心臓突然死：心肺機能と炎症という2つの因子の関連性

従来の冠動脈疾患(CHD)リスクで心臓突然死(SCD)イベント一部リスク説明できるが、完全ではない。単一リスク要素だけでイベントリスク説明には無理がある。増加リスク要素と減少リスク要素の組み合わせでそのリスクが互いに独立的なのかどうかを判断できるはず。高い心肺機能（CRF）レベルがリスクを相殺または減衰できることが示されているが、高いCRFレベルが、炎症によるSCDのリスクの増加を軽減または相殺できるかどうかは、まだ検討されてない。

これに関連して、研究開始時にCHDの病歴のない1,749人の中年フィンランド人男性の人口ベースの前向きコホートを使用して、（1）炎症の共同効果を研究することを目的としました（高感度CRPによって測定されるように[ hsCRP]）およびSCDのリスクに関するCRFおよび（2）CRPおよびCRFとSCDのリスクとの既存の関連性を確認する

Cardiorespiratory Fitness, Inflammation, and Risk of Sudden Cardiac Death in Middle-Aged Men

Jari A. Laukkanen, et al.

Open Access https://www.ajconline.org/action/showPdf?pii=S0002-9149%2822%2900343-5

Published:April 26, 2022

炎症と心肺フィットネス（CRF）は、それぞれ独立して心臓突然死（SCD）のリスクに関連しています。 CRF、炎症、SCDの相互作用はよく理解されていません。白人男性のコホートにおいて、炎症（高感度C反応性タンパク質[hsCRP]）およびCRFとSCDリスクとの別々の共同の関連を研究することを目的とした。

ベースラインで冠状動脈性心臓病の病歴のない42〜61歳の男性1,749人において、血清hsCRPは免疫測定法を使用して測定され、CRFは運動試験中に呼吸ガス交換アナライザーを使用して評価されました。 hsCRPは正常および高（それぞれ≤3および> 3 mg / L）に分類され、CRFは低および高（中央値カットオフ）に分類された。

追跡期間中央値28。9年の間に合計148のSCDイベントが発生しました。高いhsCRPと通常のhsCRPを比較すると、SCDの多変数調整ハザード比（95％信頼区間）は1.65（1.11〜2.45）であり、CRF 1.62（1.09〜2.40）をさらに調整しても同様。

高CRFと低CRFを比較すると、SCDの多変数調整ハザード比は0.61（0.42〜0.89）であり、hsCRP 0.64（0.44〜0.93）の調整後も持続。

通常のhsCRP-低CRFと比較して、通常のhsCRP-高CRFは0.65（0.43から0.99）のSCDリスクの低下と関連し、高hsCRP-低CRFは1.72（1.10から2.69）のSCDリスクの増加と関連した。

高hsCRP-高CRFとSCDリスク0.86（0.39から1.88）の間の関係の証拠。 hsCRPとCRFの間には、正の相加的および乗法的相互作用が見られた。

中年のフィンランド人男性集団では、hsCRPとCRFの両方が独立してSCDリスクと関連。ただし、高いCRFレベルは、高いhsCRPレベルに関連するSCDリスクの増加を相殺するように見える。

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翻訳結

考察：相互作用分析では、両方の組み合わせた曝露（すなわち、高いhsCRPと低いCRFの組み合わせ）とSCDリスクとの関連は、別々に考慮されたそれらの関連の合計または積を超えた。炎症は、冠状動脈アテローム性動脈硬化症の開始と進行に重要な役割を果たし、臨床的なCHDイベントにつながることが知られている。これは、SCDに共通の病理学的基質であるアテローム性動脈硬化症のプラークに起因すると思われる。炎症とSCDの関連に関する他の病理生理学的説明には、継続的な全身性炎症と亜臨床的アテローム性動脈硬化症の高い負担、および心室性不整脈発生またはその不整脈基質への直接関与が含まれ、SCDにつながる。高レベルのCRFとSCDのリスクの低下との関連の根底にある機械的経路は、定期的な習慣性PAの増加と運動トレーニングの効果による可能性がある。身体活動性(physical activity:PA)は、抗アテローム発生効果を通じて心臓突然死（SCD）保護効果を発揮する可能性があり、抗炎症作用、脂質、グルコース、体重、血圧、ナトリウム利尿ペプチド、心臓トロポニンTなどの心血管マーカーの有益な調節、心自律機能の好ましい調節は、致命的な不整脈のリスクを減らし、内皮機能の改善をもたらす可能性がある。相互作用分析の結果は、SCDの根本的なメカニズムに慢性炎症とフィットネスレベルの間の重要な相互作用が含まれる可能性があることを示唆している

