閉塞型睡眠時無呼吸：night-to-night variability

閉塞型無呼吸の検査は保険の縛りもあり１回のみが普通（業者依頼の場合、２回ルーチンに施行してくれる場合もある）

以前は"first night effect"がうるさくて学会で発表する場合やられるので最低２回が普通だったが、最近は保険のため・・・１回での判定が普通になり、NtNVと称せられる変動は日常臨床から省かれてしまった。

“data derived from PSG, respiratory polygraphy or a validated HSAT device (inclusive pulse oximetry)”と書かれており、いわゆる簡易PSGも含むデータのようだ

Night-to-night variability of respiratory events in obstructive sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/13/thoraxjnl-2020-214544

背景 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の診断には、１回のみの診断用睡眠試験を使用するのが現状である。しかし、 明確にnight-to-night variability (NtNV) が存在する

 方法 

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）が疑われる、または診断された成人で、複数の睡眠検査を受けた場合の呼吸器イベントの NtNV を評価した。データソースは、2019年1月23日までのPubMed、Cochrane、Embaseとした。エビデンス合成にはランダム効果モデルを用いた。moderator analysisには、mixed-effects regression analysisを行った。 

本研究は PROSPERO（CRD42019135277）に登録

結果

同定された2143論文のうち、3250人の参加者からなる24研究が含まれていた。 

1st nightと2nd nightの平均Apnoea-Hypopnoea Index (AHI) difference 差は-1.70/時（95％CI -3.61～0.02） 

REM time difference (first to second night) は、平均AHIの差と有意に正の相関（β係数0.262（95％CI 0.096～0.428））。 

平均では、全参加者の41％（95％CI 27％～57％）が、from night to nightの respiratory events＞10/hourの変化を示した。 

さらに、被験者の49％（95％CI 32％～65％）では、sequential 睡眠試験で OSA severity class (severity thresholds at 5/hour, 15/hour and 30/hour) の変動が1回以上の変動があった

 

診断閾値(5/hour, 10/hour or 15/hour)に応じて、各々、平均12％（95％CI9％～15％）、12％（95％CI8％～19％）、10％（95％CI8％～13％）の患者が、”first night due to single night testing”のために診断不能となっていたことが分かる

結論 

連続した2つの試験夜の平均AHIにはグループレベルでの有意差はなかったが、呼吸器イベントの個人内NtNVには顕著な差があり、OSAが疑われる患者の誤診と誤分類につながっていた。

COPD急性増悪：抗生剤再投与による効果は乏しい

COPD急性増悪は波状的に再発する場合が多く、筆者等のdiscussionにも、「ほとんどのCOPD増悪は約10日間続くが、中にはそれ以上続くものもあり、5週間後には25％が完全に回復していない場合もある。COPDの増悪のもう一つの特徴は、8週間以内に再び増悪を起こすリスクが高いことである。最初の増悪の14日後に測定された血清C-反応性蛋白（CRP）濃度の上昇が2回目の増悪の予測因子であることを報告しており、炎症反応を正常化できなかった場合には、次の増悪（再発）を引き起こす可能性があることを示唆」しているという記述がある

細菌感染と好中球性炎症、それに呼吸器系ウィルスが前後に関与していることが想定されるが、持続的なCRP増加は、細菌感染性成分を伴わない残存気道炎症負荷が主な原因であることが示唆され、実際喀痰中の細菌培養率も低く、抗炎症治療を主と考えるべきではないかという仮説が提示される

それを示唆する報告

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喀痰の多量化または喀痰量の増加に伴う増悪は、抗生物質で治療され、増悪の早期解決と次のAECOPDまでの時間の延長につながる。しかし、抗生物質による治療にもかかわらず、回復はしばしば遅れる。患者の4分の1以上がその後の8週間の間に別のイベントを経験する一方で、25％が5週間までにベースラインまで回復せず、3ヶ月までには3分の1以上の患者が回復しない。これらの再発イベントは死亡率の大幅な増加と関連しており、これにより、病院の再入院を回避することを目的とした医療サービスに対する経済的なインセンティブがもたらされている。

以前、我々は増悪後14日目に測定した血清C反応性蛋白（CRP）が、増悪後50日以内に再び増悪を経験した患者（再発増悪）では、増悪を経験していない患者（平均=3.4mg/dl）よりも高かったことを報告している。

最近の試験では、AECOPDの発症時にCRPをポイント・オブ・ケアで測定することで、健康状態のアウトカムに悪影響を及ぼすことなく、抗生物質治療を成功させることができることが実証されている。

Butler CC, Gillespie D, White P, Bates J, Lowe R, Thomas-Jones E, et al. C- Reactive Protein Testing to Guide Antibiotic Prescribing for COPD Exacerbations. New England Journal of Medicine. 2019;381(2):111-20.　

https://www.nejm.jp/abstract/vol381.p111

AECOPDの不回復に対する更なる抗生物質治療の有効性を評価した研究はなかった

Antibiotic Retreatment for Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Volume 202, Issue 4, Page 481-482, August 15, 2020. 

