フルクトースはNAFLDの真犯人なのか？

 

非アルコール性脂肪肝(NAFLD)はフルクトース、コーン・シロップ摂取量増加とリンクし、肝臓でのde novo 脂肪形成(DNL)の誘導がcentral mechanism示唆であった。

果糖比率が非常に高い（60％以上）飼料を与えると、げっ歯類ではNAFLDのいくつかの特徴が急速に誘発されるが、豚などの大型動物に同様の飼料を適用することはまだない。

大動物NAFLDモデルを開発する目的で、去勢した雄のデンマーク産Landrace-York-Duroc豚に高フルクトース（HF、60％w/w）飼料を4週間給与した場合の影響を分析した。

高フルクトース食は、肝DNLタンパク質の発現を上昇させたが、脂肪組織と比較するとそのレベルは低かった。病理組織学的検査では、脂肪沈着や肝細胞の膨張は見られず、血漿中のトランスアミナーゼレベルは各群で同程度であった。フルクトース負荷豚の肝臓切片では、炎症性浸潤と結合組織の量がわずかに上昇し、これは肝臓ホモジネートにおけるマクロファージマーカーの発現の上昇によって裏付けられた。RNAプロファイリング、定量的タンパク質解析、病理組織学的検査、生化学的検査から、ブタはネズミやヒトとは異なり、肝臓ではなく脂肪組織にDNLを依存することによってフルクトース誘発性脂肪症から保護されることが示唆された。

High-fructose feeding does not induce steatosis or non-alcoholic fatty liver disease in pigs

Nikolaj H. Schmidt, ,et al.

Scientific Reports volume 11, Article number: 2807 (2021) 

NAFLDとアルツハイマー様神経炎症、心機能低下、免疫・・・

Study shows how non-alcoholic fatty liver disease causes Alzheimer's-like neuroinflammation


Lipocalin 2 induces neuroinflammation and blood-brain barrier dysfunction through liver-brain axis in murine model of nonalcoholic steatohepatitis.
Mondal, A., et al. (2020)
Journal of Neuroinflammation. doi.org/10.1186/s12974-020-01876-4.
https://springernature.figshare.com/collections/Lipocalin_2_induces_neuroinflammation_and_blood-brain_barrier_dysfunction_through_liver-brain_axis_in_murine_model_of_nonalcoholic_steatohepatitis/5049753

解説記事
https://www.news-medical.net/news/20200706/Study-shows-how-non-alcoholic-fatty-liver-disease-causes-Alzheimers-like-neuroinflammation.aspx

サウスカロライナ大学アーノルド公衆衛生学部環境保健科学科のSaurabh Chatterjee准教授の研究室で、同研究室のポスドク研究員Ayan Mondal氏が率いる研究により、これまで確立されていた非アルコール性脂肪肝疾患（すなわちNAFLD、最近では代謝関連脂肪肝疾患またはMAFLDとして再分類されている）と神経学的問題との間の関連性の背後にある原因が明らかになった。彼らが発見したリンク、神経炎症を引き起こすアディポカイン（リポカリン-2）のユニークな役割は、MAFLDを持つ個人の間で神経学的なアルツハイマー病様やパーキンソン病様の表現型の有病率を説明する可能性があります。

Chatterjee氏の環境健康・疾患研究所のメンバーとUofSC全体の研究者を含む研究者たちは、この分野の先駆的なジャーナルであるJournal of Neuroinflammation誌にその成果を発表した。これらの知見は、環境毒素が肝臓病、メタボリックシンドローム、肥満にどのように貢献しているかに焦点を当てて、肝臓と体の他の部分と腸内マイクロバイオームとの間のこれまで知られていなかった経路とメカニズムを発掘した学際的なチームによって行われた長年の研究に基づいて構築されています。

MAFLDは、アメリカ人や世界の人口の25％まで影響を与えており、その多くは自分たちの状態に気づいていません。しかし、この沈黙の病気の影響は広範囲に及んでおり、肝硬変、肝がん/障害、その他の肝疾患につながる可能性があります。今回の研究結果は、最近の研究で確立されたMAFLDと神経炎症/神経変性との間の強い相関関係を確認しただけでなく、このような現象がどのようにして起こるのかを説明しています。

