者を対象としたサプリメント投与の意義

ビスフォスフォネートでは死亡率改善せず

ビスフォスフォネート治療が主だが、治療により骨折リスクだけでなく総死亡率減少効果あるのではないかと報告があったが、それが本当なら死亡率増加というだけで骨折リスクにかかわらず処方推奨となってしまう。

ということで、メタアナリシス





Association Between Drug Treatments for Patients With Osteoporosis and Overall Mortality Rates
A Meta-analysis
Steven R. Cummings, et al.
JAMA Intern Med. Published online August 19, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2779

38の臨床トライアル、 101,642名のユニーク被験者のうち、38対象として、全ての薬剤治療のメタアナリシス　 (プラシーボ対照割り付け 45 594 ;治療群　56 048);
ビスフォスフォネート治療の21の臨床トライアル（プラシーボランダム割り付け 20 244 、治療割り付け 6926)

全ての薬剤の骨粗鬆症と総死亡率の関連性を検討したところ相関性認めず　(リスク比　[RR], 0.98; 95% CI, 0.91-1.05; I2 = 0%)

ビスフォスフォネートの臨床トライアルでは総死亡率と有意相関認めず(RR, 0.95; 95% CI, 0.86-1.04)
同様に、ゾレドロン酸治療臨床トライアルでも総死亡率への相関認めず(RR, 0.88; 95% CI, 0.68-1.13) ；しかし、heterogeneityを示すエビデンス　 (I₂
= 48.2%)

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骨折予防＝死亡率改善　・・・　と書かれているのがあるが、少なくとも薬剤ではみとめない

股関節骨折：80歳以上骨粗鬆症疾患定義の意義・併存症・予後

80歳以上女性の股関節骨折に関し、疾患定義、併存症状況、予後の関連性は？

死亡リスク斟酌後、高リスクを除き、骨粗鬆症患者では股関節骨折リスク高いが骨粗鬆症なしの場合より5年間股関節骨折発生確率は3倍も高い
股関節骨折発生確率は併存疾患数、予後不良ほどさらに影響大

Association of disease definition, comorbidity burden, and prognosis with hip fracture probability among late-life women
Ensrud  KE, Kats  AM, Boyd  CM,  et al.
[published online June 17, 2019].
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0682
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2735986

前向きコホート（4米国内）1528地域住民女性で骨粗鬆症開始候補となる対象者
主要アウトカム ・測定項目：4ヶ月毎接触しバイタル常態と股関節骨折確認
5年間股関節骨折発生確率を計算

疾患定義クライテリアNational Bone Health Allianceに基づき2つの群に分類

• with osteoporosis (n = 761) 
• without osteoporosis but at high fracture risk (n = 767)

併存症は自己報告、予後はmortality prediction indexで推定

登録1528名、女性のみ、平均(SD)年齢 84.1(3.4)再
フォローアップ中、股関節骨折発生 125(8.0%)、骨折イベント発生前死亡 287(18.8%)




5年生存率 :骨粗鬆症女性　24.9%(95% CI, 21.8-28.1) vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なし 19.4% (95%  CI, 16.6-22.3)



両群とも、死亡率は併存疾患数多いほど、予後悪化ほど増加

反対に、5年股関節骨折発生確率は、骨粗鬆症ありで13.0% (95% CI, 10.7-15.5)　 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 4.0% (95% CI, 2.8-5.6)
これは、併存疾患数多いほど、予後悪化ほど差が開く
例えば、3以上の併存症ある女性では、股関節骨折発生確率 骨粗鬆症ありで13.1% vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 2.5% (95% CI, 1.3-4.2)



結論：

80歳以上の女性で、併存疾患や予後が悪い人を含む骨粗鬆症の場合、死亡リスクの競合を考慮しても5年の股関節骨折の可能性が高くなる。 対照的に、骨粗鬆症ではないが骨折リスクが高い女性の間では、特に併存疾患または予後が悪い女性の間で、競合する死亡リスクが股関節骨折の可能性をはるかに上回る。

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80歳以上の女性のコホートでは、併存疾患や予後不良の女性を含む骨粗鬆症の女性は、死亡の競合リスクを考慮した後でも、股関節骨折の5年確率が高かった。対照的に、骨折リスクが高いが骨粗鬆症ではないと特定された女性では、特に死亡の可能性が股関節骨折の可能性を大幅に上回っている併存疾患の多い人や予後不良の人では、5年の股関節骨折の確率が大幅に低かった。

この観察結果は、高齢女性骨粗鬆症治療に関して治療基準の一つを与えるのかもしれない

エディトリアル：

Considering the Risks and Benefits of Osteoporosis Treatment in Older Adults

Sarah D. Berry, MD, MPH1,2; Sandra Shi, MD1,2; Douglas P. Kiel, MD, MPH1,2

Author Affiliations Article Information

JAMA Intern Med. 2019;179(8):1103-1104. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0688

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ある団体から、ARON-J、(ビスフォスフォネート限定なら)BRON−Jに関するアンケートが送付された。医科歯科医療連携促進をという趣旨で真尤もだが・・・まるで、診断定義、予防・治療法がdefinitiveであるごとき文章でアンケートながら一部疑念が・・・

