高血糖と発がん性を関連付けるγδT細胞

2型糖尿病と発がんリスクはγδT細胞を介する経路もあるらしい

Vγ9Vδ2 T cell activation by strongly agonistic nucleotidic phosphoantigens - PubMed (nih.gov)

で、今回のさらなる報告

ブドウ糖コントロールまたはメトホルミン処理による代謝リプログラミングは、代謝異常を逆転させ、高血糖によって誘導されるγδ-T細胞の抗腫瘍活性を回復させることができることが示された。結果は、糖尿病の免疫障害を逆転させる標的としてのグルコース代謝経路を強調し、グルコースコントロールまたはメトホルミン治療による代謝リプログラミングがγδ-T細胞の抗腫瘍活性を改善して糖尿病の癌の発症を予防する可能性があることを示唆

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes

Xiaofeng Mu, et al.

Cellular & Molecular Immunology volume 19, pages944–956 (2022)

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes | Cellular & Molecular Immunology (nature.com)

2型糖尿病（T2DM）患者は、癌のリスクが高い。グルコース代謝がγδT細胞に及ぼす影響や腫瘍監視への影響は不明なままである。ここでは、高グルコースがVγ9Vδ2 T細胞にワールブルグ効果型の生体エネルギープロファイルを誘導し、乳酸の過剰蓄積をもたらし、さらにAMPK活性化を抑制してVγ9Vδ2 T細胞-腫瘍シナプスへの細胞溶解装置のトラフィックを障害して溶解顆粒分泌を阻害し、in vitro、in vivoおよび患者での抗腫瘍活性を喪失させることが示された。 

驚くべきことに、グルコースコントロールやメトホルミン治療によってAMPK経路を活性化すると、代謝異常が回復し、Vγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性が回復した。 

これらの結果は、糖代謝異常によって引き起こされるVγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性の低下がT2DM患者のがんリスク上昇に寄与している可能性を示唆し、メトホルミンでAMPK経路を標的とする代謝リプログラミングが腫瘍免疫監視を改善する可能性があることを示している。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

葉酸サプリメント：がん発生増加リスク否定

1年程度なので、長期安全性に関しては、完全否定というわけではないとのこと
妊娠期の葉酸投与の安全性を支持するというスタンス


Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50 000 individuals
The Lancet, Early Online Publication, 25 January 2013 doi:10.1016/S0140-6736(12)62001-7

1998年以降、妊娠女性の葉酸欠乏と子供の脳・脊髄異常緩和のための葉酸投与を米国・カナダでは要求しているが、がんリスク増加懸念されていた。実際、西欧ではこのため、がんリスク軽度増加を懸念し葉酸投与に消極的。

少なくとも１年の治療期間の２０１１年前の前トライアルを検討
メタアナリシスにて49,621名１３トライアル
・心血管疾患頻度のためのトライアル１０(n=16969)
・直腸大腸腺腫患者のトライアル3(n=2652)

加重平均スケジュール治療5.2年間
葉酸割り付け群は、プラシーボ群の4倍 (葉酸割り付け群　57·3 nmol/L　 vs 　プラシーボ群　13·5 nmol/L )
しかし、包括的がん発生率に有意差なし(葉酸割り付け群　1904 　 vs 　プラシーボ群1809 , RR 1·06, 95% CI 0·99—1·13, p=0·10)
期間長期化での傾向強化認めず

13の個別トライアルに有意なheterogeneity認めず(p=.13)
さらに、葉酸サプリメントによる、大腸、前立腺、他特異的部位のがんに効果認めず

 

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人騒がせな論文で、邪魔（jama）になった報告
JAMA. 2009 Nov 18;302(19):2119-26. doi: 10.1001/jama.2009.1622.
Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12.