リポカリン 2 は、専ら肝臓で産生され、MAFLD のより進行した形態である非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を持つ人々の間で全身に循環する重要なメディエーターの 1 つです。MAFLD患者は、高齢になるとアルツハイマー病やパーキンソン病に似た症状を発症することが示されているため、この研究は非常に意義深いものです。科学者たちは、これらの結果を利用して、MAFLDにおける神経炎症性合併症に関する知識を深め、適切な治療法を開発することができます。

サウスカロライナ大学准教授 Saurabh Chatterjee氏

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"今回の研究は、NASHの神経炎症性病態だけでなく、慢性炎症性疾患に関連した他の脳の病態にも対応する新たな治療法を設計するのに役立つかもしれません。

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この指標知らなかったのだが・・・心筋のメカノ・エネルギー効率の指標となるはずで、結果的には、｢"stroke volume"÷心拍数｣という簡単な指標
MEE was estimated as stroke work (SW = systolic blood pressure [SBP] × stroke volume [SV])/"double product" of SBP × heart rate (HR), as an estimate of O2 consumption, which can be simplified as SV/HR ratio and expressed in ml/sec. Due to the strong correlation, MEE was normalized by left ventricular (LV) mass (MEEi).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039789/




Non‐alcoholic fatty liver disease is associated with a decreased myocardial mechano‐energetic efficiency
Teresa Vanessa Fiorentino  ,et al.
First published: 07 July 2020 https://doi.org/10.1111/joim.13155
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13155

目的
NAFLDとcompromised MEEとの関連を評価する。

方法

心筋MEEは、超音波検査で定義されたNAFLDの存在により2つのグループに細分化された699人の非糖尿病患者を対象に、有効な心エコー検査に基づく測定法で評価された。

結果

NAFLDを有する被験者は、収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、HOMA-IRおよび肝臓IR指標によるインスリン抵抗性（IR）、および高密度リポ蛋白（HDL）の値がNAFLDを有さない被験者に比べて低かった。
NAFLDの存在は心筋酸素要求量の増加とMEEの低下と関連していた。
MEEは男性の性別、年齢、BMI、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロール、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、HOMA-IRおよび肝臓IR指数、hsCRPと負の相関があり、HDLレベルと正の相関があった。
多変量回帰分析では、NAFLDの存在は、年齢、性別、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロールおよびHDLコレステロール、トリグリセリド、耐糖能、hsCRP（β=0.09、P=0.04）などのいくつかの心代謝リスク因子に関係なく、MEEと関連していたが、IR推定値とは無関係ではなかった。

結論

超音波で定義されたNAFLDの存在は、有害な心血管イベントの予測因子であるMEEの低下と関連しています。NAFLDとMEEの低下との関係は、IRに依存する。

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Regulation of Oxidative Stress by MethylationControlled J Protein Controls Macrophage
Responses to Inflammatory Insults
Nicolás Navasa , et al.
MCJ Regulates Oxidative Stress in Macrophages
http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.981.9047&rep=rep1&type=pdf

MCJ(methylation-controlled J protein; DnaJC15としても知られている)は、コシャペロンのDnaJ Cファミリーに属するミトコンドリアタンパク質である。MCJは、ミトコンドリアの内膜を標的とした膜貫通ドメインを持つ小型のタンパク質である。
最近、マウスでヒトMCJのオルソログを同定し、心臓、肝臓、腎臓で高発現していることを示した。免疫系内では、MCJは主にCD8+細胞で発現していますが、骨髄系での発現は報告されていません。ここでは、MCJがマクロファージのミトコンドリアに存在し、腫瘍壊死因子(TNF)の産生に必須であることを示す。マクロファージでMCJが存在しない場合、ミトコンドリア呼吸が増加し、その結果、活性酸素と活性酸素を介したJNK/c-Jun経路の活性化のレベルが上昇します。この増加した活性は、特異的なTNF-α変換酵素(TACE;ADAM17としても知られている)阻害剤であるTIMP-3のアップレギュレーションをもたらし、これは、TNFの形質膜からの脱落を効果的に防止する。したがって、MCJの不在は、可溶性TNFの産生の減少をもたらし、重要なことに、LPS/D-ガラクトサミン(GalN)の注射時の肝障害の減少をもたらす。したがって、MCJは、細菌感染に対するマクロファージの応答の間、ミトコンドリアの恒常性の重要な調節因子である。