メカニズムも治療法も不明でリスク状況で危ないことはしないようにというのはコンセンサスが得やすいのかもしれないが過剰な骨粗鬆症治療抑制というのもある種のリスクを増加させることになる。保団連統一運動のようだがバイアスのない運動であることを願う

比較的新しいレビューではMRONJという表現の“骨粗鬆治療関連下顎骨壊死”は長﨑大学・口腔外科からのもの

Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review.
J Oral Biosci. 2019 Jun;61(2):99-104.
doi: 10.1016/j.job.2019.03.005. Epub 2019 May 15.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1349007919300477?via%3Dihub

Antiresorptive agents such as bisphosphonates and denosumab, as well as angiogenesis inhibitors, may induce medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). However, the exact mechanisms of MRONJ are unclear and definitive treatment strategies have not yet been developed. Moreover, the aging population requiring antiresorptive agents and angiogenesis inhibitors has been increasing worldwide. Therefore, the aim of this literature review was to introduce the latest information on MRONJ. The epidemiology, triggering factors, risk factors, drug holiday, pathoetiology and treatment strategies for each drug-induced ONJ were investigated by conducting a PubMed search.
Highlight: The prevalence and incidence of ONJ were very low. Some mechanisms of ONJ have been identified, although they were not definitive. Novel treatment strategies have been proposed in basic and clinical research. Several factors, including age and the administration duration of bisphosphonates, are risks for the development of bisphosphonate-related ONJ (BRONJ). Dental implant therapy and peri- implantitis could become risk factors of BRONJ, regardless of the onset timing of bisphosphonates. 

No reliable information about ONJ induced by denosumab and angiogenesis inhibitors was found. 

Conclusion: Caution should be taken when dental treatment including implant therapy is performed in patients receiving bisphosphonates, denosumab, and angiogenesis inhibitors. There is limited scientific evidence regarding the relationship between MRONJ and older age. Further ONJ-related research on the aging population is required to manage the treatment of such diseases in older people in the future.

頻度：BRONJ発生率は10万人年あたり 1.04-69、一方、denosumab- related osteonecrosis of the jaw (DRONJ) は0-30.2

AAOMSの結論は骨粗鬆症患者に於けるONJ発生率は極めて低い(very low)というもの

ONJのtrigger

ONJのリスク要素:年齢、ビスフォスフォネートの投与期間、投与ルート、種類、投与量、ステロイド・化学療法使用、全身疾患・局所疾患、歯科手技、解剖上の問題

Preventing medication-related osteonecrosis of the jaw

BMJ 2019; 365 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1733 (Published 08 May 2019)

Cite this as: BMJ 2019;365:l1733

https://www.bmj.com/content/365/bmj.l1733.full

骨粗鬆症薬剤以外にがん治療がより大きなリスク要素として指摘されている

Box 1: Risk factors for medication-related osteonecrosis of the jaw
Medication-related factors
• Those being treated for cancer are at higher risk than those treated for osteoporosis
• Risk increases with the duration of anti-resorptive therapy
Dental factors
• Dental surgery (tooth extraction) is a major risk factor
• Dental infection, periodontal (gum) disease, or trauma from poorly fitting dentures may increase the risk
Concomitant medications
• The risk is higher with dual therapy (anti-resorptive plus anti-angiogenic drugs)
• Corticosteroids and immunosuppressants such as methotrexate and azathioprine are associated with increased risk
Comorbidities
• Anaemia, diabetes, and HIV infection among cancer patients are inconsistently reported risk factors

関連薬剤は多種に

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より複雑になるMRONJ　そういう意味では医科歯科連携は重要だろう、一方で、骨粗鬆症治療のリスク・ベネフィットをもう少し明瞭化する必要があると思う

COPDと骨粗鬆症

COPD患者での骨粗鬆症の病態生理

 

Fragility fracture、特に椎体骨折(VCF:vertebral compression fracture)の問題は、kyphosis（後弯症）や腰背部痛と関連し、kyphosisは肺機能障害悪化を促進する。VCF 1個1回で肺活量が9％減少し、肺機能障害は、kyphotic angleが55°を超えると最も顕著。肋骨骨折を有する患者は、胸痛による低換気および排尿能力の低下のためにCOPDの悪化を発症する可能性がある。COPDの骨粗鬆症性骨折は患者の可動性をさらに低下させ、深部静脈血栓や肺塞栓リスクも増加。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4358421/



上記を踏まえCOPD患者の骨粗鬆症有病率と寄与リスク要素

Prevalence and risk factors for osteoporosis in individuals with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis
Yi-Wen Chen , et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.06.036
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)31379-0/fulltext


背景
骨粗鬆症はCOPD患者で多い。アップデートされたエビデンスにはbest practice供給のためこのトピックに関わるシステミック・レビュー補完必要。システミック・レビューとメタアナリシス目的はCOPD患者内での骨粗鬆症頻度とリスク要素の観点研究からの定量的合成データ

方法
EMBASE, CINAHL MEDLINE, PubMedデータベースをキーワード “COPD”, “osteoporosis”, “prevalence”, “risk factor”を含む論文を検索
改修論文の該当スクリーニング、データ抽出、質評価は2名レビューアーが独立して施行
メタアナリシスはCOPD患者での骨粗鬆症有病率とリスク要素を決定
メタアナリシス解析をheterogeneity源検索施行

