COVID−１９肺疾患の粘液蓄積の頻度とメカニズム:MUC5B産生増加、粘液による気道閉塞、肺胞実質小のう胞形成

新型コロナ感染後の湿性咳嗽症例が多くなってきている

現時点では対症療法としての鎮咳剤と去痰剤で対応しているが、メカニズムが明確となれば他薬剤の使用も考慮されることとなるだろうか？

Prevalence and Mechanisms of Mucus Accumulation in COVID-19 Lung Disease

Takafumi Kato ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202111-2606OC       PubMed: 35816430

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202111-2606OC

序文：コロナウイルス（COVID-19）肺疾患における粘液蓄積の発生率や部位、ムチン遺伝子発現の分子制御については、これまで報告がない。

目的 COVID-19肺疾患における粘液蓄積の発生率およびムチン過分泌を媒介する機序を明らかにすること。

研究方法 COVID-19剖検肺の気道粘液とムチンを，アルシアンブルー染色，過ヨウ素酸シッフ染色，免疫組織化学染色，RNA in situ hybridization，空間転写プロファイリングにより評価した．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染ヒト気管支上皮（HBE）培養を用いて、SARS-CoV-2によるムチン発現・合成機構を調べ、対策候補をテストした。

測定法と主な結果 MUC5BおよびMUC5AC RNA濃度は、COVID-19剖検肺のすべての気道領域で増加し、特にSARS-CoV-2クリアランス後の亜急性/慢性病期で顕著であった。 

遠位肺では、COVID-19の被験者の90％において、形態学的に同定された気管支と小嚢の両方でMUC5B主体の粘液栓が観察され、MUC5Bは損傷を受けた肺胞空間に蓄積していた。SARS-CoV-2感染HBE培養液は接種後3日で力価のピークを示したが，MUC5B/MUC5ACの誘導は接種後7〜14日でピークとなった． 

SARS-CoV-2のHBE培養液への感染は、ムチン遺伝子制御に関連する上皮成長因子受容体（EGFR）リガンドや炎症性サイトカイン（IL-1α/βなど）の発現を誘導した。 

EGFR/IL-1R経路の阻害またはデキサメタゾンの投与は、SARS-CoV-2によるムチンの発現を減少させた。

結論 SARS-CoV-2感染は、COVID-19剖検肺における遠位気腔粘液蓄積の高い有病率とMUC5B発現の上昇に関連している。HBE培養研究により、SARS-CoV-2感染後のムチン遺伝子制御におけるEGFRおよびIL-1Rシグナルの役割が同定された。これらのデータは，時間的感受性の高い粘液溶解剤，特異的経路阻害剤，または副腎皮質ステロイドの投与がCOVID-19肺疾患の治療となる可能性を示唆している．

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dysanapsis:不釣り合いな気道と肺の発達変化 喘息に続き、COPDと関連性報告

気道の発達不均一性、dysanapsisは、小児喘息の罹病率や治療不応性と関連する
https://kaigyoi.blogspot.com/2017/02/dysanapsis.html

　dysanapsisとは，ギリシャ語のdys＝unequalとanap—tixy＝growthをつないだ言葉で，別名allometryとも呼ばれる。肺のdysanapsisは，肺の成長過程で気道と肺胞が不つり合いとなることをさしている。肺胞の大きさ（肺気量）が大きい個体で必ずしも気道サイズ（気道体積）が大きい訳ではなく，同一個体の成長過程でこの割合が変わり，また個体間でも大きなバラツキがある。このゼミナールでdysanapsisをとり上げた理由は，正常人において気道と肺胞のつり合いについていくつかの興味ある研究が成され，肺疾患における意義も今後明らかにされようとしているからである。
　まずdysanapsisの表現法について。最も実際的で生体で用いうる方法は，胸部レ線写真（正，側）で気管のサイズおよび断面積を実測し，これと肺気量との比を求めるものである。胸郭内気管の正面および側面からみた直径を0.5cm間隔で測り，平均値を求める。測定の下限は分岐部から2〜3cm口側である。気管の断面積は，半月形とみなして計算出来る（Osmanliev D,et al．Am．Rev．Resp．Dis．126：179,1982）。

dysanapsisについては、CTでの評価が簡単となりより広範に分析できるようになった

https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1404204399

つぎはCOPDとの関連性

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、完全には逆転しない空気の流れの制限によって定義され、世界的に罹患率と死亡率の主要な原因となっています。
 喫煙タバコは COPD の主要な危険因子であるが、多くの国で数十年にわたって喫煙率が低下しているにもかかわらず、それに対応する疾患負担の減少は緩やかなものであった。
 さらに、生涯喫煙者のうち、スピロメトリーで定義された COPD を有する者は少数派であり、1987 年から 1988 年までと 2005 年から 2009 年までの人口ベースの観察サンプルでは、喫煙しなかった人の中で最大 30%が発生していた。
COPDには他の因子（例えば、副流煙、環境汚染物質や職業汚染物質、喘息）も関連しているが、COPDリスクの変動の多くは未だに説明されていない。
3年間の肺機能の軌跡研究では、高齢者のCOPDの50％は加速的な肺機能の低下ではなく、ベースラインの肺機能の低下に起因していることが示された。
低ベースライン肺機能に関連する因子を特定することは、地域社会における高齢者のCOPDリスクの大きな割合を説明するのに役立つかもしれない。
dysanapsisとは、肺の大きさに対する気道樹の口径の不一致を指し、最初は健康な成人の間でのスピロメトリーのばらつきから推測されていた。
肺機能障害は人生の早い時期に発生すると考えられており、閉塞性肺疾患の罹患率に関与しており、コンピュータ断層撮影（CT）を用いて直接定量化することが可能である。
本研究では、平均気道内腔径と肺総容積の比（気道対肺比）として CT で定量化されたdysanapsisが、強制生命能力（FEV1:FVC）比に対する 1 秒目の強制呼気量の変動の有意な割合を統計的に説明し、一般の高齢者における COPD の発症と関連しているという仮説を検討