ミトコンドリアは、ミトコンドリア呼吸鎖の副産物である活性酸素の発生を介してマクロファージの免疫機能に貢献しています。MCJ(DnaJC15としても知られている)は、呼吸鎖複合体Iの内因性阻害剤として同定されたミトコンドリア内膜タンパク質です。ここでは、MCJがマクロファージの貪食活性に影響を与えることなく、様々なトールライク受容体リガンドや細菌に応答して、マクロファージによる腫瘍壊死因子の産生に不可欠であることを示しています。マクロファージにおけるMCJの損失は、ミトコンドリア呼吸の増加とJNK/c-Jun経路の活性化を引き起こす活性酸素種の基底レベルの上昇をもたらし、TACE(ADAM17としても知られている)阻害剤TIMP-3のアップレギュレーションにつながり、細胞質膜からの腫瘍壊死因子の放出を阻害することにつながる。その結果、MCJ欠損マウスは、リポ多糖を投与しても劇症肝障害を発症しにくくなりました。このように、MCJによるマクロファージのミトコンドリア呼吸鎖の減衰は、感染症に対するマクロファージの応答を絶妙に制御しています。

インスリン動力学 ： 肥満・インスリン抵抗性・肝内トリグリセライド

肥満だが正常の肝内トリグリセライド含量で耐糖能正常である場合(肥満NL)と肥満でかつ非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）でのブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝・肝外インスリン抽出量の減少を伴わず、インスリン分泌量の増加による。にもかかわらず、インスリンの抽出過程が飽和可能なため、インスリンを除去する肝臓の最大能力は原価を迎える。肥満NAFLDでは、肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。


肥満において肝内インスリン・クリアランスの限界を超え、NAFLDとなる・・・という話か？

Influence of adiposity, insulin resistance, and intrahepatic triglyceride content on insulin kinetics
Gordon I. Smith, et al.
JCI
https://www.jci.org/articles/view/136756

序文

肥満は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、多臓器インスリン抵抗性、および高インスリン血症と関連しており、これらは2型糖尿病および冠動脈性心疾患の主要な危険因子である（1-4）。高インスリン血症とインスリン抵抗性はNAFLDの病態に関与している可能性が高いが（5）、過剰な肝内トリグリセリド（IHTG）含量も高インスリン血症とインスリン抵抗性に寄与している可能性がある。肝臓は、インスリンクリアランスの主要部位であるため、全身の血漿インスリン濃度を調節する上で重要である；やせ体重で健康な人では、肝臓に送達されたインスリンの大部分（～50％）が最初の通過時にクリアされ、さらに20％がその後の通過時にクリアされる（6, 7）。膵臓から分泌された残りの30％のインスリンは、主に腎臓と骨格筋などの肝外臓器によって除去される(6, 8)。NAFLD患者におけるインスリン分泌の増加および肝インスリンクリアランスの障害は、インスリン感受性組織を大量のインスリンに慢性的に曝露することによってインスリン抵抗性に寄与する可能性があり、それによってインスリン受容体結合親和性およびインスリン受容体数がダウンレギュレートされる可能性がある(9-12)。実験的に血漿中インスリン濃度が24時間上昇しただけでも、肝・骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こし(13)、インスリン分泌を低下させる薬理学的薬剤を単回投与すると、健康でやせの体重の成人では24時間血漿中グルコースおよびインスリン濃度が低下し、経口耐糖能が改善される(14)。しかし、NAFLD患者では、正常なIHTG含有量の患者と比較して、インスリン分泌が増加しているか、または同じであり、インスリンクリアランスが減少しているか、または同じであることを示した異なる研究からの相反するデータがあるため、IHTG含有量とインスリン動態との関係は明らかではありません（15-18）。研究間の違いの理由としては、被験者の特徴の違いや、IHTG 含量やインスリン代謝の評価方法の違いが関係していると考えられる。

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excess adiposity、インスリン抵抗性、およびhepatic steatosis：肝性ステアトーシスが、インスリン分泌と肝および肝外組織抽出の複雑な統合に及ぼす影響を評価することを目的


研究者らは、高インスリン血症性高血糖クランプ：hyperinsulinemic-euglycemic clampと3時間経口グルコース耐性試験:3-hour oral glucose tolerance testを実施し、3つのグループでグルコース摂取後のインスリン感受性とインスリン動態を解析

• 痩せたグループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常(lやせ-NL; n = 14)
• 肥満グループ：正常肝内トリグリセライドと耐糖能正常 (肥満-NL; n = 24)
• 肥満グループ：非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) 及び prediabetes (obese-NAFLD; n = 22)