作用機序の説明は、”核酸生合成・DNA複製・メチル基に必須で、細胞増殖・修復と関連する”。不足も発がん性に、過剰投与もがん増殖促進的にはたらくのではないかという懸念があると記載されている。

机上の発想が疫学調査で疑いが濃厚となったため、欧州は自粛傾向であったということ。

日本の産婦人科学会って、ホルモン補充療法に異常なほど熱心だけど、これに関してあまり熱心じゃない

産婦人科診療ガイドライン；産科編　２０１１
http://www.jsog.or.jp/activity/pdf/gl_sanka_2011.pdf
神経管閉鎖障害と葉酸の関係について説明を求められたら（ｐ５１）

”・・・期待できる”の記載のみで、推奨するとは書いてない。
そして、発がん性に関してはコメント見当たらない

大規模症例対照研究：ビスフォスフォネート暴露と消化管がん関連せず

　２つの大規模プライマリケアデータベースに基づく症例対照研究（５０歳以上、１９９７-２０１１）で、ビスフォスフォネート暴露は通常の胃腸がん（直腸結腸がん、食道がん、胃がん）のリスク増加と関連せず

Exposure to bisphosphonates and risk of gastrointestinal cancers: series of nested case-control studies with QResearch and CPRD data
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f114 (Published 16 January 2013)
Cite this as: BMJ 2013;346:f114

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　基礎研究ではビスフォスフォネートは抗腫瘍作用の可能性があるが、胃腸系への副作用の可能性あり、粘膜刺激の上、潰瘍の原因となる可能性があり、がんとの関連性も否定出来ないということので確認研究らしい。
以下の報告があった

Cardwell CR, et.al. Esposure to oral bisphosphonates and risk of esophageal cancer. JAMA. 2010;304(6):657-663. doi:10.1001/jama.2010.1098 

Green J,  et al. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesphagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort.  BMJ 2010; 341 doi:  (Published 3 September 2010)

最近では以下の報告もある

女性では、ビスフォスフォネート処方で、食道癌リスク増加 2012/10/31
http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/10/blog-post_31.html



上記報告だけで、結論づけするには早すぎると思う・・・

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骨粗鬆症：ビスフォスフォネート製剤は５年程度で打ち止めにすべきだ　；"drug holiday"方針 2011年 09月 10日 http://intmed.exblog.jp/13545069/

骨粗鬆症治療：ビスフォスフォネート治療継続期間に関する意見 2012/05/10 http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/05/blog-post_10.html

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nestedコホート研究について

前向きコホート研究は、対象群を同定し、ベースラインにおいて対照群から標本やデータを抽出し、それらを時間的に前向きにフォローアップして行われる。この研究の利点は、事象と原因との時間的な関係を確立できること、暴露についての不完全なkい億による偏りを最小限にとどめることである。前向きコホートの欠点としては、研究対象のフォローアップを維持することが難しいことや、観察したい結果がまれにしか起きない場合の時間的な非効率性、などが挙げられる。前向きコホート研究のコストを抑える方法として、コホートを確立した後に行う実験解析の対象を、陽性の研究対象と、そえに見合った数の陰性の研究対象に限る方法がある。この種の研究デザインは、症例コントロール研究画コホートの入れ子になってることから、入れ子症例コントロールデザインと呼ばれる（Wacholder et. al. 1992)。
後ろ向きコホート研究は、現在に於ける研究対照群を同定した後、彼らの過去をさかのぼって追跡し絵行われる。この種の研究では、絶対リスク、相対リスクを評価することが可能で、また、前向きコホート研究と比べて容易に出来ることが多い。しかし、たとえば食事摂取など過去に起きた暴露を想い出す必要がある場合などに、後ろ向きコホート研究では偏りが生じうる。コホートがどのように確立したかによっては、コホート研究の結果を他の固体群一般化するのは難しいかもしれない。

（消化器癌 - 47 ページ - Google ブック検索結果　books.google.co.jp/books?isbn=4431712267　上西紀夫 - 2007 - Digestive organs）

貿易センタービルテロ：発がん超過リスク

 2001年9月11日世界貿易機関（WTC)へのテロ攻撃により、ダスト、デブリ、建築資材微粉、一部毒性物の暴露が膨大に広がり、短期・中期的に健康への悪影響が懸念される。
 ダスト、煙、エロゾールは、揮発性化学物質やPM2.5、アスベスト・シリカ、ベンゼン、ポリ塩化ビフェニール、多環芳香族炭化水素（PAH)、揮発性誘起物質、無数の金属などを含む。
発がん物質の存在があり、将来のがんリスク増加が懸念されている。
Fire Department of the City of New York (FDNY)の9853名の男性消防士の研究で、19％ほどの超過リスクが報告されていた。



