ノルウェー：小児および青年におけるCovid-19は医療サービスにほとんど影響を及ぼさない

Healthcare use in 700 000 children and adolescents for six months after covid-19: before and after register based cohort study

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-066809 (Published 17 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:e066809

https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066809

【目的】 Covid-19投与後、小児および青年において医療サービスの利用が増加するかどうか、またその期間はどの程度かを調べる。

【デザイン】  登録に基づく前後比較研究。

【設定】 ノルウェーの一般人口。
【参加者】  2020年8月1日から2021年2月1日までにSARS-CoV-2の検査を受け（n=10 279陽性、n=275 859陰性）、または検査を受けず（n=420 747）入院しなかった1-19歳のノルウェー人（n=706 885）を、1-5歳、6-15歳、16-19歳の年代別で抽出。

【主な結果】  SARS-CoV-2検査を受けた週の6ヶ月前から約半年後までのプライマリーケア（開業医、救急病棟）および専門医療（外来、入院）における全原因および特定原因の医療利用の月間割合を差分法で算出した。

【結果】 SARS-CoV-2検査陽性後1ヶ月間の参加者は、陰性者と比較して、プライマリーケアの利用が短期的に大幅に増加した（年齢1-5歳。339%、95%信頼区間308%～369%、6～15歳。471%、450%～491%、16～19歳 401%, 380%～422%）． 

プライマリーケアの利用は，若年層では2カ月（1～5歳：22％，4～40％，6～15歳：14％，2～26％），3カ月（1～5歳：26％，7～46％，6～15歳：15％，3～28％）でやはり増加したが，高齢層（16～19歳：11％，-2～24％と6％，-7～19％）では減少していなかった． 

陽性と判定された1-5歳児は、陰性の同年齢の子供と比較して、長期的（≤6ヶ月）なプライマリーケア利用の相対的増加（13％、-0％から26％）も観察されたが、これは年長者層では観察されなかった。また，未検査児との比較でも，同様の結果が得られたが，年齢差はより小さかった． 

すべての年齢層で、プライマリーケアへの受診の増加は、呼吸器系および一般・特定不能の症状によるものであった。専門医の受診の増加は観察されなかった。 

【結論】 小児および青年におけるCovid-19は、ノルウェーの医療サービスにほとんど影響を及ぼさないことが明らかになった。就学前の子どもは、小中学生（1～3か月）よりも回復に時間がかかるかもしれない（3～6か月）、通常、呼吸器系の疾患が原因である。

エディトリアル：Long covid in children and adolescents

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o143 (Published 20 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:o143

https://www.bmj.com/content/376/bmj.o143

リスクは低いと思われるが、多くの疑問が残る

SARS-CoV-2感染後、ほとんどすべての器官系を含む症状が報告されている。long covid (also called post-covid-19 condition, post-acute sequelae of covid-19, or chronic covid syndrome)の有病率の推定は、定義に関する混乱もあって、かなり幅が広い。long covidという言葉は、covid-19の客観的合併症（肺線維症、心筋機能障害）、精神疾患、ウイルス感染後の慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）に見られるようなより主観的で非特異的な症状など、幅広い症状を包含するものである。これまでの研究の多くには、小規模コホート、対照群の不在、症状の非標準化、既往症の補正不足、参加者の感染報告、追跡調査のばらつき、さらに選択、無回答、誤分類、想起バイアスなど、大きな限界がある。そのため、多くの親たちは、SARS-CoV-2感染による長期的な影響の可能性に関心を寄せている。残念ながら、若年層における長期間のコビドに関するデータは成人と比べて少ない。 小児における7人に1人の頻度と広く引用されているが、これは回答率13％の研究に基づいている。

Magnussonらによる関連研究（doi:10.1136/bmj-2021-066809）は、ノルウェーの全国規模の登録データを用いて、130万人の子供と青年における長期医療利用に対するcovid-19の影響を推定した。 著者らは、すべての調査対象年齢層においてcovid-19後に一次医療利用（専門医療ではなく）が短期的に増加していることを同定した。この増加は、主に感染後4週間の呼吸器疾患と一般・非特異的疾患に関するものであった。1～5歳児では，プライマリーケア利用の増加は最長6カ月間持続した．注目すべきは、小児におけるcovid-19の医療サービスに対する全体的な影響は限定的であったこと。この研究の長所は、集団ベースのデザイン、SARS-CoV-2陰性および非検査対照群を含むこと、パンデミック前の医療利用との比較などである。避けられない限界は、無症状の子供や症状の軽い子供は検査を受けなかったかもしれないことである。また、年齢層や時間経過による検査パターンの変化、SARS-CoV-2陽性の子どもたちが他の呼吸器系ウイルスに多く暴露されていた可能性もある。さらに、これまで知られていなかったこの小児感染症に対する不安から、プライマリケア提供者や保護者が、検査結果が陽性であったにもかかわらず、不必要な経過観察を行うこともあったかもしれない。