インスリン感受性は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少

インスリン分泌量は、やせ-NL群から肥満-NAFLD群の順で増加

fractional hepatic insulin extractionは、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に減少していくが、
total hepatic insulin extraction (molar amount removed) は、やせ-NL群より、肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順に寄り高い


体循環におけるインスリン出現量とextrahepatic insulin extractionはやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群の順で増加

体循環インスリン出現とtotal hepatic insulin extractionの関係は直線的であったのに対し、total hepatic insulin extractionはインスリンdeliveryのが高い場合に平準化した。

数値は、75gのブドウ糖飲料を摂取してから3時間後に評価した、全身循環におけるβ細胞インスリン分泌、組織インスリンextraction、およびインスリン蓄積の平均率（pmol/分）を示す。膵臓による門脈循環へのインスリン分泌は、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群に向かって徐々に増加した。また、門脈循環に入ったインスリンの大部分は、肝臓や肝外組織で直ちに除去されることなく、門脈や肝動脈を経由して肝臓にリサイクルされたため、肝臓に送達されたインスリンの総量（新たに分泌されたインスリンとリサイクルされたインスリン）も、やせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から順に増加していった。送達されたインスリンの肝分画extraction率は漸減したが、全肝分画extraction率はやせ-NL群から肥満-NL群、肥満-NAFLD群から漸増した。しかし、肝臓へのインスリンの送達が多い場合には、肥満NL群と肥満NAFLD群のように、可飽和型の肝インスリン輸送系が存在するため、肝インスリンextraction率は平準化した。 

肝臓を通過して全身循環に入るインスリンのほとんどは肝臓にリサイクルされ、徐々に増加する量のインスリンは、やせ-NL、肥満-NL、および肥満-NAFLD群の被験者では、肝外組織（主に腎臓と骨格筋）によって除去された。全身循環に入ったインスリンのごく一部（肝外インスリン）は、ブドウ糖摂取後180分までに除去されず、180分時点での血漿インスリン濃度のベースライン以上の上昇に関与していた。

結論　肥満NLおよび肥満NAFLDにおけるブドウ糖摂取後の高インスリン血症は、総肝または肝外インスリン抽出量の減少を伴わないインスリン分泌の増加によるものである。しかし、肝臓でのインスリンの最大extraction能力は、extractionが飽和状態にあるために制限されている。肥満NAFLDにおける肝臓および肝外組織へのインスリン送達の増加は、インスリン抵抗性の増加を補うことができず、結果としてグルコースの恒常性が損なわれる。

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NAFLD:体重減少介入によるバイオマーカー改善確認

体重減少介入が、NAFLDに対してそのバイオマーカーに改善効果をもたらすか？

バイオマーカー改善には4kg程度の減量が必要なようだ

random-effects meta-analysisによる検討

Association of Weight Loss Interventions With Changes in Biomarkers of Nonalcoholic Fatty Liver Disease
A Systematic Review and Meta-analysis
Dimitrios A. Koutoukidis,  et al.
JAMA Intern Med. Published online July 1, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2248


22研究、被験者 2588(平均年齢[SD] 45[14]歳、男性約66%)

介入：減量目的 (行動療法的減量プログラム：behavioral weight loss programs [BWLPs]、薬物療法、手術 )
with no or lower-intensity weight loss intervention
15研究:BWLPs、6研究 薬物療法、1研究 手術

介入期間(IQR) 6(3-8)ヶ月
非減量・低強度減量介入と比較し、より強化減量介入は統計学的に有意な減量と相関 (–3.61 kg; 95% CI, –5.11 to –2.12; I2 = 95%)
減量介入はバイオマーカー改善と統計学的有意改善と相関

• ALT値:alanine aminotransferase (–9.81 U/L; 95% CI, –13.12 to –6.50; I2 = 97%)　
• 組織学的あるいはレントゲン計測liver steatosis (標準化平均差: –1.48; 95% CI, –2.27 to –0.70; I2 = 94%)
• 組織学的 NAFLD activity score (–0.92; 95% CI, –1.75 to –0.09; I2 = 95%)
• nonalcoholic steatohepatitisの存在 (OR, 0.14; 95% CI, 0.04-0.49; I2 = 0%)

組織学的liver fibrosisの変化差は認めず　 (–0.13; 95% CI, –0.54 to 0.27; I2 = 68%)