今回の報告では、世界貿易センタービル登録者は、ニューヨーク州居住者比較で、2007-200年において、結局は有意な関連は認められないのだが、超過リスクとしてあげられているのは、前立腺癌、甲状腺癌、骨髄腫。


Association Between World Trade Center Exposure and Excess Cancer Risk  
Jiehui Li, et. al.
JAMA. 2012;308(23):2479 doi:10.1001/jama.2012.110980

Table 3. Standardized Incidence Ratio (SIR) Adjusted for Age, Race/Ethnicity, and Sex and 2007-2008 Rate Difference of First Primary Cancer Site Among Rescue/Recovery Workers With Known Race/Ethnicity Using the New York State Population Rate as Reference (n = 21218)

カルシトニン：ヨーロッパにおいて吸入のみならず、注射も長期使用禁止へ がんリスクのため・・・

Calcitonin Linked to Cancer Risk, EMA Warns
Robert Lowes
Posted: 07/20/2012
http://www.medscape.com/viewarticle/767814


European equivalent of the US Food and Drug Administration (FDA) は、昨日、がんリスク増加を理由に、骨粗鬆症治療に対するカルシトニン鼻スプレーを治療の適応を撤回

European Medicines Agency (EMA) もカルシトニン含有薬品長期使用は、注射・吸入を含め、がんリスク増加すると延べ、Ｐａｇｅｔ病、急性ねたきりによる急性骨塩減少、癌に伴う高カルシウム血症に関しては短期使用に限り許可すると述べている。

この結果、ヨーロッパではカルシトニンはどの剤型でも骨粗鬆症への使用禁止となった。

米国では、２つの鼻スプレー製剤使用禁止となった。

カルシトニンは、鮭カルシトニンで、鰓後部腺から分泌ホルモンの合成コピーポリペプチド

４週間未満投与に限るべきであるとし、悪性疾患に伴う高カルシウム血症に関しては例外としている

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 合成カルシトニン誘導性剤　終了のお知らせ


・・・・
日本の対応は？

後発品多く出てるが、後発品メーカーの対応と行政の腰の引けた対応が見物・・・

スピロノラクトン： 心不全患者長期使用で 乳がんリスク増加せず

心血管疾患や肝疾患を含む状態にスピロノラクトンは広く用いられる。ＲＡＬＥＳ（左心不全）では生存率延長効果を示し、各ガイドラインで薬剤抵抗性高血圧への処方を推奨されている。

一方で、動物モデルでの悪性疾患の関心のため英国からライセンス撤退。齧歯類での発がん性を危惧されている。スピロノラクトンを患者にインフォームドコンセント必要とＮＩＣＥガイドラインでは記載されている。

・・・ということで、 コホート後顧的検討で、乳がんリスク増加を否定した報告。


疾患既往のない５５歳以上の女性にスピロノラクトンを心血管疾患条件長期使用で乳がんリスク増加せず

Spironolactone and risk of incident breast cancer in women older than 55 years: retrospective, matched cohort study
BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e4447 (Published 13 July 2012)
Cite this as: BMJ 2012;345:e4447

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心不全や肝不全時スピロノラクトンに発がんに関するインフォームドコンセント必要というのは・・・

NICE:http://publications.nice.org.uk/hypertension-cg127/guidance#choosing-antihypertensive-drug-treatment-2

 At the time of publication (August 2011), spironolactone did not have UK marketing authorisation for this indication. Informed consent should be obtained and documented.

