【武漢肺炎ウィルス】universal boosterワクチン政策は拙速では？

Covid-19: Antibody levels fall after second Pfizer dose, but protection against severe disease remains, studies indicate

BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2481 (Published 11 October 2021)  

https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2481 

Pfizer-BioNTech社製のcovid-19ワクチンの2回目の接種から6ヶ月後、医療従事者の抗体濃度が大幅に減少しており、特に高齢の男性や免疫抑制剤を使用している人の間で減少していたことが研究で明らかになった(Levin EG, et al. Waning immune humoral response to BNT162b2 covid-19 vaccine over 6 months. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114583. pmid:34614326)。

イスラエルの研究者らは、ワクチンを接種した医療従事者約4,000人を対象に、毎月抗体検査を行う6カ月間の縦断的な前向き研究を実施した。6ヵ月後の混合モデル解析では、65歳以上の参加者では、18～45歳の参加者と比較して、IgG抗体で38％、中和抗体で42％の抗体濃度の低下が見られました。また、65歳以上の男性では、同年代の女性と比較して、IgG抗体で37％、中和抗体で46％の減少が見られました。

NEJM誌に掲載された本研究では、免疫抑制状態にある人は、免疫抑制状態にない人に比べて、抗体濃度が65％（IgG）、70％（中和）低下し、BMIが30以上の人は、BMIが30未満の人に比べて、中和抗体濃度が31％高くなったと報告している。　
研究者らは、IgG抗体濃度は一定の割合での減少速度なのに対し、中和抗体濃度は2回目の投与後3カ月間は急速に減少し、その後3カ月から6カ月の間は減少が緩やかになった。　また、麻疹、おたふくかぜ、風疹などの他のワクチンと比較して、ファイザー社のcovid-19ワクチンを接種した後の抗体濃度の低下は、より顕著で急速であった。　この研究の限界は、医療従事者のみを対象としており、そのほとんどが健康であったため、より広い集団を代表していない可能性がある。また、この研究ではcovid-19の症例は調査しておらず、抗体レベルのみを調査している。

 重度病態に対する持続的な予防効果

同じくNew England Journal of Medicine誌に掲載された2つ目の研究(Waning of BNT162b2 vaccine protection against SARS-CoV-2 infection in Qatar. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114114. pmid:34614327)は、カタールでのSARS-CoV-2の感染と発病に対するファイザー社製ワクチンの効果を調べたもの。

この研究では、2回目の接種後1カ月目に78％の効果がピークに達した後、徐々に減少し、4カ月目以降は減少が加速し、5カ月目から7カ月目には20％に達する。一方、重症、重篤、致死的な症例に対する効果を見ると、2回目の投与から2ヵ月後に約96％のピークを迎え、その後6ヵ月間はこのレベルで推移したと報告。

本研究では、PCR陽性の人とPCR陰性の人を、性別、10歳代、国籍、PCR検査を行った理由、PCR検査を行った週暦に従って照合。国のcovid-19データベースを用いて、2021年1月1日から9月5日までの症例を調べた。ファイザー社のワクチンを1回接種した参加者では、合計8203件のブレイクスルー感染が記録され、2回接種した参加者では10543件の感染が記録された。

研究者らは、全体的な感染防御効果は2回目の投与から1カ月後に急速に低下したものの、入院や死亡に対する防御効果は2回目の投与から少なくとも6カ月間は「強固なレベルで持続する」と結論づけた。

この論文では、既往症に関する個人データが得られなかったこと、研究対象者のうち重篤な既往症を持つ人はごく一部に過ぎないこと、50歳以上の高齢者は全体の9％に過ぎないことなど、いくつかの限界を認めています。そのため、今回の結果は、高齢者が総人口に占める割合が高い他の国には一般化できないだろうとしている。

 

universal ブースターのcaseは弱く、その効果は不明確

ワクチンプログラムが進んでいる高所得国でcovid-19が再流行したことで、特に感染力の強いdelta型に対するワクチンの効果が持続するかどうかが懸念されている。そのため、効果の明確な証拠が出ていない一般住民へのブースター接種を支持する意見もありますが、これは誤った考えであると考えます。

covid-19ワクチンの主な目的は、感染ではなく重症化を防ぐことであり、よくデザインされた複数の研究では、ほとんどの成人に対して重症化したcovid-19に対するワクチンの効果が持続することがわかっています。プレプリントとして発表された英国のある大規模な研究では、PCRの結果に基づいたケースコントロールデザインを用いて、特に重篤な基礎疾患を持たない人々において、ワクチン接種後5ヶ月以降も非常に高いレベルの重症化防止効果が持続することが示された。