Association of Dysanapsis With Chronic Obstructive Pulmonary Disease Among Older Adults
Benjamin M. Smith, et al.,  for the MESA Lung, CanCOLD, and SPIROMICS Investigators
JAMA. 2020;323(22):2268-2280. doi:10.1001/jama.2020.6918
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766866

Key Points

• 疑問点 dysanapsis、気道という樹木の管が肺のサイズ(airway tree caliber to lung size)とmismatchがその後COPDのリスクと関連するか？
• 知見：高齢者6529人を対象とした後顧的御観察研究で、たばこ曝露およびその他の標準的な危険因子調整後、dysanapsis（コンピュータ断層撮影での気道と肺の比率:airway to lung ratio on computed tomography）の定量的な測定値は、COPDの発症（1秒目の強制呼気量と強制生命力[FEV1:FVC]、呼吸器症状を伴う0.70未満）と有意に関連していた。
• 意義：高齢者においてdysanapsisはCOPDのリスク要素と思われる

意義

喫煙は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の主要な危険因子であるが、COPD リスクの多くは未だに原因不明である。

目的

高齢者におけるCOPDの発症およびCOPDの肺機能低下と、CT（コンピュータ断層撮影）で評価される気道樹の口径と肺の大きさの不一致であるdysanapsisが関連しているかどうかを明らかにする

デザイン、設定、および参加者

2つのコミュニティベースのサンプルからなるレトロスペクティブコホート研究：Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) Lung Study、2531人の参加者（米国6施設、2010-2018年）、およびCanadian Cohort of Obstructive Lung Disease (CanCOLD)、1272人の参加者（カナダ9施設、2010-2018年）、およびCOPDのケースコントロール研究の2つのコミュニティベースのサンプルからなるレトロスペクティブコホート研究。COPDの症例対照研究：The Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD Study（SPIROMICS）では、2726人の参加者（米国12施設、2011年～2016年）

暴露

 Dysanapsisは、19ヶ所の標準的な解剖学的位置で測定された気道内腔径の幾何学的平均値を肺容積の立方根（気道対肺比）で割ったものとしてCT上で定量化

主要アウトカムと測定法

プライマリアウトカムは、気管支拡張後FEV1/FVC　0.70未満で呼吸器症状有りをCOPDと定義
セカンダリアウトカムは長軸的な肺機能
すべての解析は、人口統計学および標準的な COPD 危険因子（一次および二次たばこ煙暴露、職業および環境汚染物質、喘息）で調整

結果

MESA Lungサンプル（平均[SD]年齢 69歳[9歳]; 女性 1334名 [52.7%]）でCOPD有病者 237/253 (9.4%)、airway to lung ratio（気道/肺比率） 平均(SD) 0.033(0.004)、FEV1平均減少量 -33mL/年(31 mL/年)
COPD有病のないMESA Lung被験者 2294名のうち、その後 6.2年間中央値期間においてCOPD発症 98(4.3%)

airway to lung ratio（気道/肺比率）最大4分位に比べ、最小4分位では有意にCOPD発症頻度高い (1000人年あたり 9.8 vs 1.2 ; rate ratio [RR], 8.12; 95% CI, 3.81 to 17.27; rate difference, 1000人年あたり 8.6 例; 95% CI, 7.1 to 9.2; P ＜0.001) だが、FEV1減少に関しては有意では無かった  ( −31 vs −33 mL/y; 差, 2 mL/年; 95% CI, −2 to 5; P = 0.30).
CanCOL被験者(平均[SD]年齢 67歳[10歳]、女性 564 [44.3%])のうち、期間中央値 3.1年間においてCOPD発症 113/752（15．0％）、FEV1減少平均(SD)   −36 mL/年 (75 mL/年)
airway to lung ratio（気道/肺比率）4分位最小でのCOPD発症は最大4分位より有意に高率(1000人年あたり 80.6 vs 24.2 例; リスク比 3.33; 95% CI, 1.89 to 5.85; rate difference, 1000人年あたり 56.4 ; 95% CI, 38.0 to 66.8;  P ＜0.001)
しかし、FEV1減少では有意差無し　 (−34 vs −36 mL/年; 差, 1 mL/年; 95% CI, −15 to 16; P=0.97)
 
COPDのあるSPIROMICS被験者 1206名(平均 [SD] 年齢 65歳[8歳]; 女性 542 [44.9%])ではフォローアップ期間中央値 2.1年間において、airway to lung ratio（気道/肺比率）最小4分位では、平均FEV1減少 -37 mL/年(15 mL/年)で、MESA Lung被験者の減少速度と有意差なし(P=0.98)
しかし、最大4分位ではMESA Lungより迅速に低下 (−55 mL/年 [16 mL/年 ]; 差, −17 mL/年; 95% CI, −32 to −3; P = 0.004)

結論と関連性

高齢者では、脱力症は COPD と有意に関連しており、肺の大きさに対する気道樹の口径が低いと COPD のリスクが高かった。ダイアナプシスはCOPDと関連する危険因子であるように思われる。

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住民ベース研究MESA Lung StudyでのCOPDリスク要素なしの被験者
代表的冠状断CT画像；区分化された中心部気道樹(色づけピンク）、対応する気道/肺比でdysanapsis測定、FEV1/FVC比　

A, A participant in the first percentile (percent-predicted airway tree size, 78%) and FEV1:FVC of 0.55.
B, A participant in the 25th percentile (percent-predicted airway tree size, 91%) and FEV1:FVC of 0.68.
C, A participant in the 50th percentile (percent-predicted airway tree size,100%) and FEV1:FVC of 0.80.
D, A participant in the 75th percentile (percent-predicted airway tree size,105%) and FEV1:FVC of 0.81.
E, A participant in the 99th percentile (percent-predicted airway tree size, 120%) and FEV1:FVC of 0.91.
For geometric mean calculations, see the Methods section.

"Muco-Obstructive Lung Disease"、粘液閉塞性肺疾患(?)

"Muco-Obstructive Lung Disease"、粘液閉塞性肺疾患(?)