12研究で1つ以上のドメインでのバイアス高リスク存在するも
感度分析にて多くのアウトカムでの推定値と正確性には実質的差は無かった

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NAFLDは感関連死亡率・合併症だけでなく、心血管系への影響もある
世界的には成人の25％がこの疾患で、さらにNASHは約2％〜6％でかなり大きな影響をもたらす。一方、世界中の臨床ガイドラインでは、主に低エネルギー食による減量や運動量の増加など、ライフスタイルの改善に関するアドバイスを医師に提供することが推奨されている。減量をサポートするための治療プログラムが推奨されている。一方、行動的減量プログラム（BWLP）、減量薬物療法、肥満外科手術は減量と良好な心血管代謝プロファイルをもたらしますが、NAFLDの改善との関連は不明であった。

ということで、地味だが、有益な報告だろうと・・・

アメリカ肝臓病研究学会の2018年診療ガイダンスは、減量は一般に脂肪症を軽減すると助言しています。しかしながら、ヨーロッパのガイドラインと共通して、実践ガイダンスは、NAFLDを治療するための正式な減量プログラムを参照または提供するための具体的な推奨を提供していない。
 肝臓専門医の間での現在の診療は、NAFLDまたはNASH患者の体重減少を助言することであり、しばしば5％または10％の体重減少を目標としているが、治療プログラムへの紹介は珍しい。　ルーチンケアで典型的な減量プログラムへのアクセスを提供された患者は、1年間で4キログラム以上の減量を期待できますが、臨床医から減量するためのアドバイスには通常約1 kgの減量しかない。　 したがって、このレビューで観察された平均体重減少の差は、患者が日常的な臨床治療で通常利用可能な体重減少プログラムの1つで治療を提供された場合に予想されるかもしれないことに近い。
 したがって、肝臓バイオマーカーおよび組織学的結果において同様の改善が見られると予想される。その利点は、太りすぎでNAFLDを患っている人々の方が大きいように思われますが、私たちの探索結果は、減量介入がまだ健康な体重とNAFLDを持つ人々の少数派に有益であるかもしれないことを示唆します。
 臨床医は、これらの所見を使用して、減量後の肝臓バイオマーカーの臨床的に有意な改善が期待されることについてNAFLDの人々に助言し、患者に有益な介入を指示することができます。
ほとんどの試験はNAFLDのさまざまな段階の人々を対象としており、特にNASHと診断された人々を対象とした試験は6つだけでした。FDAは、臨床試験が線維化を悪化させることなくNASHの消散を示す場合、NASHに対する認可薬物療法を検討しており、これらの減量介入はこの基準を満たしているように思われる。プログラムは心血管疾患のリスクが高いこの集団にとって特に価値があると思われます。 

未回答の質問と今後の研究
ほとんどのRCTが参加者を1年以内に追跡調査し、長期追跡調査を報告した試験は1件のみであり、5年後の群間の平均体重差は–2.30 kg（95％CI、–3.71〜–0.89）であった。介入は終了したが、肝臓バイオマーカーの群間差についての証拠は見当たらず、それは不正確に推定された。
 我々は非RCTを含めなかったが、1年時点での対生検を用いたNASHでのBWLPの無制御研究は、体重減少と肝臓組織学的検査の改善との間に強く独立した関連性を見出した。患者は実質的な体重減少を維持する。体重回復はプログラム終了後に一般的であり、将来の試験では体重回復と肝疾患のバイオマーカーまたは長期的な心血管転帰との関連性を調べるための長期追跡調査を含むべきである。成人を対象とした試験のみを含めたが、若年期における肥満の罹患率の増加に伴い、NAFLDは小児期に出現しつつある状態であり、将来の検討が必要であることを認識している。
 将来の試験では、NAFDと健康な体重を持つ人々の利点を調べるために、BMIステータスによるサブグループ分析も組み入れられるかもしれません。 

結論
減量介入は、短期的にNAFLD患者の肝疾患のバイオマーカーにおける統計的および臨床的に有意な改善と関連しているように思われた。蓄積された証拠は、NAFLDの人々を治療するための正式な減量プログラムを推奨するための臨床ガイドラインおよび日常業務の変更を支持しています。

米国AASLD非アルコール性脂肪肝ガイドライン総説

American Association for the Study of Liver Diseasesのガイドライン

The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases

Naga Chalasani  Zobair Younossi  Joel E. Lavine  Michael Charlton  Kenneth Cusi  Mary Rinella Stephen A. Harrison  Elizabeth M. Brunt  Arun J. Sanyal
First published: 17 July 2017 https://doi.org/10.1002/hep.29367 Cited by: 194
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.29367