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201910-2058OC

根拠

COPDの増悪は回復しない傾向にあるが、このような長期化したイベントに対する再治療の有効性についてのデータはない。不完全に治癒したCOPD増悪に対してシプロフロキサシンをさらに投与することで、次のイベントまでの期間が延長するかどうかを検討した。

方法

この多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、症状が持続し、かつ/または血清C-反応性蛋白（CRP）が8mg/L以上であるGOLDステージII～IVのCOPD患者を対象に、COPDの指標となる増悪から14日後（+/-3日後）に開始された、シプロフロキサシン500mgの経口薬またはプラセボを1日2回、7日間投与することで再治療を行った。主要評価項目は、90日以内の次の増悪までの期間であった。

結果

4つのセンターでスクリーニングされた826人の患者のうち、回復が不完全な144人が、シプロフロキサシン（n=72）またはプラセボ（n=72）の投与に無作為に割り付けられた。無作為化後90日以内に、シプロフロキサシン群では57％、プラセボ群では53％の患者が1回以上の増悪を経験した。次の増悪までの期間の中央値は、プラセボ群で32.5日（IQR 13～50）、シプロフロキサシン群で34日（IQR 17～62）であり、有意差は認められなかった（調整後ハザード比＝1.07、95％CI 0.68～1.68、p＝0.76）。治療群間では、QOLスコアや肺機能に有意差は認められなかった。

結論

COPD増悪後14日目に症状が持続し、かつ/またはCRPが上昇した患者において、シプロフロキサシンの追加コースを投与しても、プラセボと比較して効果は認められなかった。このことは、非回復性の増悪は進行中の細菌感染によって引き起こされるものではなく、抗炎症療法の対象となる可能性があることを示唆している。

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骨折・心血管疾患：ビタミンB12・葉酸サプリメント補給

表題で飛びついてしまったが、あんまりスッキリしない中身だった

" 高齢者を対象とした多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験内で、葉酸とビタミンB12を2年間補充して5～7年間の延長追跡調査"なんで、効果があったとしても経年的に影響は少なくなってるはず

血中濃度に関しても骨折リスクとは独立した因子となっている

そもそもホモシステイン濃度と骨折の関連性も一貫した知見はない・・・など

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The baseline total homocysteine concentration of the included participants was also different compared to our study (9.8–13.4 mmol/l versus 14.4 mmol/l). Interestingly, we found a lower fracture incidence for the group with higher total homocysteine concentration at baseline (>15.1 μmol/l). 

The findings were supported by the tendency toward fracture reduction in the total group, but not by the findings on osteoporotic fractures. Yet the numbers of cases were low in the stratified analysis and for this reason, these explorative findings should be interpreted with caution. Also, the participants in the treatment group with higher baseline homocysteine concentration had a steeper decline of total homocysteine concentration after the supplementation of folic acid and vitamin-B12 than the participants with lower baseline homocysteine concentration suggesting that the effect of the intervention was more pronounced in participants with higher total homocysteine concentration. This is in line with treatment of vitamin D deficiency, where the effect on serum parathyroid hormone concentration is greater when the baseline serum 25-hydroxyvitamin D is lower . 

In general, vitamin supplementation may show a threshold effect, working only in deficient people [23]. In a similar way of reasoning, the effects may soon disappear after discontinuation of supplementation. This follow-up study reports outcomes after a follow-up of 5–7 years, including treatment for 2–3 years only, thus, the effect of supplementation may be disappeared. Besides, from our previous findings of an increased risk of colorectal cancer with B-vitamins supplementation, we do not recommend supplementation of these vitamins in not-deficient general population [18].

It may be speculated that the latter indicates a (intracellular) B-vitamin deficiency . As known, B-vitamins lower total homocysteine concentration and play an important role in the homocysteine metabolism 

However, the studies of the relation between high homocysteine concentration and bone show conflicting results [25]. 

From the previous studies which reported an association between elevated total homocysteine concentration and fracture risk, it remains unclear whether this could be explained by disrupted one-carbon metabolism or whether residual confounding by other physiological and lifestyle factors that associate with hyperhomocysteinemia may play a role [25]. 

The one-carbon metabolism can be disrupted by vitamin-B12 and folate deficiencies. However, other causes of hyperhomocysteinemia are high intake of methionine, certain diseases (chronic renal failure, hypothyroidism and malignant tumors in the breast, ovary or pancreas) and ingestion of certain drugs [26, 27, 28, 29]. 