粘液閉塞性肺疾患

Muco-Obstructive Lung Diseases
粘液閉塞性肺疾患この総説では，粘液産生の正常な機序と，気道粘液の過剰産生を特徴とする頻度の高い病態，たとえば慢性閉塞性肺疾患（COPD），囊胞性線維症，非囊胞性線維症性気管支拡張症では，粘液産生の機序にどのような異常が生じているのかについて論じる．

May 16, 2019
N Engl J Med 2019; 380:1941-1953
DOI: 10.1056/NEJMra1813799

COPD、嚢胞線維症、原発性線毛機能不全症候群(primary ciliary dyskinesia)、非嚢胞性気管支拡張の特徴で、喘息を含むかどうか異議あり

健康者では、適切な水分状態の粘液層が末梢気道から気管へ迅速に輸送(毎秒 約40 μmの速度）される。この病態だと、イオン・液輸送、ムチン分泌、その両者の組み合わせが生じ、濃縮(脱水）粘液、ムチン移送の障害、気道表面への粘液adhesionが生じる。

気管に集まった粘液はphlegmaもしくは喀痰として咳嗽により排出される。

小気道の粘液は咳嗽により排泄されがたいため蓄積し、"nidus"を形成し気道閉塞、感染、炎症をもたらす

ヒト気道粘液は、加水ゲル(水 98%、塩 0.9%、球状タンパク 0.8%、高分子重量ムチンpolymer 0.3%)からなり、粘液の水分状態(濃度）は粘液のwet-to-dry成分(不揮発含有固形物の一定容積での％比率)として測定、あるいは、光散乱法（Light Scattering: LS）にてムチン濃度測定で評価。2つの測定方法の相関性は健康者でもmuco-obstructive disease患者で高く、粘液特性記載として両者用いられる。

呼吸器系ムチンとして2つのmajorな合成・分泌される、MUC5BとMUC5ACは生理学的にsingle polymerとしては巨大で0.2 to 10μmにも及ぶ、分泌されたムチンポリマーは織り込まれメッシュ様ゲルを形成し、濃度依存的にメッシュサイズが決まる(i.e. 高濃度ほど小さなメッシュサイズ）。MUC5BもMUC5ACも多くの共通特性が有り、多量体構造物で、多くの炭水化物を含む(総重量の約75%)。違いはtranscriptionの調整でMUC5BとMUC5ACの機能の違いとなる。マウスのデータからはMuc5bはbasal mucocilliary transport(基底粘液繊毛輸送）が必要で、Muc5acは外的ストレスに反応し、ヒトでのそれと性質類似。ヒトの正常末梢気道ではMUC5Bが主要ムチン( 10:1 over MUC5AC)

ムチンの生理学的特性は、ポリマー物理から予測され、粘液の粘弾性特性だけでなく、生物物理的特性も、粘液の浸透圧、adhesion、cohesion、friction(滑り摩擦)を含め記載されている。　(勝手に注記: adhesionは異種分子間の接着、cohesionは同種分子間の接着)

粘液特性は濃度の比較的経度変化でも粘液の生物物理的・輸送特性へ影響を与えることも考慮し、高濃度では劇的にtransportabilityが減少する可能性がある。加え、ムチンゲルの特性は、ムチン間ポリマー相互作用を形成し、比較的長い結合半減期、"sticky"なポリマーゲルを形成し、粘性特性は濃度8倍までのスケールとなる

ムチン濃度は4つのmuco-obstructive disease(COPD、のう胞性線維症、原発性線毛機能不全、非嚢胞性気管支拡張）で異常増加し、pathogenesisにもムチン濃度の増加は役割を一定果たしている。MUC5AC濃度は増加し、ユニークに粘液特性に影響を与えるが、MUC5Bがこれら疾患では濃縮されdominantである

ムチンは全ての気道表面で連続し、繊毛活動により咽頭へ運ばれる、大きな気道（気管)と小さな気道（細気管支）気道ではMUC5ACが分泌されると思われるが、大気道の粘膜下腺はMUC5Bが分泌されると考えられているが、これはマウスモデルのデータからのreformulationである。ヒト大気道・小気道ともに表層性上皮はMUC5Bを分泌、tonicあるいは咳嗽によりMUC5B分泌が気道MUC5B分泌に上乗せされ、肺へのストレス・トリガーが表層上皮MUC5AC発現のトリガーになりえる。MUC5AC分泌は表層性気道分泌(club)細胞へsuperimposeされ、基底のMUC5B分泌のcompetentとなるという報告がある

顕微鏡的レベル：粘液層-繊毛トポグラフィー

粘液繊毛クリアランスの以前の記載は線毛周囲の水の多い層(liquid layer、sol layer)の上で、粘液層(gel layer)が移動すると古典的記載であったが、mucus layerとpericiliary layerの2つのゲルからなる粘液繊毛構造として置き換わり記載されている

periciliary layerは、密なゲルで、glycopolymerとして、MUC1、MUC4、MUC16ムチンを含め、上皮細胞表面と繊毛にtetherしている。重大なコンセプトとしてこの構造は、粘液繊毛クリアランス装置は2つのpolymer hydrogelからなり、hydrationを競うといういこと。この作用で、polymer-gelを加水し、water-drawing powerとして、hydrogelの浸透圧が記載される。実験的測定だと、2％のsolidからなる正常の粘液層の浸透圧は約100 Paで、繊毛周囲層はさらに濃縮され浸透圧約500Paとなる。健常者の繊毛周囲層の浸透圧がより高いため加水が十分で、繊毛活動性のため適切な潤滑性が保たれ、粘液上層の移送として適切となる。