これの解説だが結局判明したこと少なすぎて曖昧な部分が多い
コーヒー摂取のメリット、GLP-1アゴニスト、オベチコール酸、エラフィブラノールなどを含め様々な治療薬物のベネフィット検討されている
脂肪肝と肝線維化同定するためのより正確なバイオマーカーを待ち望んでいるがNICEでは候補あるも米国内で確立していない




JAMA Clinical Guidelines Synopsis　December 18, 2018
Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease
Sonali Paul, et al.
JAMA. 2018;320(23):2474-2475. doi:10.1001/jama.2018.17365


AJOR RECOMMENDATIONS
• Patients with incidental hepatic steatosis detected on imaging who lack any liver-related symptoms or signs and have normal liver biochemistries should be assessed for metabolic risk factors (eg, obesity, diabetes mellitus, dyslipidemia) and other causes of hepatic steatosis, including alcohol consumption (>14 drinks per week for women; >21 drinks per week for men) and medications. ;肝臓関連徴候症状がなく、正常な肝生化学所見の場合、メタボリックリスク要素（e.g. 肥満、糖尿病、脂質異常）や他の脂肪肝原因（アルコール摂取：週間　女性１４ドリンク、男性 21ドリンクを超す場合、薬剤使用）を評価すべき

• Routine screening for NAFLD in high-risk groups is not advised because of uncertainties surrounding diagnostic tests and treatment options, along with lack of knowledge about long-term benefits and cost-effectiveness of screening.；高リスク群のNAFLDルーチンスクリーニングは助言せず、診断検査・治療オプションの正確性欠如のため、そして、スクリーニング長期ベネフィット・コスト効果についての知識欠如故

• The FIB-4 (age, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, platelets) and NAFLD Fibrosis Score (NFS, which adds body mass index and albumin) are clinically useful tools to predict bridging fibrosis.；FIB-4(年齢、AST、ALT、血小板）とNAFLD Fibrosis Score((NFS, BMIとアルブミンを追加した指標）はbridging fibrosisの臨床的有用なツールである

• Vibration-controlled transient elastography (VCTE) or magnetic resonance elastography (MRE) can noninvasively assess for advanced fibrosis.；超音波エラストグラフィーの一つであるVibration-controlled transient elastography(VCTE)やMREは進行期線維化の非侵襲的なアクセスとなり得る

• Weight loss generally reduces hepatic steatosis, either by hypocaloric diet alone or in conjunction with increased physical activity.；一般的には体重減少は脂肪肝を減少させ、低カロリー食単打奥や身体活動増加を組み合わせることでなされる

• Pharmacologic treatments should be limited to patients with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and advanced fibrosis.；薬物的治療は、生検確認NASHと進行期線維化に限定すべき

• Statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD, NASH, and compensated NASH cirrhosis.；スタチンはNAFLD、NASH、代償性NASH肝硬変患者の脂質異常治療として用いられる可能性



Related guidelines and other resources
FIB-4 score
http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/
NAFLD Fibrosis Score
http://gihep.com/calculators/hepatology/nafld-fibrosis-score/
NICE NAFLD guidelines (2016)
https://www.nice.org.uk/guidance/ng49
European NAFLD consensus guidelines (2016)
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-016-3902-y

非アルコール性脂肪肝疾患：炭水化物や脂肪より、動物性蛋白の影響大

非アルコール性脂肪肝疾患はインスリン抵抗性メカニズムと関連するから、やはり糖代謝の影響が大きいと思いきや・・・このロッテルダム研究報告では動物性蛋白の影響が大きい




住民ベースのRotterdamu研究、3882名の評価
動物性蛋白高摂取は、高齢白人での過体重のNAFLDリスクを40％ほど高める
炭水化物と脂肪摂取が主眼であったNAFLDの食事成分指導、従来は過小評価されがちのmacronutrientである蛋白質へ着眼点が移行？

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従来の報告では、単糖類と二糖類のNAFLDの有害関連性示唆されていたが、この報告ではそれを支持しないものであったが、主な供給源は果物であり、今までの多くの供給源が果糖ソフトドリンク中の果糖でありそれが関係する可能性を述べている 