電子タバコ:炎症性/酸化ストレスバイオマーカーで検討したら有害性乏しかった(加熱式たばこは知らんよ）

通常の喫煙であるシガレットと、電子デバイスによるe-シガレットの炎症性あるいは酸化ストレスバイオマーカーへの影響を考慮すると後者の方がましだろうとは思うが、非喫煙者とe-シガレットの差が無いのなら、通常シガレットをe-シガレットに置き換えてもよいのではないかという話

電子タバコと加熱式タバコは違う。日本では加熱式たばこが主流となっているため、以下のe-シガレットとは別に検討されるべきだろう

Association of Cigarette and Electronic Cigarette Use Patterns With Levels of Inflammatory and Oxidative Stress Biomarkers Among US AdultsPopulation Assessment of Tobacco and Health Study

Circulation. 2020;143:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051551

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051551

シガレットと電子シガレット使用行動と以下のバイオマーカーの関連性検討

• 炎症バイオマーカー： high-sensitivity  C-reactive  protein,  interleukin-6,  fibrinogen,  soluble  intercellular  adhesion  molecule
• 酸化ストレスバイオマーカー： urinary 8-isoprostane

7130人の参加者のうち、58.6%がシガレットとe-シガレットを使用していない、1.9%がe-シガレットのみを使用している、29.6%がシガレットのみ使用している、9.9%がe-シガレットとシガレットの両方を使用していた(表)。 

多変量モデルでは、e-シガレットを使用した参加者と非使用者の間で、炎症性ストレスや酸化ストレスのバイオマーカー濃度に差がないことが観察された。 シガレットのみ使用者と両種類使用のデュアルユーザーでは、非使用者と比較して、すべてのバイオマーカー全体で高いレベルであった。

シガレットのみ使用者と比較して、e-シガレットのみのユーザーは、高感度C反応性タンパク質(幾何平均比、0.91 [95%CI、0.79-1.07])以外のほぼすべての炎症性および酸化ストレスバイオマーカーの有意に低いレベルであった。 デュアルユーザーとシガレットのみ使用者の間に差は認められなかった。 

米国民を代表とする成人集団研究で、排他的e-シガレットユーザーと非ユーザー(シガレットやベイピングなし)の間で炎症性および酸化ストレスのバイオマーカーに差がないことが観察され、レベルはシガレットのみ使用者と比較してe-シガレットのみの使用者の方が低かった。

これらの知見は、e-シガレットとシガレットにおける炎症性バイオマーカーや毒性暴露の最近の住民研究と一致しており、e-シガレットに完全に置換するか禁煙することが健康ベネフィット促進にとって重要

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

COVID-19：炎症抑制因子IL-37の役割 サイトカインも暴れる奴だけではない

要約

powerfulな抗炎症性サイトカインである、IL-37の早期応答において、254のSARS-CoV-2感染患者において臨床介入前と臨床予後の相関を検討

SARS-CoV-2感染語のIL-37の増加を示した。観察研究だが、type 1 IFNを保持しながら、炎症応答に対して拮抗する、IL-37の防御的役割が示唆された

virus RNA negative conversion、CT画像改善、咳嗽改善、結果としての早期退院といった結果は、早期IL-37反応高値と相関する。

重症臨床クラススクリーニングの正確なモデルがIL-37、IL-8、CRPによりformulateされれば、臨床にとってより良い価値ある値となるだろう

<hr>

 Correlation Between Early Plasma Interleukin 37 Responses With Low Inflammatory Cytokine Levels and Benign Clinical Outcomes in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection

Ang Li, Yun Ling, et al.