一方、ワクチンによる感染予防効果の低下の推定値は、大きく異なり、その解釈はより困難です。研究や国によって異なるこれらの動的な推定値は、有病率、行動、流通している亜種に大きく影響されるため、これらを比較しても、免疫防御力の経時的な変化を判断するには信頼できません。例えば、イスラエルのある研究では、ワクチン接種後、時間の経過とともに感染の相対的な割合が増加することがわかりましたが、ワクチン接種の時期はランダムではなく、コビド19にさらされるリスクや検査を求める傾向などの要因が、ワクチン接種後の時間と感染との関連性を混同するため、いくつかの潜在的なバイアスが生じます。これらの例は、日常的なサーベイランスデータを用いて感染症に対する有効性を評価する際の基本的な課題を示しており、体系的なサンプリング、測定済みおよび未測定の交絡因子の包括的な検討、そして慎重な解釈の必要性を強調しています。

 

 

Covid-19 vaccination: evidence of waning immunity is overstated
BMJ 2021; 374 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2320 (Published 23 September 2021) Cite this as: BMJ 2021;374:n2320
https://www.bmj.com/content/374/bmj.n2320

長期的な免疫反応

免疫学的な観点からは、血漿中和抗体価はワクチン接種後、最終的には低下することが予想されますが、mRNAワクチン接種後、形質芽細胞や胚芽B細胞による強固で長期的な反応が示されており、記憶B細胞は少なくとも6ヶ月以上にわたって増加し、機能的にも向上し、変異を超えた保護を提供することが示されています。 血漿中和抗体価は、症候性感染からの保護をある程度予測することができますが、この関係の長期的な強さについての理解はまだ限られています。重症疾患と感染症に対する持続的な効果の違いが報告されていることから、中和抗体が唯一の保護メカニズムであるとは考えられず、重症疾患に対する長期的な保護には細胞性免疫がより重要であると考えられます。

最も重要なことは、ブースターの長期的な効果が、感染、伝播、入院を減少させるかどうかは不明であるということです。ブースターは血漿中の抗体レベルを上昇させ、一時的に抗体を介した防御を拡大させる可能性はありますが、ほとんどの免疫力の高い人々に重症疾患に対する長期的な防御を提供することが期待されるメモリーB細胞やT細胞の反応を増強することは示されていません。 追加接種の潜在的な効果、特に症状のある病気や重症の病気に対する効果は、長期的なデータ、理想的には無作為化比較試験で評価されるべきです。

追加接種は、免疫抑制や高齢のために一次予防接種で十分な効果が得られない人にとっては合理的ですが、一般の人々の免疫力低下の証拠を誇張して扱うことは、ワクチンの信頼性に影響を与えるなど、すでに重要な影響を及ぼしています。さらに、高所得国における免疫の衰えに焦点を当てることは、特に中低所得国において、免疫を持たない人々への一次予防接種の緊急の必要性から、注意と限られたワクチンの供給をそらすことになります。これでは、受け入れがたいワクチンの不公平感が悪化し、パンデミックとその壊滅的な公衆衛生および社会経済的影響が長引き、新たな亜種のリスクが高まることになります。

ワクチン時代に初めて発生した大規模な流行の波は、感染率の高い国であっても、より伝達性の高い亜種がcovid-19の制御に挑戦する能力があることを示しています。このことは現在、免疫力の低下よりも大きな脅威となっています。一般集団で抗体レベルを高めることができることを示しても、それを長期的な有効性の証拠とみなすべきではなく、追加接種の必要性を評価するためにはしっかりとした臨床データが必要です。ワクチンを接種しないままでいることのリスクは明らかであり、一般集団に再接種することで得られる未知の利益をはるかに上回っています。ワクチン接種率を世界規模で迅速に拡大することは、公衆衛生上の最も緊急な課題です。

COVID-19：免疫保有（ワクチン完了＋既感染）の家族内割合による家庭内感染リスク低減効果は明らか

"免疫保有＝ワクチン接種完了＋感染既往"

武漢肺炎ウィルス感染も家庭内感染が主となっていることを考えると、家庭内のワクチン接種＋自然感染による免疫保有比率が新たな感染リスクに関連するのは当然なのだろう

 

以下の論文の記述

｢免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた｣

は、かなり意義のあるメッセージ性を持つと思う 

ただ、これら知見はデルタ型での検討ではないので、注意が必要

（序文から）

現在のワクチン接種率からすると、世界人口の70～85％に完全に接種するには最大5年かかると考えられている。SARS-CoV-2は主に人と人との接触によって伝播するため、家族は感染のリスクが高い環境であると言える。 家族内での感染の動態を研究することで、家族内で獲得した免疫が、免疫を持たない家族の感染リスクとどの程度関連しているのかという有益なデータを得ることができる。この知見は、ワクチンの供給が限られている低所得国におけるワクチン接種の戦略を決定する上で重要である。

今回の全国規模のコホート研究では，スウェーデンの国別登録簿のデータを用いて，非免疫者のCOVID-19感染リスクと，COVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種によって既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べた．また，免疫が獲得されたのが，過去の感染，1回のワクチン接種，または完全なワクチン接種（2回のワクチン接種）のいずれであったかによるリスクの違いについても調べた．