平均年繪69.7歳、女性比率 58.3％、白人 97.6%、NAFLD 337名(34.4%)
BMI包括中央値 26.9、NAFLD症例 29.3、NAFLD群の 90.1％が体重増加、対し NAFLDなし群の過体重 59.1%
カロリー平均摂取量 2031kcalで、NAFLD群 1996kcalでやや少ない
メタボリックシンドロームはNAFLDで 73%、非NAFLDで 40.38%
糖尿病はNAFLDで 23.7% vs 7.5%
被検者全部でやせ 132名、体重増加11205 

人口統計指標・ライフスタイル共役要素補正後過体重NAFLDは総蛋白摂取量と相関 

蛋白摂取量最小4分位(Q1)比較で最大4分位(Q4)ではオッズ比 1.40(95% CI 1.11 - 1.77)
この関連性は主に動物性蛋白による(オッズ比 Q4 vs Q1 1.54, 95% CI, 1.20-1.98) 

代謝共役要素補正後、動物性蛋白のみが過体重関連NAFLDと相関性維持（オッズ比 Q4 vs Q1 1.36, 95% CI 1.05-1.77)  

植物性蛋白ではリスク増加は認めない 

単糖類、2糖類は包括的なNAFLD有病率低下と関連(オッズ比 Q4 vs Q1 0.66, 95% CI 0.52-0.83)という結果であるが、代謝的共役要素、BMIで補正後相関性低下 

食物線維、単価不飽和脂肪酸を含む脂肪の種類では関連性認めず

非アルコール性脂肪肝疾患と蛋白質関連の作用機序は不明、硝酸塩、亜硝酸塩、ヘム鉄や副産物が媒介してる可能性など、酸化ストレス、インスリン抵抗性関連するヘム鉄、血管内皮障害、インスリン抵抗性と関連する亜硝酸塩。これらはコホートで慢性肝疾患と関連することが認められている。動物性蛋白酸負荷による軽度の代謝性アシドーシス関与の可能性、食事由来の酸負荷は、細胞外pHやインスリン感受性低下させ、β細胞反応を減弱させる可能性など考察

"Association of dietary macronutrient composition and non-alcoholic fatty liver disease in an ageing population: the Rotterdam Study"
Gut 2018; 　DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315940.
https://gut.bmj.com/content/early/2018/07/31/gutjnl-2017-315940

E-LIFTトライアル：エンパグリフロジンの非アルコール性脂肪肝疾患改善効果

 2型糖尿病合併症としてNAFLDは存在するが、NAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患）は線維化、肝硬変、肝臓癌への進行の可能性有り、肝外合併症として心血管疾患、2型糖尿病、慢性腎臓病(CKD)などの独立したリスク要素。

 動物モデルで認められたSGLT2阻害剤のNAFLDへの効果確認


Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial)
Diabetes Care 2018 Jun; dc180165. 
https://doi.org/10.2337/dc18-0165Abstract


目的 Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor：SGLT2阻害剤は齧歯類モデルで脂肪肝減少報告。ヒトの脂肪肝へのSGLT-2阻害剤の効果に関するデータは稀。2型糖尿病・非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)患者のエンパグリフロジン(SGLT2阻害剤）の脂肪肝への影響をMRI-derived proton density fat fraction (MRI-PDFF)で検討


研究デザイン・方法　2型糖尿病・NAFLD　50名、ランダム割り付け（エンパグリフロジン 10mg/日） or 対照(エンパグリフロジンなしの標準治療）20週間。
MRI-PDFFによる脂肪肝量の変化評価
セカンダリアウトカムはALT、AST、GGT値の変化量


結果 2型糖尿病患者標準治療を含めると、エンパグリフロジンは肝臓脂肪量減少効果有意 (エンパグリフロジン vs 対照群 -4.0% ；　P＜ 0.0001)

ベースライン比較して、エンパグリフロジン群では、治療終了時点でのMRI-PDFFで有意差  (16.2–11.3%; P ＜ 0.0001)あるも、対照群では有意差みとめず  (16.4–15.5%; P = 0.057)

 2群ではALT値有意差あり　(P = 0.005) 　 AST (P = 0.212) と GGT (P = 0.057) 値では有意差無し


結論 2型糖尿病・NAFLD症例において、2型糖尿病患者標準治療を含めると、エンパグリフロジンは肝臓脂肪量を減少し、ALT値を改善する

ピオグリタゾン：非アルコール性脂肪肝炎の高度線維化改善効果

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は２０２０年までには肝移植第一原因疾患と予測され、F3-F4という線維化では、全原因死亡率・肝臓関連死亡率増加と関連するも有効な治療は確立せず。
チアゾリジンジオン系での効果評価についてのエビデンス形成


Thiazolidinediones and Advanced Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis
A Meta-analysis
Giovanni Musso, et al.
JAMA Intern Med. 2017;177(5):633-640.