結果
58研究からのpool化全般的有病率 38%(95% CI=34.43)
COPDの存在により骨粗鬆症尤度増加　オッズ比 =2.83
COPD患者での骨粗鬆症に関して他の有意リスク要素としてはBMI＜ 18.5 kg/m² (オッズ比 4.26)、sarcopenia (オッズ比 3.64)

結論
骨粗鬆症はCOPD患者で有病率高く、有病率は多くの国でも多く、同様
COPD患者では骨粗鬆法と寄与リスク要素スクリーニングすべき

骨折予防のための閉経後女性骨粗鬆症

骨粗鬆症・高齢女性治療は 今変動の時期にある　現行のコンセプトと将来展望



Treating osteoporosis to prevent fractures: current concepts and future developments
Mattias Lorentzon
First published: 18 January 2019 https://doi.org/10.1111/joim.12873
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12873

骨粗鬆症治療推進優先的論調であった！


骨折に関してはその他の要素も関連するのだろうが、加齢関連骨密度減少が高齢者の骨折リスクと関連する

Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta‐analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254–9.

ビスフォスフォネートとRANKL阻害剤 denosumabが広く用いられ、BMD増加・椎体骨骨折リスク 40-70%減少、非椎体骨リスク 25-40%減少、股関節リスク 40-53%減少を骨粗鬆症・高齢女性でもたらす

副作用リスクのため傾向ビスフォスフォネートは１０年まで制限、zoledronic acidは６年までに限定される（本邦では結論づけされてないようだが・・・）

有効性安全性はある程度明確となっているが、高リスク状態でも治療開始に至る対象者は少ない。そのため骨折リスクをベースとしたスクリーニング、FRAXやFrcture Laison Serviceといったツールを用い治療率を高め、骨折リスクを減少させる必要がある。


最近、遺伝子組み換えパラトルモン(PTH):テリパラチド（Teriparatide））を用いた同化療法は、脊椎骨折を伴う閉経後の女性の椎体骨骨折および臨床骨折の予防においてビスホスホネートリセドロネートよりも優れていることが実証された。
 スクレロスチン抗体ロモソズマブによる治療(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708322)は、アレンドロネートよりBMDを高度に急速に増加、骨粗鬆症の閉経後女性における脊椎骨折および非脊椎骨折の危険性の減少においてアレンドロネートよりも優れていた。
 重度の骨粗鬆症で骨折リスクが高い患者にとって、ビスフォスフォネート単独では、骨折に対する長期的な防御を提供し、BMDを回復させることはできそうにない(原文：. For patients with severe osteoporosis and high fracture risk, bisphosphonates alone are unlikely to be able to provide long‐term protection against fracture and restore BMD. )。 そのような患者にとっては、骨形成薬（例えばテリパラチド）から始まり、その後に再吸収抑制剤を投与する連続治療が、より良い長期の骨折予防を提供する可能性があり、将来の骨粗鬆症治療のゴールデンスタンダードとなるだろう。

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ビスフォスフォネートに関する　顎骨壊死：ONJと非定型大腿骨骨折：AFF(atypical femur fracture)の問題

メディアレポートと相まって、FDAの警告文をきっかけに、非常に稀だが重篤な副作用のためリスクの過剰記載が結果的にネガティブな状況を引き起こした。ONJ症例の90％超は腫瘍患者で、骨粗鬆症患者でのリスクは非常に低く、10万人年対1-90で、骨粗鬆症でおｎリスク要素はdentoalveolar surgery、periodontal disease、継続的経口ステロイド使用である

メタアナリシス・レビュー計算だと、ビスフォスフォネート５年間での骨折予防は１００あたり１未満のAFF。AFF絶対リスクは股関節などの骨折より少ないためビスフォスフォネート長期治療であっても容認されるベネフィット/リスク比と関連するだろう。アレンドロン酸 10年間継続 vs ５年間継続、ゾレドロン酸 ６年間継続 vs ３年間継続では、BMD維持レベルであり、椎体骨骨折リスク減少を示した、ただ、他部位の骨折リスクは減少示せず 。これら知見からAmerican Society for Bone and Mineral Research Task Force は、ゾレドロン酸やアレンドロン酸の３−５年後の再評価すべき推奨となっている

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歯科医師からみれば、抜歯や口腔内小手術は決して稀でないし、経口ステロイド処方中の患者すら稀ではないわけだし・・・現場は困るわね


顎骨壊死検討委員会ポジションペーパーhttps://www.jsoms.or.jp/medical/work/guideline/bisphos01/

骨粗鬆症USPSTF推奨ステートメント

一般的に行われる日本の検診では、最初っから骨塩定量なされることが多い、いわゆる“人間ドック”とやらではさらに節操なくされていることも多い。

無節操な骨粗鬆症治療がなされる一方、なされるべき骨粗鬆症性骨折高リスク群は放置されている日本の現状

USPSTF推奨をみるにつけなさけなくなる日本の現状

さらには、ビスフォスフォネート系薬剤がその臨床的有益性において、本文にも書かれているとおり、"most studies reporting on hip fractures may have been underpowered to detect a difference in this outcome" とされているにもかかわらず、"drug holiday"って何？って感じで漫然と処方されている（厚労省のお役人さんたちに告ぐ、薬剤削除の好ターゲットですぜとは言いつつ、まぁ、最近の後顧的研究では、drug-holiday期間中に骨折増加するという報告(Osteoporosis International Dec.2017, Volume 28, Issue 12, pp 3431–3438）もあるのでそう簡単にはいかないだろうが・・・　）