Covid-19を発症していない小児の半数以上が、パンデミック時に頭痛、疲労、睡眠障害、集中力低下などの症状を経験したという報告がある。SARS-CoV-2感染による長期的な症状とパンデミック関連の症状を区別することは、依然として困難な課題である。英国で行われたある大規模研究によると、SARS-CoV-2陽性と判定された子どもたちが報告したほぼすべての症状は、陰性と判定された子どもたちも報告していた さらに、精神衛生、全体的な健康状態、活動障害において両群間に差はなかったと報告されている。対照群を用いた他の研究でも、SARS-CoV-2感染児と非感染児の間で持続する症状の差はわずかであると報告されている。このことは、他の感染症や他の理由で入院した子どもたちを含む、適切な対照群の重要性を強調している。

第1に、長引く”うつ”を発症する危険因子は何か？成人におけるいくつかの研究では、初感染時の重症度、入院、女性、白人、中年、喘息が症状持続の危険因子であると示唆されているが、最新の包括的メタ解析では、これらの因子の影響を判断するにはデータが不十分であると結論づけられている。 

第2に、long covidの基盤となる分子、免疫、心理的メカニズムは何であろうか？示唆されるメカニズムには、ウイルスの直接的効果（ウイルス潜伏、免疫系の持続的活性化12、神経細胞のアポトーシスを含む）、心的外傷後ストレスや社会的孤立などの精神衛生問題に関連する間接的効果がある。 

第3に、Covid-19の長期的影響はSARS-CoV-2感染に特有のものか、他のウイルス感染後に見られるウイルス後症候群と同様のものか？

第4に、長期的なコビドを予防することは可能なのか？Covid-19のワクチン接種が、SARS-CoV-2感染者のいくつかの後遺症（すべてではない）のリスク低下と関連していることが示唆されている。

全児童および青少年の3分の1が、悲しみや不安といった否定的な感情を訴えており、この年齢層におけるパンデミックの犠牲者を浮き彫りにしている。若者にワクチンを接種すれば、検査の繰り返しや隔離、監禁、学校閉鎖、社会活動の低下による間接的損害を軽減できるかもしれない。

武漢肺炎ウィルスによる社会全体の不安などが"long covid"へ傾斜させているのかもしれない。まだ確たる疾患概念の構築や対処法がない今、"long covid"対応は近視眼的になってはならないはず。

COVID-19ブレイクスルー感染：総じてmRNA-1273（Moderna）の方がBNT162b2（Pfizer-BioNTech）ワクチンより有効？

日本では、現時点で、医療関係者・高齢者に対して、BNT162b2（Pfizer-BioNTech）がブースター接種の主役である。だが、高リスク患者においてはやはりmRNA-1273（Moderna）の方が望ましいのでは無いのか？

mRNA-1273（Moderna）の若年男性における心筋合併症への懸念もあり、彼らにはBNT162b2（Pfizer-BioNTech）という選択肢を残しておきたい。

そういうわけで、非若年へはmRNA-1273（Moderna）優先でと思うのだが、現実はそうなってないという矛盾で現在ワクチンの実施・予定がなされている。

January 20, 2022

Comparison of mRNA-1273 and BNT162b2 Vaccines on Breakthrough SARS-CoV-2 Infections, Hospitalizations, and Death During the Delta-Predominant Period

Lindsey Wang1; Pamela B. Davis, MD, PhD2; David C. Kaelber, MD, PhD, MPH3; et alNora D. Volkow, MD4; Rong Xu, PhD1

Author Affiliations Article Information

JAMA. Published online January 20, 2022. doi:10.1001/jama.2022.0210

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788408

【序文】mRNA-1273（Moderna）およびBNT162b2（Pfizer-BioNTech）ワクチンに対する免疫応答は接種後6カ月までに低下するが、抗体価はmRNA-1273で高い。免疫不全のない成人のワクチン接種者の比較では、2021年3月から8月にかけて、BNT162b2よりもmRNA-1273の受領者の方が入院リスクが低いことが示された。 この研究では、ワクチン接種者のリスク特性や接種後の期間の違いを考慮しながら、Delta periodのこれら2つのワクチンの一般集団における画期的な感染症、入院、死亡率について検討した。