However, in our study, vitamin-B12 and folate level was not an effect modifier in the effect of the intervention on fracture risk, suggesting that different levels of vitamin-B12 and folate would not make a difference in the risk of fracture. Our population was also not deficient in B-vitamin measured by different methods (active vitamin-B12, HoloTC and MMA). Since the methods to detect vitamin-B12 and folate deficiency are under debate [30], due to its low biased value of B-vitamin level, the effectiveness of the intervention in the high homocysteine group might be explained by a subclinical deficiency of B-vitamins, that warrants further study.

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高齢者においては、ホモシステイン濃度の上昇と心血管疾患や骨折のリスクとの関連が観察され、ホモシステイン濃度を正常化する有効な方法は、ホモシステイン代謝に中心的な役割を果たすビタミンB群による治療であり、長年にわたり、いくつかの介入試験が行われてきたがほとんどが若年者を対象とした研究が含まれており、これらの知見を高齢者の集団に外挿することは困難。

骨の健康におけるビタミンB群のメカニズムはまだ完全には解明されていないが、ビタミンB群はコラーゲンの生成に影響を与え、用量依存的に骨芽細胞の代謝を変化させるようである。さらに、ビタミンB群の低レベルは、低骨ミネラル密度（BMD）および骨折リスクの増加と関連している。しかし、Gracia Lopezらによる最近のメタアナリシスでは、B-ビタミン補給後の骨折の有意な減少は示されなかった。しかし、冠動脈性心疾患の潜伏期間（曝露から死亡までの期間）は10年以上である可能性があり、さらに骨折に関してはより長期のフォローアップが必要。

Long-term effects of folic acid and vitamin-B12 supplementation on fracture risk and cardiovascular disease: Extended follow-up of the B-PROOF trial

Sadaf Oliai Araghi, et al.

Clinical Nutrition , Published:August 04, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.07.033

https://www.clinicalnutritionjournal.com/article/S0261-5614(20)30398-8/fulltext

背景と目的

 initial B-proofでは、ビタミンB群の補給に一貫性のない結果が出ていた。しかし、ビタミンB群の加齢性疾患への影響については議論が続いている。そこで、葉酸とビタミンB12の補給による介入が骨折や心血管疾患リスクに及ぼす長期的な効果（5～7年フォローアップ）を調査することであった。

方法

B-PROOF試験は、葉酸（400μg）とビタミンB12（500μg）を毎日2～3年間摂取することの効果をプラセボと比較して評価するように設計された多施設、二重盲検、無作為化プラセボ対照試験である（n = 2,919）の延長フォローアップ試験。

一次アウトカムは自己申告による骨折発生率

二次アウトカムはフォローアップアンケートで収集した自己申告による心血管系のエンドポイント

結果

合計1,298人（44.5％）が、中央値54カ月［51～58］の第2フォローアップラウンドに参加した（n = 662人、n = 636人、治療群対プラセボ群）。ベースライン時の年齢中央値は両群とも71.0歳［68.0-76.0］

追跡調査後の骨粗鬆症性骨折または任意の骨折リスク（HR：0.99、95％CI：0.62～1.59、HR：0.77、95％CI：0.50～1.19）、および心血管疾患または脳血管疾患リスク（OR：1.05、95％CI：0.80～1.44、OR：0.85、95％CI：0.50～1.45）に対する介入の効果は観察されなかった。

ベースラインのホモシステイン濃度による潜在的な相互作用は、骨粗鬆症および任意の骨折について観察され（それぞれp = 0.10および0.06）、総ホモシステイン濃度が高い（>15.1 μmol/l）治療群では任意の骨折のリスクが有意に低いことが示された。

年齢に依存した影響は認められなかった。

Fig. 1The effect of folic acid and vitamin-B12 on verified first osteoporotic fracture and any fracture in participants with complete follow-up (n = 1298) stratified by homocysteine tertiles (≤13.2, 13.2–15.1 and ≥15.1 mmol/l) in the adjusted model (p-for interaction = 0.10 and p = 0.06 respectively). Hcy = Homocysteine, HR = Hazard Ratio. 

結論

この研究では、B-PROOF試験で得られた以前のnull-findingを支持し、それを拡張したものであり、葉酸とビタミンB12の補給は高齢者の骨折リスクや心血管疾患に影響を及ぼさないことを、より長い追跡調査期間にわたって示している。しかしながら、総ホモシステイン濃度が高い人の骨折の減少にはB-ビタミンの補給が有益である可能性があり、この知見を再現する必要がある。

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