まぁそういうわけで、ちょっと訳してみた

US Preventive Services Task Force Recommendation Statement June 26, 2018 Screening for Osteoporosis to Prevent Fractures US Preventive Services Task Force Recommendation Statement JAMA. 2018;319(24):2521-2531. doi:10.1001/jama.2018.7498
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2685995

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-->

Figure 2. Clinical Summary: Screening for Osteoporosis to Prevent Fractures
Population	65歳以上女性	高リスク状態にある65歳未満閉経後女性	男性
Recommendation	Screen for osteoporosis. Grade: B	Screen for osteoporosis. Grade: B	No recommendation. Grade: I (insufficient evidence)
Risk Assessment	骨粗鬆症リスク要素は、股関節骨折既往、喫煙、過度のアルコール摂取、低体重 加え、女性では閉経後も重要な考慮事項 65歳未満の閉経後女性は1つでもリスク要素あれば、骨測定検査のスクリーンすべき合理的アプローチは、臨床リスク評価ツールを用いることは十分な根拠となる 骨粗鬆症リスク評価可能ないくつかのツール；例　 OST, ORAI, OSIRIS, SCORE, and FRAX.
Screening Tests	最頻用検査は股部・椎体骨のcentral dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) いくつかの骨測定でも骨折リスク推定は同様だが、多くの治療ガイドラインで、central DXAを骨粗鬆症決定、骨粗鬆症性骨折予防閾値決定のため用いている。他のスクリーニング試験には、末梢骨DXAや定量的超音波 (QUS)
Treatments	US Food and Drug Administrationはビスフォスフォネート、PTH、raloxifene、エストロゲンを含む 多くの薬剤を承認 治療選択は、患者の臨床状況、ベネフィットと有害性のtrade-offに基づべき
Other Relevant	USPSTFは、高齢者へ転倒予防介入を推奨、ビタミンD、カルシウム、複合サプリメントを骨折一次予防のため推奨
For a summary of the evidence systematically reviewed in making this recommendation, the full recommendation statement, and supporting documents, please
go to https://www.uspreventiveservicestaskforce.org.

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June 26, 2018
Amid Osteoporosis Treatment Crisis, Experts Suggest Addressing Patients’ Bisphosphonate Concerns
JAMA. 2018;319(24):2464-2466. doi:10.1001/jama.2018.7097

骨粗鬆症治療中の"unusual type of thigh bone break"症例に遭遇する機会が多くなったという整形外科医の話。転倒や外傷によらない骨折で、通常の日常生活、歩行やウェストをひねる、立ち止まっただけで生じる骨折。"too-cruel joke"、きつい冗談のようで、ビスフォスフォネート系の副作用の可能性もある。腰椎椎体骨骨折へは〜70％の予防効果のあるとされる強力な薬剤であるが、10万対3.2-50例との報告もある。さらに稀な顎骨壊死で10万対1例未満、年1万名に1人。
1千名の骨粗鬆症の患者を3年間治療したとすると、非定型骨折発症 1.25だが、一方で100例もの骨折を予防できるというbenefit-harmバランス・・・などなど考察されている

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Denosumab（プラリア）はエビデンス不足！

The USPSTF identified 4 studies that evaluated denosumab; how- ever, only 1 study was adequately powered to detect a difference in fractures. This study (n = 7868) evaluated treatment with deno- sumab in women and found a significant reduction in vertebral fractures (RR, 0.32 [95% CI, 0.26-0.41]), nonvertebral fractures (RR, 0.80 [95% CI, 0.67-0.95]), and hip fractures (RR, 0.60 [95% CI, 0.37-0.97]).

高齢男性：テストステロン維持療法にて骨密度・骨強度改善

テストステロン：原因不明・原因特定貧血治療効果　https://kaigyoi.blogspot.jp/2017/02/blog-post_22.html

上記でも懸念記載したが、ホルモン補充療法には十分なリスクマネージメント必要と思うのだが、国内外含め、あまり熟慮されてない論評が目立つ

以下はテストステロン低値確認された高齢者へのトライアルなので、肯定的に評価したいと思う

臨床的意義検討必要

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Effect of Testosterone Treatment on Volumetric Bone Density and Strength in Older Men With Low Testosterone
A Controlled Clinical Trial
Peter J. Snyder,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 21, 2017. doi:10.1001/jamainternmed.2016.9539

脊柱と股部の椎体骨密度(vBMD)をベースラインと12ヶ月目定量的CTにて評価

平均[SD] 72.3 [5.9]歳、白人比率　86％、BMI　31.2 [3.4]の主に肥満高齢者が目に浮かぶ

介入はテストステロン値維持 vs プラシーボ　

平均脊柱骨梁部vBMD  (7.5%; 95% CI, 4.8% to 10.3% vs 0.8%; 95% CI, −1.9% to 3.4%; treatment effect, 6.8%; 95% CI, 4.8%-8.7%; P < .001)
脊柱椎体骨梁強度　(10.8%; 95% CI, 7.4% to 14.3% vs 2.4%; 95% CI, −1.0% to 5.7%; treatment effect, 8.5%; 95% CI, 6.0%-10.9%; P < .001)
椎体末梢骨、椎体骨梁、末梢骨なども改善