プライマリアウトカム：　肝生検上の高度線維化における、F3-F4からF0-F2への線維化ステージ２分割改善評価

セカンダリアウトカム：　いずれかの線維化ステージにおける１ポイント以上の改善・NASH消失

チアゾリジン系治療の副作用も評価、体重増加・下肢浮腫、うっ血性心不全、骨折、癌、貧血。


結果：８つのRCT(ピオグリタゾン評価　５つ、ロシグリタゾン　３つ）、生検によるNASH診断患者５１６名（６−２４ヶ月）
チアゾリジン系治療全てにおいて以下相関
線維化改善　 (OR, 3.15; 95% CI, 1.25-7.93; P = .01; I2 = 0%)
いずれかのステージの線維化（改善）　(OR, 1.66; 95% CI, 1.12-2.47; P = .01; I2 = 0%)
NASH 改善 (OR, 3.22; 95% CI, 2.17-4.79; P < .001; I2 = 0%)


糖尿病無しの患者でのRCT限定解析においても同様の結果
線維化改善　 (OR, 2.95; 95% CI, 1.04-10.90; P = .02; I2 = 0%)
いずれかのステージの線維化（改善）　(OR, 1.76; 95% CI, 1.02-3.03; P = .02; I2 = 0%)
NASH 改善　(OR, 3.40; 95% CI, 1.95-5.93; P < .001; I2 = 0%)

全効果はピオグリタゾン使用を含めても評価

体重増加・下肢浮腫はチアゾリジン系治療で寄り頻度が多い　 (初期体重 +2.70%; 95% CI, 1.96%-4.34%; P = .001)


重篤副事象影響については小サンプルサイズで困難

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ピオグリタゾンの効果明らかなようだが・・・

Framingham Heart Study: 加糖飲料は脂肪肝と相関

CTによる肝臓低密度域評価による脂肪肝判断、 Framingham Offspring and Third Generation cohorts被験者　2634名


加糖飲料もしくはダイエットソーダ　月1サービング単位〜週1サービング単位未満、　1日1サービング単位未満、1日1サービング単位以上の３カテゴリーに分類





Sugar-sweetened beverage, diet soda, and fatty liver disease in the Framingham Heart Study cohorts
Jiantao Ma, et. al.
Journal of Hematology DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.032

年齢、性別、喫煙状態、Framingham cohort、エネルギー摂取、アルコール、食事繊維、脂肪（％エネルギー）、蛋白（％エネルギー）、ダイエットソーダ摂取量、ＢＭＩ補正後 、脂肪肝オッズ比は、加糖飲料カテゴリー横断的に増加　1、 1.16 (0.88, 1.54)、 1.32 (0.93, 1.86)、  1.61 (1.04, 2.49) 　 (p trend = 0.007)

ダイエットソーダと、脂肪肝の有意関連性認めず

定期的な加糖飲料摂取量と、脂肪肝リスクは、過体重・肥満者で有意相関認めるが、ダイエットソーダ摂取では脂肪肝指標と相関性認めず

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BMJ臨床レビュー:NAFLD

日本のガイドラインがあまりにひどかった
http://www.e-hon.ne.jp/bec/SA/Detail?refShinCode=0100000000000033081595&Action_id=121&Sza_id=B0


何がひどいって、ＢＭＪのレビューにある　”Ｏwing to the slow progression of NAFLD, randomised clinical trials have been unable to identify drugs that conclusively reduce progression to cirrhosis, but sustained weight loss has been shown to improve liver function test results and liver histology and thus lifestyle improvement remains the key intervention”


こういう科学的エビデンスを無視して、特定の薬物を推奨しているかのごとき、まとめをおこなってるところ。メーカーとの利益相反が疑われてもしかたねぇくだらないガイドラインだった。
しかも、メトホルミンじゃなく、アクトス・・・


日本のガイドラインはほんと信用できない。


Clinical Review
Non-alcoholic fatty liver disease
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4596 (Published 29 July 2014) Cite this as: BMJ 2014;349:g4596