上皮イオン輸送と粘液加水
two-gelモデル：2層ゲルモデルでは粘液層濃度（水和）と粘膜繊毛輸送の効率との間の相互作用に関する定量的予測を可能にする。 これらの予測は、粘液層と繊毛周囲層がその下支えする気道上皮による水移送に反応するか理解するための最良の理解法である。健常者では、気道上皮はイオンや水の分泌・吸収可能でそれは同時に起きるのだろう。正常気道表面加湿（加水）の維持は繊毛の粘液層濃度のmechanosensingにより行われ、繊毛細胞による気道表面へのATP遊離を調整し、イオン輸送、水輸送速度をfine-tuningしている。
加水状態が正常でなされている、solid 2％、水 98%では、粘液層は粘膜輸送の効果的なfluid bufferとして働く。しかし、muco-obstructive diseaseでは、異常な上皮水吸収により気道表面の水分不足し粘液濃度増加、粘液層の浸透圧が増加し線毛周囲層の浸透圧を凌駕する。ある程度濃縮された粘液は繊毛をcompressし、粘液輸送を遅らせるが、一方、さらに重度濃縮の場合は、繊毛を平坦化し、粘膜のうっ滞、adhesionをもたらす。かように two-gelモデル形成は粘液の濃度から粘液繊毛輸送速度を予測し、加水状態の小さな変化がなぜ生じるかも説明できる(2% vs 8% solids  )


咳嗽
繊毛依存粘液クリアランス不能に陥ると、咳嗽がバックアップのクリアランスメカニズムの役割を果たす。繊毛依存、咳嗽依存クリアランスともに失敗するとmuco-obstructive diseaseが生じる。繊毛依存粘液移送のように、粘液濃度が、friction、viscosity、cohesion、adhesionといった咳嗽依存輸送関連粘液特性全般の鍵となる要素となる

Pathogenesis of muco-obstructive disease

粘膜閉塞性肺疾患の重要な特徴は、疾患の不均一性です。つまり、正常な肺の領域と、同じ肺の中に重度に罹患している他の領域があります。気管支拡張症は、肺のコンピュータ断層撮影（CT）でよく見られる所見です。しかしながら、粘膜閉塞性疾患を統一する一般的な特徴は、病理学的検査、マイクロコンピューター断層撮影法、および肺機能検査によって証明されるように、小さな気道（細気管支）における疾患の早期の徴候である。メカニカル（粘液）クリアランスと気道上皮から粘液に分泌される抗菌タンパク・ペプチド による防御が気道感染に対しなされる。抗菌分子・細菌感染replicationを抑制する抗体の能力は時間単位という短命。その結果、動的な｢horse race:競馬｣が肺内でなされ、機械的な（粘液性の）細菌クリアランスの速度に対して内因性の抗菌抑制に対する細菌耐性の獲得の速度が低下する。しかし、クリアランスを遅らせるだけでは、おそらく病気を引き起こすのに十分ではありません。粘液層がストップすると、mucus plaqueが形成され気道内腔にplug形成し、muco-obstructive diseaseを形成する。 動物モデル研究では、muco-obstructive diseaseのfull spectrumである気道閉塞・炎症・間歇的感染は、粘液濃度依存的なplaqueやplugの形成とともに観られるが、粘液繊毛クリアランス欠損単独では観られない。 気道における粘液斑または栓の形成は、新たに分泌されたムチンの不十分な上皮水和と併せて、しばしばウイルス感染または吸引によって刺激されるムチン分泌の増加を反映する高濃度の静的粘液plaqueが形成されると、双安定ポジティブフィードバック（「悪質な」）粘膜炎症サイクルが開始されます。最終的に、好中球エラスターゼの気道レベルの上昇に通常関連する重症または持続性の粘膜閉塞は、これらの疾患に典型的な気管支炎性病変から気管支拡張性病変または気管支拡張性病変への進行を促進する。 

細菌感染は、粘膜閉塞性肺疾患の一般的な特徴です。 嚢胞性線維症または他の粘膜閉塞性疾患を有する患者からのデータから粘膜閉塞性肺疾患における感染の主な部位は、気道上皮細胞表面ではなく、管腔内粘液plaqueおよびplugであることを示している。 粘液plaqueを介して下層の活発に代謝している上皮細胞への酸素拡散が制限されると、粘液plaque内に低酸素領域が生じる。 嚢胞性線維症またはCOPD患者からのmicrobiomeデータの分析は、口腔嫌気性菌が粘膜閉塞肺の最初の細菌性病原体であることを確認した。 これらのデータは、"mouth-lung aspiration axis"(口-肺吸引系)、口腔嫌気性菌低酸素状況粘液plaqueへ感染し、細菌感染早期となるという多くのmuco-obstructive diseaseの統一概念となる可能性。　嫌気性菌は低酸素性の粘液環境を改変して、粘液濃度に反応して凝集物(aggregate)またはバイオフィルムとして増殖する古典的な病原体（例、緑膿菌）による侵入を促進することができる。粘膜閉塞性疾患患者から得られた痰試料中の口腔咽頭フローラが、古典的な病原体と同様に治療を必要とするかどうかを立証するために将来の研究が必要である。

急性増悪

増悪は粘膜閉塞性疾患の典型です。増悪は、患者の幸福に対する認識の変化、健康管理の模索、または健康管理によって実施される患者の治療計画の変化として広く定義される。全ての粘膜閉塞性肺疾患において、疾患重症度の全体的な進行率（例えば、肺機能の喪失）はおそらく急性増悪の発生率および重症度によって大きく影響される。すべての粘膜閉塞性疾患に共通して、過去の増悪率および胃の誤嚥は将来の増悪率の予測因子であり、すなわち、過去の増悪が多い患者はそのような病歴のない患者よりも将来の増悪を有する可能性が高い。 増悪が既存の不均一粘膜閉塞性肺疾患に重なっていることに注意することが重要。以前の研究は、恐らく遺伝的漂流または局所的環境への表現型の反応による細菌の変化を反映して、いくらかの悪化が既存の病気のある地域の病気の激化によって引き起こされることを示唆している。しかしながら、増悪に関連する新しい身体的所見は、多くの増悪が以前には罹患していなかった領域への疾患の拡大に関連することを示唆している。広がるための一般的なメカニズムは胃の吸引かもしれない;この概念はCOPD、非嚢胞性線維症、気管支拡張症、または嚢胞性線維症の患者からのデータと一致している。
おそらく、拡散の主な要因は、上気道から肺に吸引されたウイルスです。拡散メカニズムは、嚢胞性線維症または非嚢胞性線維症の気管支拡張症の患者からのデータと一致しており、マイクロバイオームは増悪時にほとんど変化しないことを示している。臨床的には、悪化は肺機能の永久的な喪失を制限するために激しく治療されなければならない。