米国の骨・骨塩関係学会：乳製品ヨーグルトはカルシウム・蛋白摂取と独立した骨塩減少予防効果

乳製品ヨーグルトは、カルシウム・蛋白摂取と独立して、閉経後女性の骨塩減少抑制効果

733名の閉経後女性、ベースラインと3年後比較

BMI、身体活動性、総カルシウム、総蛋白摂取量補正後
コホートの91%超に相当するヨーグルト摂食者は、非摂食者に比べ、5.3%ほど椎体棘骨密度4.4%高値
遠位橈骨 3.4%、脛骨皮質　5.3%増加


American Society of Bone and Mineral Research 2016 Annual Meeting; September 18, 2016; Atlanta, Georgia. Abstract 1112. http://www.medscape.com/viewarticle/869209


ヨーグルト摂食者に於ける、全股関節、遠位橈骨のBMI減少減衰がみられ、これは、BMI、身体活動性、カルシウム・蛋白摂取と独立
例えば、hip BMIはヨーグルト1サービング以上摂食者では、＋0.1％、それ未満の摂食者では-0.4%、非摂食者では-0.6％

摂食者vs非摂食者の有意な差は、橈骨皮質領域でも有意(P = .007)
一方、腰椎棘でのBMD差はみられない

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FLEX studyだと、5年程度のアレンドロネートで、椎体BMD　プラシーボ比較　+3.8％

付加的効果なら無視できない効果・・・

骨粗鬆症：PTH type 1受容体選択的活性薬 abaloparatideは骨折（椎体/非椎体）リスク減少

骨粗鬆症薬剤の臨床トライアルとして vs プラシーボという設定
現行薬剤の臨床的エビデンスが決定的でないという裏返し
骨塩をエンドポイントとするトライアルでは、臨床的有益性は示せない


selective activator of the parathyroid hormone type 1 receptor：Abaloparatide
介入：盲検化、連日皮下注　プラシーボ (n = 821); abaloparatide, 80 μg (n = 824); open-label teriparatide（テリパラチド（Teriparatide、商品名：フォルテオ、テリボン））, 20 μg (n = 818) ； 18 ヶ月間


プライマリエンドポイント：新規椎体骨折比率で、群間差 4% difference (57% risk reduction)をサンプルサイズ設定

結論としては、閉経後女性・骨粗鬆症の場合、皮下abalopraratideはプラシーボに比較して新規椎体・非椎体骨折リスクを減少（18ヶ月間観察）


Effect of Abaloparatide vs Placebo on New Vertebral Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis
A Randomized Clinical Trial
Paul D.
Miller, et. al. ; for the ACTIVE Study Investigators
JAMA. 2016;316(7):722-733. doi:10.1001/jama.2016.11136.


女性2463名（平均年齢　69歳[range 49-86]）、完遂1901名



新規形態的椎体骨骨折

Abaloparatide群：0.58% (n = 4)

プラシーボ群：4.22% (n = 30)　 (リスク差[RD] vs placebo, −3.64 [95% CI, −5.42 to −2.10]; 相対リスク, 0.14 [95% CI, 0.05-0.39]; P < .001)
テリパラチド群：0.84% (n = 6) 

Kaplan-Meier 分析　非椎体骨折

Abaloparatide群：2.7%
プラシーボ群：4.7%　 (RD, −2.01 [95% CI, −4.02 to −0.00]; ハザード比 [HR], 0.57 [95% CI, 0.32-1.00]; P = .049)
テリパラチド群：3.3%

BMD は、プラシーボより abaloparatideで増加　 (all P < .001)

高カルシウム頻度は、テリパラチド (6.4%)よりabaloparatide (3.4%) で少ない： RD −2.96 (95% CI, −5.12 to −0.87; P = .006)

閉経後女性へのビタミンD投与は高用量でさえ骨密度、転倒、筋肉量・質へ影響与えない

そもそも、｢ビタミンD濃度増加≠臨床的ベネフィット｣である。ビタミンD濃度増加してもそれが臨床的ベネフィットにつながるかは？

ビスフォスフォネートの骨密度でも同様だと、私は思うのだが・・・Cochrane　Reviewで骨折に対しても一次予防効果認めず、二次予防で疑念有りながらやっと・・・。これで｢骨折予防にビスフォスフォネート｣などと言えるもんだと・・・

今回の報告は、筋骨格筋健康のための至適な25−水酸化ビタミンD（25[OH]D）濃度は？　ビタミンD欠乏閉経後女性に於ける、1年間の活性化ビタミン製剤：コルカルシフェロールの低用量、高用量、プラシーボ投与でのtotal fractional calcium absorption、bone mineral density、Timed Up and Go and five sit-to-stand testsとmuscle mass の変化評価

高用量ビタミンD投与しても、カルシウム吸収はさほど増えず、椎体、股部、全身の骨の骨密度増加は僅か１％程度増加するのみ。高用量だって、筋肉量や筋肉フィットネス、転倒へ影響を与えるほどの効果は無い。