結果そのものより、スピロノラクトンのインフォームドコンセント義務があることに驚いた。


添付文書には

ラットに24ヵ月経口投与した癌原性試験において内分泌臓器の腫瘍及び肝臓の増殖性変化がみられたとの報告がある。
また，長期間服用した患者（男女とも）に乳癌が発生したとする症例報告がある。

と書かれており、製薬会社や厚労省は逃げ口上を作っている。後発推進のこの国において、この主の安全性情報は無きに等しい。

膀胱癌リスク：アクトス独特？

ピオグリタゾン（アクトスなど）の膀胱癌リスクは、ランダム化トライアルのpooled dataでは、４５％、但し、有意差認めない。観察研究では１５％ほど増加。ロシグリタゾン（アバンディア）では関連性乏しい。

どうも、アクトス独特の有害性である可能性が浮上した。


１７８７研究、４つのRCT、５つのコホート、1例の症例対照研究のメタアナリシス


Use of thiazolidinediones and the risk of bladder cancer　among people with type 2 diabetes: a meta-analysis
Isabelle N. Colmers
CMAJ July 3, 2012 cmaj.112102



 膀胱癌との関連性

上が、ピオグリタゾン、下が、ロシグリタゾン

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アクトス後発品・合剤登場し、市場拡大されていると思う。

ＢＭＪ後顧的コホート；ピオグリタゾンと膀胱癌の関連確認　期間・投与量累積と相関　but 日本ではジェネリック・合剤と製品増加！ 　2012年6月4日



アクトスなどの抗糖尿病薬は糖尿病性黄斑浮腫リスク増加させる 2012年6月12日

後発メーカーMRは有害性情報を提示しているのだろうか？

厚労省＊＊役人に、おかれましては、是非調査を御願いしたい！

有害性情報などへのコストを出し惜しみして、国民の健康被害を軽視するジェネリック産業といわれないためには、後発品メーカーも仕事をしなくちゃ・・・

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BMJのニュース項目に、アクトスの膀胱癌リスク確認って書かれてる・・・

Meta-analysis confirms raised risk of bladder cancer from pioglitazone
BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e4541 (Published 4 July 2012)
http://www.bmj.com/content/345/bmj.e4541


英国じゃ、おそらく、発米禁止になるんじゃ無かろうか？　おフランスが正しかった？

ＢＭＪ後顧的コホート；ピオグリタゾンと膀胱癌の関連確認 期間・投与量累積と相関 but 日本ではジェネリック・合剤と製品増加！

２型糖尿病患者において、ピオグリタゾンは膀胱癌頻度増加と関連する。

ＪＡＭＡ誌：　アクトスを安易に使うな！ 2011年 02月 09日
フランス：アクトス投与控えるよう呼びかけ 2011年 06月 10日
アクトスと膀胱癌の関連性報告 2011年 05月 19日

昨年のこの騒ぎが無かったかのように、後発品めでたく大量出現＆合剤出現

一方、｢フランスでは販売禁止取り消し｣と製薬側は火消しに懸命


この薬剤でなければいけないというエビデンスでもあれば別だが・・・あえて臨床医として使う必要有るのだろうか？体重増加的に働き、浮腫をもたらす薬剤。


The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study BMJ 2012; 344

nested case-control analysisによる後顧的コホート研究

ＧＰ研究データベースに関係するＵＫの６００ＧＰ

２型糖尿病のコホート（１９９８年１月１日～２００９年１２月３１日）

１１５７２７名の経口血糖降下剤使用者を含むコホートで、４膀胱癌を有すると診断された患者　４７０名（１０万人年あたり　８９．４）

マッチ化対照　６６９９名で、一年超フォローアップ膀胱癌症例は３７６名

全体から、ピオグリタゾン使用歴は、膀胱癌率増加と相関 　 (rate ratio 1.83, 95% 信頼区間1.10 ～ 3.05).