Association Between Risk of COVID-19 Infection in Nonimmune Individuals and COVID-19 Immunity in Their Family Members
Peter Nordström, et al.
JAMA Intern Med. Published online October 11, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.5814
October 11, 2021
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2785141

キーポイント

【疑問点】 家族内でのCOVID-19の免疫と、ワクチン非接種の感染リスクはどのように関連しているのか？

【所見】 スウェーデンの814 806家族の1 789 728人を対象としたこのコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45%から97%低下した。

【意義】 これらの結果は、COVID-19ワクチンが家族内でのウイルス感染を減少させる上で重要な役割を果たしていることを示唆しており、これは群集免疫やパンデミック対策にも影響を及ぼすと考えられる。

要約

【意義】 家族内でのCOVID-19免疫と非免疫家族の感染リスクとの関連は不明

【目的】 非免疫者のCOVID-19感染リスクと、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（2回接種）による既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べる。

【デザイン，設定，被検者】 スウェーデンの全国登録から得られたデータを用いたこのコホート研究では，2021年5月26日までにCOVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種のいずれかで免疫を獲得したすべての人を対象とした。免疫を持つ各個人は、2～5人の家族を持つ個人のコホートから、免疫を持たない個人と1対1でマッチングされた。

【エクスポージャー】 2021年4月14日（指標日）に各家族の中で、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（mRNA-1273、BNT162b2 mRNA、またはChAdOx1 nCoV-19ワクチンの2回接種）によって免疫を獲得した、ワクチン接種家族人数。

【主なアウトカムと測定】 2021年4月15日から5月26日までの非免疫家族におけるCOVID-19の偶発的な感染

【結果】 814 806家族の合計1 789 728人が解析に含まれた。各家族は2～5人の家族で構成され、ベースライン時の平均（SD）年齢は51.3（19.5）歳であった。平均（範囲）26.3（1～40）日の追跡期間中に、非免疫家族1,549,989人（5.7％）のうち88,797人（平均（SD）年齢51.6［17.7］歳、790,276人の男性（51.0％））がCOVID-19と診断された。

各家族における免疫を持つ人の数と非免疫家族におけるCOVID-19感染事故のリスクとの間には，逆の用量反応関係があった．

免疫を持つ家族が1人の非免疫家族は，COVID-19に感染するリスクが45～61％低かった（ハザード比［HR］，0.39～0.55，95％CI，0.37～0.61，P＜0.001）．

このリスク低下は、免疫を持つ家族が2人の場合は75％～86％（HR、0.14～0.25、95％CI、0.11～0.27、P < 0.001）、免疫を持つ家族が3人の場合は91％～94％（HR、0.06～0.09、95％CI、0.04～0.10、P < 0.001）、免疫を持つ家族が4人の場合は97％（HR、0.03、95％CI、0.02～0.05、P < 0.001）に増加した。

 

入院を必要とするほど重篤なCOVID-19感染症というアウトカムについても、結果は同様であった。


【結論と関連性】 このコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45％～97％低くなった。ワクチン接種は、家族内でのウイルスの感染を減少させるための重要な戦略である。

 

 

【議論】この研究では、免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた。免疫を持つ家族が1人しかいない家族では、家族の規模にかかわらず、残りの非免疫家族がCOVID-19に感染するリスクはかなり低かった（45％から61％の範囲）。その防御効果は、免疫を持つ家族の数が増えるほど顕著になった。免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。大家族と小家族とでは、最後の非免疫家族の相対的な防御率が高い理由は、分析が家族の大きさによって層別化されているからであると考えられる。このように、感染の絶対リスクは各家族の非免疫親族の数と関連していたが、相対リスクの低下は大家族の方がはるかに高かった。例えば、最後の免疫を持たない家族の感染の絶対リスクは、4人以上の家族では3％から5％であった。これらの知見は、感染の絶対リスクが各家族の非免疫メンバーの数に依存することも示唆している。

これまでの研究では、単回接種のワクチンは、感染、重症化、死亡に対して非常に有効な防御手段であることが報告されているが、単回接種のワクチンが家族内でのウイルスの伝播をどの程度抑制できるかは、これまで不明であった。今回の研究では、1回の接種で得られる免疫の効果（すなわち、家族内感染のリスクの低下）は、完全なワクチン接種や過去の感染による免疫の効果と同様であることがわかりました。この知見は、近い将来、ほとんどの人がワクチンを受ける可能性がない低所得国にとっては、特に価値があると思われます。

しかし、これらの単回投与による知見を含む本研究の結果と結論は、本研究の追跡調査時点でCOVID-19の全症例の95％以上を引き起こしていたSARS-CoV-2のα型にのみ適用されています。例えば、BNT162b2およびChAdOx1 nCoV-19ワクチンの単回接種では、最近のパンデミックで主流となっていると思われるDelta変異体に対する防御率はわずかに（約30％）であることが報告されています。本研究の結果では、ワクチンの単回接種と完全接種での免疫効果は同等であることが示されていますが、新たに出現したバリアントに関するエビデンスがあれば、完全接種が促進されるかもしれません。

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