Treatment of Vitamin D Insufficiency in Postmenopausal Women A Randomized Clinical Trial
 Karen E. Hansen, et. al.
JAMA Intern Med. Published online August 03, 2015

ランダム化二重盲検プラシーボ対照化臨床トライアル
ベースライン25（OH）D濃度　14−27　ng/mLの75歳以下の230名の閉経後女性・骨粗鬆症無し
介入  3群
・　daily white and twice monthly yellow placebo (n=76)
・　daily 800 IU vitamin D3 and twice monthly yellow placebo (n=75)
・　daily white placebo and twice monthly 50,000 IU vitamin D3 (n=79)
ビタミンD高用量レジメンは、25(OH)D濃度　30 ng/mL以上を維持目的

主要アウトカム・測定項目
1年後の、２つの安定アイソトープを用いたtotal fractional calcium absorption 、DEXA測定骨密度・筋肉量、 Timed Up and Go and five sit-to-stand tests、 functional status (Health Assessment Questionnaire), and physical activity (Physical Activity Scale for the Elderly)
偽所見率コントロールP値Benjamini-Hochberg補正


結果
ベースラインの吸収値補正後、カルシウム吸収率は高用量で1％ (10 mg/d) 増加(P = .005 vs 高用量群)、低用量で2％減少(P = .005 vs 高用量群)、プラシーボで1.3％減少(P = .03 vs 高用量群)。

椎体、平均総股部、平均大腿頚部、体全体骨密度、骨梁部骨スコア、筋肉量、Timed Up and Go や five sit-to-stand test scoreに関して群間差認めず

同様に、転倒数、転倒者数、身体活動、機能状況に群間差認めず

結論・知見
高用量コレカルシフェロール治療にてカルシウム吸収率を高めるが、その効果は乏しく、骨密度、筋機能、筋肉量、転倒へのベネフィット効果までは相当しない。
閉経後女性、血中25(OH)D　30 ng/mL以上を維持する専門委員会推奨のデータを見いだせなかった。
このコホートの25(OH)D濃度　30 ng/mL未満の女性の骨、筋肉への低用量・高用量コレカルシフェロールのアウトカム効果はプラシーボと同等

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US予防医療サービスタスクフォースでは、閉経後女性65歳以上で、転倒リスクのある場合ビタミンD補充を勧めている。

http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/vitamin-d-and-calcium-to-prevent-fractures-preventive-medication

ビタミンDサプリメントの議論が終わり、米国の委員会での推奨を止め？

｢骨の健康｣のためと称して、ビタミンDサプリメントを否定すべき最終的根拠としたい。ビタミンD濃度が多く測定され、サプリメントが様々な量投与されているが、こういうことは止めた方が良いと報告。魚脂、全粒穀物・卵・乳製品高摂取組み合わせとともに、ビタミンD製剤接種によるビタミンD濃度増加に伴い、腎障害や消化管障害などの可能性さえある。

http://www.cbsnews.com/news/vitamin-d-supplements-do-not-protect-bones-of-older-women/

英国委員会は、ビタミンDは骨の健康に必須で補充十分すべきで、10mg投与必要としている。

老人介護施設入所骨粗鬆女性：ゾレドロン酸静注1回で骨塩改善するが、臨床的アウトカムは微妙・・・悪化の可能性も

施設収容老人を念頭に置いているようで、入所老人の85％が骨粗鬆症で、地域在住の老人に比べ8から9倍の骨折リスク。


そこで、静注ビスフォスフォネートを1回投与の有効性と安全性の検討。


Efficacy and Safety of Single-Dose Zoledronic Acid for Osteoporosis in Frail Elderly WomenA Randomized Clinical Trial
Susan L. Greenspan, et. al.
JAMA Intern Med. Published online April 13, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.0747

 
2年間のランダム化プラシーボ対照化二重盲検研究


ゾレドロン酸5mg静注　vs プラシーボ静注　＋　カルシウム＋ビタミンDサプリメント

主要アウトカム・測定　股関節・椎骨骨密度（BMD)　12ヶ月、24ヶ月時点
及び副事象


ベースライン差なし；　年齢（85.4歳　（0.6歳））、BMD、機能・認知状況
ただ、治療群の方が、Frailty、骨折病歴、糖尿病歴、抗痙攣薬使用が多い。


BMD値データ入手：　12ヶ月で87％、24ヶ月で73％

平均（SE)BMD変化：　治療群で大 　: 3.2 (0.7)  vs  3.9 (0.7) %ポイント差　12ヶ月・24ヶ月時点での股関節　 (差比較　P ＜　0.01)、さらに、脊椎　1.8 (0.7) vs 3.6 (0.7) %ポイント差 (P < .01)；補正後解析も同様


治療とプラシーボの骨折は、 　20% vs 16% OR, 1.30; 95% CI, 0.61-2.78)

死亡率は、　　16% vs 13% (OR, 1.24; 95% CI, 0.54-2.86)


1回転倒者の比率に群差なし　(28% vs 24%; OR, 1.24; 95% CI, 0.64-2.42; P = .52)
 治療群では多くの被験者で多回数骨折　(49% vs 35%; OR, 1.83; 95% CI, 1.01-3.33; P = .047)、しかし、その差は、ベースラインのFrailty補正後有意でなくなった