COPD

COPDは、ほとんどの場合吸入された環境物質に反応して、持続的な気流の閉塞として現れる。 COPD患者から得た気道下部サンプルで高濃度粘液が報告され、粘液濃度の上昇は粘膜繊毛除去率の低下と相関している。COPD患者を対象とした大規模コホート研究からのデータはCOPDの主要な引き金を示唆する。たばこの煙は、ムチン濃度の上昇と関連。さらに、このコホートでは、ムチン濃度の増加と気道閉塞の減少および増悪率の増加との間の関連性によって示されるように、喀痰中のムチンの高濃度が疾患の重症度と関連していた。COPD（すなわち、ほぼ正常な肺機能を有する者）、彼らの疾患の急速な進行の危険性があることが示された。
COPDで粘液の高濃度化を引き起こす気道上皮の障害は複雑。喫煙smoke暴露により、CFTR transcription速度の減少によるoxidant誘導CFTR減少を介した -介在塩素アニオンの分泌の異常を生じ、apical membraneのCFTRタンパクへの直接障害も生じる。さらに、細胞外nucleotideが増加し、nucleoside代謝が細胞外ATPやアデノシン濃度を減少し、気道表面の加水のpurinoceptor regulationの障害を意味する。この上皮イオンや水分輸送(加水)障害は喫煙smoke誘導MUC5AC、MUC5B過剰分泌による増幅される。　ムチンの過剰分泌はCOPDにおいて特に重要である可能性があります。なぜなら、CFTR機能障害のため、同時放出されるアデノシン二リン酸、アデノシン一リン酸、およびアデノシンの代謝が促進されるためです。COPD患者を特徴づけるムチン高濃度は、おそらく粘膜閉塞性疾患の分類における最も軽い例です。 COPD患者はまた、特に気管支拡張症およびシュードモナス感染症の発生率が低いという点で、重症の粘膜閉塞性気道疾患が最も少ない傾向がある

 

非嚢胞性線維症性気管支拡張

非嚢胞性線維症気管支拡張症は、単遺伝的原因がない場合の気管支拡張症によって定義される表現型です。非嚢胞性線維症の気管支拡張症は現在CT上の拡張気管支によって通常定義されているが、古典的な病理学的研究は、この症候群における気管支拡張症、粘液栓塞、および炎症を含む重症小気道疾患を強調している。これらの病理学的所見と一致して、非嚢胞性線維症気管支拡張症には、粘膜閉塞性疾患の典型的な小気道気道低損傷がある。非嚢胞性線維症の気管支拡張症は、おそらく環境ストレスと遺伝的宿主防御リスク対立遺伝子との間の相互作用を反映しており、気管支拡張症は最終的な共通経路として考えられる。 遺伝学的研究は、非嚢胞性線維症の気管支拡張症は、異常な粘膜宿主防御、免疫機能、または結合組織を含む一連の遺伝的リスクと関連していることを示唆する。非嚢胞性線維症気管支拡張症患者から得られた痰が高濃度であるという最近の報告は、ムチン水和の調節における上皮の欠陥が疾患の病因に寄与しているかもしれないことを示唆している。現在、遺伝子研究はイオン輸送遺伝子と非嚢胞性線維症の気管支拡張症とを結び付けていない。直接測定により、CFTRはCFTR変異のない非嚢胞性線維症の気管支拡張症の患者で通常機能することが示唆されている。非嚢胞性線維症気管支拡張症患者のミクロビオームは、口腔嫌気性細菌、ブドウ球菌、インフルエンザ菌を特徴とする粘液閉塞性疾患の典型であり、患者の約15〜20％が緑膿菌陽性である。これに関連して、非嚢胞性線維症の気管支拡張症は初期の嚢胞性線維症に似ています。非嚢胞性線維症気管支拡張症の患者は、非結核性マイコバクテリア感染症の発生率が他の粘膜閉塞性疾患の患者の発生率より60％高い可能性がある。この所見は、非嚢胞性線維症気管支拡張症における免疫不全アレルの潜在的な役割を示している。

診断

疾患特有の基準は、各粘膜閉塞性肺疾患の診断に役立つ。
嚢胞性線維症：汗中の塩化物陰イオン濃度、および遺伝子検査。
COPD：暴露歴および肺活量測定について。
原発性繊毛ジスキネジア：鼻一酸化窒素測定、繊毛波形分析、および遺伝子検査。
非嚢胞性線維症性気管支拡張症に対してはCTスキャン。
粘膜閉塞性疾患の一般的な診断を下すためのツールも有用。
咳嗽、喀痰産生、急性増悪回数に関する患者関連アウトカムを一般的呼吸系アンケートで入手
喀痰炎症精細胞、サイトカイン、ケモカイン測定は気道粘液閉塞性の炎症性コンポーネント確立のため有益
粘液濃度（%solids）および総ムチン濃度の測定もまた診断ツールとして検討。例えば、喀痰中のムチン濃度は、患者関連の転帰データによって定義される慢性気管支炎の症状と有意に関連しており、ROC曲線分析ではムチン濃度がCOPDの優れたバイオマーカーであることを示唆している。

ビタミンDサプリメント 急性気道感染予防効果

ビタミンD（ビタミンD3、D2）補充は、25-OH-ビタミンD濃度低下事例において特に、急性気道感染予防効果を認める

1日換算　ビタミンD　<800 iu="" p="">
・・・日本人は海産物など多く摂取するためビタミンD過剰となっている場合有り、解釈上注意必要と思う
J Bone Miner Metab. 2006;24(1):1-6.





Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i6583 (Published 15 February 2017)
Cite this as: BMJ 2017;356:i6583
http://www.bmj.com/content/356/bmj.i6583

ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル
・ビタミンD3 or ビタミンD2

利用可能RCT　25（総数 11,321名、 0-95歳）
individual participant data (IPD) 　10933名(96.6%)

ビタミンD補充は、 全比検査の急性呼吸器感染リスク減少　(補正オッズ比 0.88, 95% 信頼区間 0.81 to 0.96; P for heterogeneity )<0 .001="" p="">

サブグループ解析にて
・日毎・週毎ビタミンD補充による予防効果が追加ボーラス投与なしで認められた　(補正オッズ比  0.81, 0.72 to 0.91) が、ボーラス1回以上では認められない(補正オッズ比  0.97, 0.86 to 1.10; P for interaction=0.05)

日毎・週毎ビタミンD投与では、ベースラインの25-OHビタミンD濃度　25 mmol/L未満で、それ以上の濃度対象者より予防効果あり<25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">　(補正オッズ比 0.30, 0.17 to 0.53 vs  0.75, 0.60 to 0.95; P for interaction=0.006)

<0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">




ビタミンDは重篤副事象1回以上比率に関して影響与えない (補正オッズ比0.98, 0.80 to 1.20, P=0.83)
これら解析に寄与するエビデンス本体は高品質と評価
<0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">
<0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">
<0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">
<0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">
<0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">

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<0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">25-OH-D濃度やっと保険適応されたが・・・以下縛りがあり、簡単には検査できない！ <0 .001="" p=""><25 0.17="" 0.30="" 0.53="" 0.60="" 0.95="" for="" interaction="0.006)</p" mmol="" nbsp="" p="" to="" vs="">
「25-ヒドロキシビタミンD」保険適用のお知らせ
http://www.kyowamx.co.jp/news_release/20160801.html
"ＣＬＩＡ法により、ビタミンD欠乏性くる病若しくはビタミンＤ欠乏性骨軟化症の診断時又はそれらの疾患に対する治療中に測定した場合にのみ算定"

嚢胞性線維症：長期アジスロマイシン療法への疑念

Cochrane Review
Macrolide antibiotics for cystic fibrosis.
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD002203.

６ヶ月以内の検討では、肺機能改善、急性増悪回数改善など示唆されていたが
小数例の検討で、長期治療効果に疑問





Long-term effects of azithromycin in patients with cystic fibrosis

Clémentine Samson, et. al.
Respiratory Medicine, August 2016Volume 117, Pages 1–6
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2016.05.025 

嚢胞性線維症６８名へのアジスロマイシン１２ヶ月超治療
肺機能、急性増悪、抗生剤使用率に効果認めず
気道コロナイゼーションにも効果認めず
マクロライド耐性黄色ブドウ球菌分離

アジスロマイシン長期使用に関して再考が必要

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嚢胞性線維症に対しての話だが、びまん性汎細気管支炎・気管支拡張ではどうなのだろう？びまん性汎細気管支炎へのエリスロマイシンの劇的効果を経験してきたものとしては、アジスロマイシンという１５員環系のこだわらずとも・・・１４員環系を是非腱としてもらいたいというのは・・・日本の医者の思いでは？

逆流性食道炎：メントールは喫煙によるC線維刺激を抑制

lｰメントールは、芳香・矯味・矯臭の目的で調剤に使われる他、｢平滑筋の細胞膜上にある電位依存性 L 型カルシ ウムチャネルに結合することにより、カルシウムイオンの細胞内への流入が遮断され、膜電位の発生を 消失させ、平滑筋を弛緩させる｣作用を利用して胃内視鏡時前処置に使われることもある。


TRP： transient receptor potential protein＜トリップ＞　スーパーファミリーの一つTRPM８＜トリップエム８＞のリガンドとしての作用を持ち、皮膚ではcold sensorとしての働きを持つ


逆流性食道炎での喫煙影響という極めて限定的条件の話題


喫煙による有害性をマスクする機序となっている悪者として扱うのか、煙者への配慮として、薬効的につかうべきなのか・・・実地上の有用性は分からないが、まぁ知識として・・・



Menthol suppresses laryngeal C-fiber hypersensitivity to cigarette smoke in a rat model of gastroesophageal reflux disease: the role of TRPM8

Bi-Yu Liu , Yu-Jung Lin , Hung-Fu Lee , Ching-Yin Ho , Ting Ruan , Yu Ru Kou
Journal of Applied Physiology Published 1 March 2015 Vol. 118 no. 5, 635-645 DOI: 10.1152/japplphysiol.00717.2014

メントールは、TRPM-8（transient receptor potential melastatin-8）のリガンドで、（喉頭C線維への酸・ペプシンの刺激感作に由来する）喉頭刺激を抑制する。喫煙が喉頭C線維感受性増大を引き起こし、メントールでそれを抑制することが示された。

麻酔ラットでの実験により、喉頭部ｐH5ペプシン処理により、喫煙刺激（CS）によるTRPV1、TRPA1（transient receptor potential ankyrin 1）への感受性増大が示され、それは喉頭部C線維終末におそらく存在することが示唆されたわけである。喫煙による喉頭部のC線維へのその反応性増大促進、さらに累積を生じる。これは、TRPM8によるメントールの抑制も示された。

CT小葉中心性陰影（Tree-in-Bud 陰影）の画像パターンと疾患

小葉中心性陰影である、tree-in-bud opacity:樹花状(TIB)陰影


参照；http://www.radrounds.com/photo/treeinbud-sign

TIB陰影の疫学相対頻度と結核関連疾患発見に関する検討

Causes and Imaging Patterns of Tree-in-Bud Opacities
Wallace T. Miller, Jr.,  et. al.
Chest. 2013. doi:10.1378/chest.13-1270


Radiology Information SystemとCT検査における、2010年レントゲン報告におけるTIB症例をレビュー、結核関連疾患を評価

【結果】
TIB症例を166/406(40.9%)で確認


呼吸器系感染 119/166(72%)、mycobactria 65/166(39%)、細菌性 44/168(27%)、ウィルス性 41/166(3%)、複数病原 6/166が多い

誤嚥は 52/166(25%)


small airway disease(小気道疾患)領域正常肺構造の部分的変化(TIB、気管支拡張）(random small airways pattern)は、MAC(mycobacteria avium complex)特異的(0.92)である。


気管支拡張のほぼ均一な広がり(widespread bronchiectasis pattern)は、嚢胞性肺線維症、primary ciliary dyskinesia、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、免疫不全状態などの“Diseases Predisposing to Airway Infection” に特異的(0.92)