【調査方法】クラウドベースのTriNetX Analytics Platformを使用し、入院・外来を含む63の医療機関から、地理的、年齢、人種・民族、収入、保険など様々な要素を含む米国50州の人口の27%に相当する8,900万人の患者の完全非識別化電子医療記録にWebベースでリアルタイムに安全にアクセスすることができました。TriNetX Analyticsの組み込み機能により、患者レベルの分析が可能です。この研究は非識別化された患者記録のみを使用しているため、Case Western Reserve UniversityのInstitutional Review Boardによる審査は免除されています。

ブースター注射を受けず、SARS-CoV-2感染の既往がない、mRNAワクチンを2回接種した完全接種者（2020年12月から2021年11月の間のいつでも可）において、Delta変異体が優勢である7月から2021年11月の間に発生した、ブレークスルーSARS-CoV-2感染（SARS-CoV-2のRNAがあることの検査結果陽性で定義）を対象としました。ブレイクスルー感染症は、完全ワクチン接種後14日目に発生したものを対象とした。mRNA-1273とBNT162b2の接種者について、月別の破瓜感染の発生率（1000人日あたりの症例数）を比較した。2つのコホートは，人口統計学，健康の社会的決定要因，移植，およびCOVID-19リスクまたは重篤な転帰と以前に関連した併存疾患について傾向スコアをマッチさせた（表）．

Kaplan-Meier生存率およびCox比例ハザード解析は、ワクチン接種からの時間を考慮した指標イベント（完全なワクチン接種）の後14日間患者を追跡することによって行った。ハザード比（HR）および95％信頼区間は、マッチさせた2つのコホートにおけるイベント発生までの時間の割合の比較に基づいて算出した。すべての統計解析はTriNetX Analytics Platformで行い，有意水準は両側P < 0.05に設定した．

【結果】mRNA-1273のコホート（n = 62 628）は、BNT162b2のコホート（n = 574 538）よりも有意に高齢で合併症が多く、マッチング後にその差は減少した（表）。

ブレイクスルー型感染症の月間発生率は，両コホートとも 2021 年 7 月から 11 月にかけて上昇し，BNT162b2 コホートでは mRNA-1273 コホートよりも高く，11 月にそれぞれ 1000 人日あたり 2.8 件と 1.6 件に達した（P < .001）（図）．

マッチング後，mRNA-1273コホート（n＝62 584）は，マッチングしたBNT162b2コホート（n＝62 584）と比較して，破局感染のハザードが有意に低かった（HR，0.85；95％CI，0.80-0.89）．

感染者では，mRNA-1273 レシピエントは BNT162b2 レシピエントよりも高齢で，性別や人種・民族構成に差があり，併存疾患や健康上の社会的決定要因が有意に多かったが，マッチング後の差はもはや有意ではなかった（表）．

60日入院リスクは、mRNA-1273投与群で12.7％（392/3078）、BNT162b2投与群で13.3％（2489/18 737）であった。

60日死亡率は，mRNA-1273投与群で1.14％（35/3078），BNT162b2投与群で1.10％（207/18 737）であった．マッチドコホートのうち、mRNA-1273レシピエント（n＝3054）はBNT162b2レシピエント（n＝3054）よりも60日入院のリスクが低かった（HR、0.80；95％CI、0.70-0.91）。

死亡率については有意差は認められなかった（HR, 0.79; 95% CI, 0.50-1.23）。

【考察】本研究では，BNT162b2よりもmRNA-1273を投与された患者の方が，デルタ期間中の破たん性SARS-CoV-2感染および入院のリスクが低いことが明らかになった．研究の限界として、（1）患者記録に基づく観察的、後ろ向き研究の性質上、選択バイアス、情報バイアス、追跡バイアスが生じる可能性がある、（2）TriNetXプラットフォームからの結果の一般化可能性は不明、（3）地理的分布やウイルス循環におけるコホート間の違いが結果に影響を与える可能性、（4）マッチング後コホートは類似したがいくつかの特性において小規模で統計的有意差が残っていることが挙げられた。しかし、それらの差はワクチン間の差を過小評価することにつながるだろう。