結論・知見’脆弱な骨粗鬆症を有する高齢女性の一群に対して、ゾレドロン酸５ｍｇ静注1回で2年間BMD改善をもたらす。


非有意な臨床的改善だが、骨折や死亡率増加が治療群で示され、さらなる検討が必要。
このコホートで、骨折リスク軽減に役立つかは不明だったため、大規模トライアルとして骨折率変化をもたらすような、検出パワーのあるナーシングホームでの大規模検討が必要
Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT00558012

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ビスフォスフォネートの骨粗鬆症治療は、全般的にも、ホントにハードな臨床的アウトカムを改善をもたらすのか・・・　ホントに疑問をもってるのだが・・・

ビスフォスフォネート：高齢者急性心筋梗塞リスク増加 ・・・ という事実

机上の考察だと、ビスフォスフォネートは、動脈硬化抑制的と推定されている。


だが、以下の1万5千名程度の65歳以上高齢者コホートによれば、ビスフォスフォネート使用は、急性心筋梗塞発症リスク増加と関連


Myocardial Infarction Risk Among Patients With Fractures Receiving Bisphosphonates
Cory B. Pittman, et. al.
Mayo Clinic Proceedings Volume 89, Issue 1 , Pages 43-51, January 2014

動脈硬化性心血管疾患リスク及び薬物補正後、ビスフォスフォネート使用は、急性心筋梗塞発症リスク増加と相関　(hazard ratio, 1.38; 95% CI, 1.08-1.77; P=.01)

急性心筋梗塞タイミングは、ビスフォスフォネート治療開始タイミングと密に関連。

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骨粗鬆症と心血管疾患の臨床的関連性、骨と血管石灰化の生物学的リンク、それらが、骨塩健康と血管健康へ2重治療となるのではないかとの仮説をもたらす。さらにコレステロール合成、炎症(e.g. *)、酸化ストレス(e.g. *)へのビスフォスフォネートの潜在的能力などのため、期待が高まっていた。
J Endocrinol Invest. 2009;32(4 Suppl):38-43.


血管石灰化とその制御
http://medical.nikkeibp.co.jp/all/data/ds-pharma/bis070830.pdf

骨粗鬆症治療のブレイク・スルー？；Romosozumab：スクレロスチン・ヒト化モノクローナル抗体第2相治験

骨粗鬆症治療薬「フォルテオ皮下注キット６００μg」（一般名：テリパラチド）は、recombinant parathyroid hormone (PTH [1-34]である。

国際的には、2002年骨粗鬆症治療として、2010年頃日本では上記薬剤として上梓されている。

Effect of Parathyroid Hormone (1-34) on Fractures and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Osteoporosis
Robert M. Neer,  et. al.
N Engl J Med 2001; 344:1434-1441May 10, 2001

骨塩増加し、骨折リスク減少し、骨構造を改善・密とするアナボリック薬剤とされたが、安全性・有効性に疑問とされ、多薬剤の代替的使用に制限されている。ラットに於ける骨肉腫リスクと高コスト。

McClungらの新レポートは、Romosozumabの第2相、多施設・ランダム化・プラシーボ対照化・平行群8グループ研究で、骨粗鬆症治療のブレイクスルーと解釈されるべき報告。

osteocyte-derived glycoproteinであるスクレロスチン：sclerostinへのヒト化モノクローナル抗体

Romosozumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density
Michael R. McClung,  et. al.
N Engl J Med 2014; 370:412-420January 30, 2014
subcutaneous romosozumab 月1回 毎(at a dose of 70 mg, 140 mg, or 210 mg) or 3ヶ月1回毎 (140 mg or 210 mg)
ｖｓ　皮下プラシーボ　あるいはオープンラベル active 比較子である経口アレンドロネート(70 mg/週1回） or 皮下teriparatide(20μg 連日

romosozumabは、腰椎骨塩増加と有意相関、210mg月1回投与　11.3％、プラシーボ - 0.1%、　アレンドロネート 4.1%、　テリパラチド　7.1%

romosuzumabは、総股部・代替頚部骨密度の骨塩大幅増加と相関し、骨形成マーカーのtransitory増加をもたらし、骨九州マーカーの持続的減少をもたらす。軽度、一般的非再発性注射部位反応が見られるが、副作用の群間差は同等。

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ただ、1年以上投与した場合はどうか？脳神経麻痺、脊髄硬化などの骨合併症の可能性、治療反応性の変容は？他部位での骨密度の変化は？など多くの疑念は存在する。

システマティック・レビュー＆メタアナリシス：骨粗鬆症予防のためのビタミンD投与 エビデンス乏しすぎる

骨粗鬆症予防のため、ビタミンD服用をなどと言うことなかれ！

少なくとも、地域居住住民にあまねく、ビタミンDサプリメントを勧める根拠などない
それどころか、有害な要素もある

特に、日本は、ビタミンD血中濃度評価せず、投与している臨床家も散見される
ビタミンD中毒の存在が忘れ去れ、軽視されている恐ろしさが・・・

Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis
The Lancet, Volume 383, Issue 9912, Pages 146 - 155, 11 January 2014
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2813%2961647-5/abstract

研究戦略により393引用、23研究（研究期間平均　23.5ヶ月　、平均年齢　59歳）でのみ登録クライテリア合致、19研究は白人が主。


8研究で、ベースライン平均25−OH　D濃度は50 nmol/L未満　(n=1791)　