コンソリデーションとTIB(気管支肺炎パターン）は、細菌性感染・誤嚥によることが多い。


（重力）依存領域分布と食道の異常を伴う場合は誤嚥の可能性が多い（0.79、　0.86)



所見の慢性性はマイコバクテリア感染と関連(p< 0.001, 感度 0.96)

所見の急性性は細菌感染と関連（p< .001、特異度 0.87)

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厳格な定量的判断基準がないようだが、以下具体的CT所見

【random small airways pattern】

widespread bronchiectasia pattern

hMPV：インフルエンザに相当する入院率・酸素必要性 ・・・ 年少児にとって重要なウィルス

ヒトmetapneumovirus(hMPV)は、10年前発見されたウィルスで、パラミキソウィルス・ファミリーで、麻疹やRSウィルスと同じ仲間


5歳未満の子供　3490名の病院内外、3つの米国地域、前向き住民ベースサーベイランス

無症候保菌の存在も確認され、より若年齢で入院率が高く、インフルエンザに相当する入院率・酸素必要性もあり、弱年児へ重要な疾患原因ということがわかった。

Burden of Human Metapneumovirus Infection in Young Children
Kathryn M. Edwards, et. al.
for the New Vaccine Surveillance Network
N Engl J Med 2013; 368:633-643
February 14, 2013
DOI: 10.1056/NEJMoa1204630

5歳未満の子供での、metapneumovirusの入院率は、インフルエンザと同等で、1000名あたり一人

他の疾患と比較すると、肺炎・喘息より、ヒトMPVの入院率は多く( p < 0.001)、酸素必要性も高い(P=0.01)、ICU滞在期間も長い(p=0.01)

6-11ヶ月齢での入院率は1000名に2名
6ヶ月未満では100名に3名

非感染者と比べ、感染者は年長（年齢中央値13ヶ月　vs　6ヶ月　ｐ＜0.001)、高リスク合併症を有する（40％　vs　30％　p=０．００２）が、人種・性差なし。

無症状保菌が1％に認められた（10/770）

FDA外部助言委員会：嚢胞性線維症へのトブラマイシン粉末吸入

FDA外部助言委員会は、ノバルティスの“ tobramycin inhalation powder　：　TIP”を嚢胞性線維症感染治療として承認したが、最終決定はまだ。


FDA panel backs Novartis cystic fibrosis drug
http://www.reuters.com/article/2012/09/05/us-fda-novartis-cystic-idUSBRE8841F220120905

ファイザーは、粉末製剤を溶液製剤に代替しようとしてるとのこと
Tobi Podhalerと呼ばれてるものだと思われる


ヨーロッパやカナダでは既に承認されている
http://www.mims.co.uk/news/1100966/tobi-podhaler-suppression-infection-cystic-fibrosis/


Tobi　Tobramaycin Inhalation Solution, USP：　ネブライザー機器をも用いる方法
http://www.tobitime.com/index.jsp 

 

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日本のびまん性汎細気管支炎・緑膿菌常在病変への適応への動きはあるのだろうか？
随分前アミノグリコシド系薬剤の吸入治験されてたと思うのだが・・・
 

抗けいれん薬ガバペンチンが慢性治療不応性咳嗽に有効

ガバペンチンは、疼痛・てんかんに広く使用されるが、この薬剤が慢性咳嗽に関連する咳嗽頻度・重症度、症状軽減の可能性がある。不応性咳嗽治療への期待が高まり、通常治療のない咳嗽からの心理・身体的な障害に対する治療として期待される・・・とのこと。


Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
The Lancet, Early Online Publication, 28 August 2012

ランダム化二重盲検プラシーボ対照化トライアル（オーストラリアの外来クリニック）
8週を越える不応性慢性咳嗽成人
・gabapentin (maximum tolerable daily dose of 1800 mg)
・matching placebo
10週間

プライマリエンドポイントは咳嗽特異的QOL (Leicester cough questionnaire [LCQ] score):ベースラインから8週間治療変化をITT解析


babapenti(n=32)、プラシーボ(n=30)
10名が研究終了前中断


Gabapentin は有意に咳嗽特異的QOL改善　(between-group difference in LCQ score during treatment period 1.80, 95% CI 0.56—3.04; p=0.004; number needed to treat of 3.58)

副作用はgabapentin 10名(31%)（吐気、疲労）、プラシーボの副作用　3名(10%)

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咳嗽反射の感度は慢性咳嗽で亢進。カプサイシンのような咳嗽刺激過敏性は末梢性、中枢性メカニズムともに関与。非咳嗽刺激も咳嗽を引き起こし、中枢神経メカニズムや、中枢反射感作にて影響を受ける。末梢性感覚（末梢神経咳嗽刺激過敏性）はカプサイシンにより促進され、一過性の受容体ニューロン受容体発現を促進する。このメカニズムがneuropathic painのような中枢神経感作と関連するのではないかという考察。

抗痙攣薬であるガバペンチン（Gabapentin）は，GABA誘導体であるが、GABA受容体とは結合せず、ベンゾジアゼピン受容体やグルタミン酸受容体など他の多くの受容体とも結合しない。作用機序としては、１）電位依存性Ca2+チャンネル抑制作用、２）脳内GABA量増加作用。
http://www.maruishi-pharm.co.jp/med/libraries_ane/anesthesia/pdf/29/29topics.pdf

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日本では抗てんかん薬としてしか認可されてないので使用経験無い。類似したγ-アミノ酪酸（GABA）の構造類縁体であるプレガバリン（リリカ）は？また、ガバペンチンのプロドラッグである、「レグナイト」はレストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）で適応症あるが、これなどは？ 　・・・　しばらく、続報を楽しみたい。

EMBRACE研究：アジスロマイシン非嚢胞性線維症気管支拡張急性増悪予防

 日本では、エリスロマイシンなどマクロライド系抗生剤長期使用の効果は、多元的に多くの報告が有る。ただし、この報告論文の中で、日本の「びまん性汎気管支炎」や「エリスロマイシン」の論文が一切引用されてないことをみると、（日本の臨床研究あらゆる分野で言えることだが・・・）RCTが十分とでないためだろう、国際的には日本のマクロライド少量持続治療について評価されてないことがわかる。臨床的意義のある画期的治療法で、かつ、歴史をもつ治療法なのに・・・世界的に見れば無名なのが日本人として悲しい・・・日本として、ＥＭ　ｖｓ　アジスロマイシンの対比研究をして、ＤＰＢやＥＭ療法を報告論文に目いっぱい記載するくらいしないと・・・


アジスロマイシン５００ｍｇ　週3回　6か月間投与で、急性増悪回数の減少の効果
副作用としては、消化器症状、悪心、嘔吐、下痢、心窩部不快感などで、軽度
問題は、耐性が懸念されること。軽度の場合はやはり避けるべきだろうとの意見。


Wong C, et al. "Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial" Lancet 2012; 380: 660-667.