この率は、使用期間増加と共に増加。 ２４ヶ月を超す使用の場合最も多く（１．９９、１．１４－３．４５）で、累積２８０００ｍｇで多い（２．５４，１．０５－６．１４）

皮膚がん：NSAIDSによる抑制効果 ・・・ 健康使用効果？ Cox抑制外効果？

“journal Cancer　5月29日号”：現時点でウェブ上閲覧できず・・・



LAtimes記事
http://www.latimes.com/health/boostershots/la-heb-aspirin-nsaids-skin-cancer-20120529,0,7850506.story

３つの代表的皮膚がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、悪性黒色腫に焦点をあて、NSAIDS少なくとも２処方で、扁平上皮がん１５％、悪性黒色腫　１３％減少との関連性を見いだした。

リスク低下は、薬剤使用期間長いほど、そして多いほどみとめられたというもの

 NSAIDｓがCox酵素活性抑制し、がん抑制的に働いたのではないかという憶測。血管新生や炎症、 アポトーシスへ影響を与えるという考えなのだが、healthy user effectの可能性も否定できないと解説してある。

COX系作用が弱く、、鎮痛効果としてN-acylphenolamineの作用がとりざたされているアセトアミノフェンに関しても基底細胞がんや悪性黒色腫との関連性が見いだされ、癌予防効果はCox関連だけで説明不可となったという考察も・・・

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NSAIDsはBarrett食道の癌進展を抑制 2005年 11月 26日

アスピリンの大腸癌発生抑制効果 2005年 08月 24日

前向きコホート：麻薬による死亡率増加あきらか １３年間で約２倍

非合法　故に、麻薬の死亡率との関連性報告に関して、データ不充分であった。
 
イラン北東部5万以上の住民で、麻薬（lachryma papaveris）使用が流布されているところでの、5万人の前向きコホート研究




 "Opium use and mortality in Golestan Cohort Study: prospective cohort study of 50,000 adults in Iran"
Khademi H, et al BMJ 2012; DOI: 10.1136/bmj.e2502. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

麻薬使用 17％(ｎ=８４８７）、平均１２．７年間。フォローアップ中、2145名死亡。

麻薬使用経験に於ける補正全死亡率８６％（補正ハザード比　１．６８－２．０６）増加。

麻薬使用は有意にいくつかの死亡リスク増加と関連
ハザード比：　循環器系　１．８１、　癌　１．６１

最も強い相関は、ぜんそく　１１．０、結核　６．２２　、COPD　５．４４

慢性疾患発症後自己使用報告除外でも同様の両依存関係が認められた。

小規模研究で、麻薬と食道癌・膀胱癌の関連性が認められていたが、疫学的には死亡率評価としては十分と言えなかった。

上記報告では、平均使用量　０．６ｇで比較的少ない量であった。

女性を除いた死亡率高リスク要素は
・都市部　HR　２．３２（９５％CI　１．８５－２．９２，P=0.008)
・肥満　HR　２．２５（９５％CI　１．７２－２．９３，P=0.02)
・喫煙経験無し　HR　２．０７（９５％CI　１．８３－２．３５　P=0.001)

主要死亡原因は、感染症　HR　５．４７（９５％CI　２．８７－１０．４）、　呼吸器疾患　HR　３．７８（９５％CI　２．３６－６．０４）、　消化器疾患　HR　３．１２（９５％CI　１．８２－５．３７）


呼吸器系疾患は特異的で、呼吸数・一回換気量、上気道狭窄、マスト細胞からのヒスタミン遊離の減少を伴う呼吸器系への負の影響が関与しているようだ。
特に、喘息において、死亡ハザード比は１１（９５％CI　３．９７－３０．５）で、COPDでは５．４４（９５％CI　２．０３－１４．５）
結核ハザード比は６．２２（９５％CI　２．３６－１６．４）

心筋酸素化低下・免疫機能障害の長期化からだ思うが、虚血性心疾患（HR　１．９０、９５％CI　１．５７－２．２９）、肺がん増加（HR　２．２７、９５％CI　１．０７－４．８０）

量依存関係があり、 麻薬の死亡原因への寄与率は１４．９％（９５％CI　２．３－１７．５）

解説：http://www.medpagetoday.com/PublicHealthPolicy/PublicHealth/32224

コーラ着色料発がん性？

コーラ着色剤発がん性のクレーム

Cola colourant carcinogenicity claims
The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 March 2012 doi:10.1016/S1470-2045(12)70107-9



４メチルイミダゾール：コーラなどのカラメル着色料　発がん性可能性のためレシピ変更 http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/03/blog-post_6973.html