10研究　　 (n=2294)で、ビタミンD 800 IU/日未満


骨塩密度測定は１−５部位　(lumbar spine, femoral neck, total hip, trochanter, total body, or forearm) 、統計学的有意な検討は70

知見として、6つの有意なベネフィット、2つの有害性、残りは非有意

1ヶ所以上のベネフィット認めたのは研究のみ


メタアナリシスの結果、大腿頚部にて小規模のベネフィットある(加重平均差 0·8%, 95% CI 0·2—1·4)もトライアル間hterogeneityあり　(I2=67%, p＜0·00027)

股関節など、他部位での効果は報告されず
大腿頚部・股関節においてバイアス傾向認める

【骨粗鬆症予防：高リスク白人ですらビタミンD補充エビデンス乏しい】システマティック・レビュー＆メタアナリシス

実際のメタアナリシスなどみると、研究の1％未満程度しか、その検討対象にしかなれないことが分かる。テレビや新聞などで「ある団体が調べた調査によると・・・」などと報道されるが、実際には検討対象にもなれない取るに足りないと評価される研究であることが大部分という認識を購読者・視聴者は知る必要がある。

「ビタミン」というと体に良い、予防効果があると、信じて疑わない連中が無責任にメディアを用いて不特定多数にいい加減な情報をばらまいている日々が続く・・・



Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis
The Lancet, Early Online Publication, 11 October 2013
doi:10.1016/S0140-6736(13)61647-5

研究戦略により3939の引用検討するも、23研究（平均研究期間 23.5ヶ月、対象者 4082、女性92％、平均年齢　59歳）が引用クライテリア合致、19研究は主に白人
平均ベースライン血中25−OH-D濃度 50 nmol/L未満は8研究 (n=1791)
ビタミンD　800 IU/day未満投与は　10研究(n=2294)

骨塩定量評価は1−5部位（腰椎、大腿骨頚部、総股部、大転子、体全部、前腕）、うち、統計学的有意差は７０検査であり。

ベネフィット認めるのは6つの報告で、２つが有意差あり、他は有意差認めず、1ヶ所以上の有意差は一つの研究のみ。

メタアナリシスでは、大腿骨頚部でのみ小程度のベネフィット（加重平均差　 0·8%, 95% CI 0·2—1·4) 、トライアル間のheterogeneity大いに有り(I2=67%, p<0 br="">他の部位では効果報告無し。

大腿骨頸部・総股部に関して、バイアスの存在認める。

検診：骨塩定量繰り返し測定は意味が無い

骨塩定量ってのは、何度も繰り返さなきゃならない？

高齢者では骨塩定量による骨粗鬆症検診が推奨されてるが、繰り返すことの意義に関しては不明であり、以下の報告によると、繰り返し骨塩定量測定に関して極軽度のリスク広い上げはあるが、その臨床的意味は無いというもの


骨塩定量繰り返し測定に関する不要論は以前から存在する。

正常骨密度なら15年以上DXA検査しなくてよい　・・・　これへの反論　2013/04/15

Repeat Bone Mineral Density Screening and Prediction of Hip and Major Osteoporotic Fracture
Sarah D. Berry,  et. al.
JAMA. 2013;310(12):1256-1262. doi:10.1001/jama.2013.277817.

Framingham Osteoporosis研究
男性　310名、　女性　492名住民ベースコホート研究
1987−1999年の代替頸部BMD2回測定
平均年齢74.8歳。BMD平均変化(SD)は、- 0.6%/年（1.8%)
フォローアップ中央値は9.6年間で、股関節骨折発症　76名、　重大骨粗鬆症骨折　113名。 

年次BMID/SD減少率は、骨折リスク (hazard ratio [HR], 1.43 [95% CI, 1.16 to 1.78]) 、重大骨粗鬆症骨折(HR, 1.21 [95% CI, 1.01 to 1.45]) とベースラインBMD補正後相関す
10年フォローアップ時点で、BMD変化年間１SD減少は、平均BMD変化に比べ、100名あたりの骨折超過3.9と相関する。

ROC曲線解析にて、ベースラインBMDのモデルに、BMD変化指標を加えることで、パフォーマンスは別にさほど意味あるほど変化はしない。
ベースラインBMDモデルのAUCは0.71(95% CI, 0.65-0.78)、　BMDパーセント変化モデルでは、　0.68 (95% CI, 0.62 to 0.75)

さらに、ベースラインBMDモデルに、BMD変化を加えても、パフォーマンス改善せず　(AUC, 0.72 [95% CI, 0.66 to 0.79])

ネット再分類指標を用いると、二度BMD測定を行うと、代替頸部骨折リスクを3.9％95% CI, −2.2% to 9.9%)ほど再分類することになるが、低リスク分類は−2.2%(95% CI, -4.5% to 0.1%)減少する。

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運動器系疾患に関して、診断・検査・治療に関して、多岐にわたる疑念が存在する。疑念を払拭するような研究に非積極的な日本の関連団体。むしろ、疑念を無視して、強引に政治的圧力を進めているような団体が中核・・・

2011年の日本のガイドラインでは、「骨密度変化率」を重視する記載がなされているが、果たしてこれが正当かどうか・・・