18歳以上、1回以上の抗生剤必要な急性増悪1年以内経験有り、気管支拡張CT診断確認例
アジスロマイシン500mg　ｖｓ　プラシーボを5ヶ月間週3回投与繰り返し6ヶ月間
　
複合プライマリエンドポイントは6ヶ月治療中の急性増悪イベント、拡張剤前FEV1変化、St George's respiratory questionnaire(SGRQ)
ITT解析

アジスロマイシン割り付け　71名、　プラシーボ割り付け　70名

イベントベース急性増悪　アジスロマイシン群　0.59/1人、プラシーボ群　1.57/1人（6ヶ月間）(rate ratio 0 ,38, 95% CI 0 ,26—0 ,54; p<0 br="br">

拡張剤前FEV1はアジスロマイシンでは治療変化無く、プラシーボ群では0.04L減少（ただし差に関して有意差認めず　0 ,04 L, 95% CI −0 ,03 ～ 0 ,12; p=0 ,251）

加え、SGRQ総スコア変化は、アジスロマイシン群　(—5 ,17 units) 、プラシーボ群 (—1 ,92 units; difference −3 ,25, 95% CI −7 ,21 ～ 0 ,72; p=0 ,108)で差を認めない

プロカルシトニンガイド抗生剤投与の有効性・安全性

プロカルシトニンガイド治療により、下気道感染患者への有効性を維持しつつ、安全に抗生剤使用を減らすことができる・・・という報告。



Effectiveness and Safety of Procalcitonin-Guided Antibiotic Therapy in Lower Respiratory Tract Infections in “Real Life”: An International, Multicenter Poststudy Survey (ProREAL)
Werner C. Albrich, et.al.
the ProREAL Study Team
Arch Intern Med. 2012;172(9):715-722

１４のスイス、フランス、USのセンターの観察サーベイランス研究で、1759名の成人下気道感染（LTRI）、EDあるいは外来患者　　　　　　　対象

メインアウトカムは30日内の抗生剤送気管、PCTアルゴリズムアドヒアランス、退院時副事象的医学的アウトカム

LRTI最終診断　86.4％、市中肺炎（CAP)　53.7％、COPD急性増悪　17.1％、気管支炎　14.4％


研究プロトコールコンプライアンス率68.2％
診断によりばらつきあり、気管支炎　81.0％、COPD　70.1％、CAP　63.7％

コンプライアンス：研究アルゴリズム使用施設　入院　86.1％　ｖｓ　外来　65.9％
それに対し、未経験施設60.1％

コンプライアンス：スイス　75.8％、　フランス　73.5％、US　33.5％

多因子解析にて、PCTアルゴリズム準拠の場合5.9日間、準拠せず7.4日間

入院時抗生剤中止ガイダンスアルゴリズム準拠、早期中止でも副事象イベント増加と関連せず

COPD・喘息で、肺炎を鑑別する場合CRPが有効で、4.8mg/dL程度を目安に？ 2011年 07月 04日

小児感染症の診断/除外検査：ＣＲＰ，プロカルシトニン、検尿の組み合わせが一番 2011年 06月 10日

プロカルシトニンをガイドにした気道感染治療により抗生剤処方減少に成功 2008年 10月 15日

血中プロカルシトニン/胸水プロカルシトニンによる予後推定のの可能性 2009年 03月 27日

普通感冒：亜鉛経口製剤のシステマティック・レビュー・メタアナリシス 成人で効果あるも・・・

亜鉛製剤経口摂取にて感冒症状期間短縮効果が示されたが、明確な推奨をする前提として、大規模な高品質トライアルが必要。

副作用は比較的多く、安全性・耐用性検討が必要。



Zinc for the treatment of the common cold: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
CMAJ May 7, 2012 cmaj.111990 

亜鉛経口投与、プラシーボ、無治療比較のランダム化対照治験、 １７トライアル、2121名の登録者の検討。

プラシーボ投与患者比較で、亜鉛投与は感冒症状期間短縮（差平均　－１．６５日、９５％信頼区間「ＣＩ］　－２．５０－～－０．８１日）、heterogeneity高い  (I2 = 95%)

亜鉛は成人では感冒症状期間短縮（差平均　－２．６３、９５％ＣＩ　－３．６９～－１．５８日）
小児では有意差認めず　 (差平均　－０．２６日、９５％ＣＩ　－０．７８～　０．２５日）
 
年齢、投与量、亜鉛調剤を含むすべてのサブグループ解析にてHeterogeneity残存

副事象イベント　リスク比　１．２４、　９５％　ＣＩ　１．０５　～　１．４６）、味覚異常　（ＲＲ　１．６５，　９５％　ＣＩ　１．２７　～　２．１６）　、吐気　（リスク比　１．６４，　９５％　ＣＩ　１．１９　～　２．２７）が亜鉛群に多い。

【参照】
ＦＤＡ警告文：亜鉛含有鼻腔内風邪薬による嗅覚消失 2009年 06月 17日

厚労省も注意喚起：亜鉛含有鼻腔内投与風邪薬 2009年 06月 23日

かぜに亜鉛サプリメント有効　；亜鉛含有鼻腔内風邪薬は嗅覚脱失副作用に注意 2011年 02月 16日


RCT：亜鉛サプリメントは小児重症肺炎でアジュバント効果をもたらすか？ 2012年4月5日木曜日