The Journal of Infectious Diseases, jiaa713, 

https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa713

Published:　17 November 2020

https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiaa713/5983749

日本：食事炎症性指数と全死亡・心血管死亡率の関連性あり がん死亡は否定的

Japan Collaborative Cohort Study 58,000名

 Dietary Inflammatory Index (DII) scoreとの関連を全原因、総心血管疾患(CVD)、卒中、肝動脈性心疾患(CHD)、がん全部、消化器系がん、非がん性/非CVD死亡率で検討

中央値 19.3年間フォローアップ

CVD死亡率多変量ハザードリスク最大値は、総CVD、卒中、CHDでそれぞれ 1.30、1.29、1.30

DIIとがん全体リスクとの有意関連性見いだせず

日本人成人DII最大値は全死亡率、CVD死亡率増加と関連が観察された




Dietary Inflammatory Index Is Associated with Risk of All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality but Not with Cancer Mortality in Middle-Aged and Older Japanese Adults
Emiko Okada  , et al.
The Journal of Nutrition, nxz085, https://doi.org/10.1093/jn/nxz085
https://academic.oup.com/jn/advance-article-abstract/doi/10.1093/jn/nxz085/5491291

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Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hébert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index.
Public Health Nutr 2014;17:1689–96.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3925198/


米国NHANES、韓国コホート、ベルギー、イラン、オーストラリアの研究同様に、日本のデータでもDIIスコアとhs-CRPと正相関あり

Yang Y, Hozawa A, Kogure M, Narita A, Hirata T, Nakamura T, Tsuchiya N, Nakaya N, Ninomiya T, Okuda N, et al.Dietary inflammatory index positively associated with high-senditivity C- reactive protein level in Japanese from NIPPON DATA2010. [Internet]. J Epidemiol 2019. https://doi:10.2188/jea.JE20180156 

日本と西欧諸国では食生活は大きく異なるが、炎症誘発性の食事を示唆する高いDIIスコアと、全原因および全CVD死亡率のリスクとの関連性に関する我々の結果は、西欧集団の研究結果と一致

DIIが炎症の間接的なマーカーであるにもかかわらず、炎症促進性および抗炎症性の可能性を予測する能力に起因する可能性がある

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今回のは限定的アンケートに過ぎないが、ライザップって、1日ごとの食事内容データ集積してるんだよなぁって誰かが言ってたが・・・

ARIC研究：中年期全身性炎症と20年間の認知機能変化に関連

「全体的に見て、慢性炎症に関連する思考力および記憶力のさらなる変化はわずかであったが、それは中年の高血圧に関連して以前に見られたものより大きかった」という著者等の論評が気になる

SPRINT MIND：強化降圧療法では有意な認知症発症リスク軽減示せず・・・だが、MCIまで含めれば・・・
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/02/sprint-mindmci.html

認知機能減衰は中年からすでに始まっているが、特に、中年期が最も介入としては有効なのかもしれない。慢性炎症が関連するのではなく、神経変性脳疾患のマーカーやそれの反応の結果の可能性もあるとも解説


Systemic inflammation during midlife and cognitive change over 20 years
The ARIC Study
Keenan A. Walker,  et al.
Neurology, Feb. 13, 2019
First published February 13, 2019, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007094
http://n.neurology.org/content/early/2019/02/13/WNL.0000000000007094

目的：midlifeの全身性炎症と20年認知機能低下

方法： Atherosclerosis Risk in Communities cohort study
中年期炎症性バイオマーカー(フィブリノゲン、白血球数、von Willebrand factor、factor VIII)
CRPはvisit 2で粗高低
認知評価は 20年間3 visit spanning、記憶、遂行機能、言語で評価

結果： 12,336名の被検者総計 (ベースライン 年齢 56.8 [5.]]歳、 黒人 21%、女性 56%)

住民統計変数補・血管リスク要素・併存症補正後、中年炎症複合スコア1SD増加毎、認知複合総スコア：cognitive composite score20年間の付加的減衰 −0.035 SD (95% 信頼区間: −0.062 to −0.007)


中年期CRP値の1SD増加毎20年付加的認知衰退レベルと同様相関  (−0.038 SD, 95% 信頼区間: −0.057 to −0.019)

中年期炎症複合スコア最大4分位では、最小4分位より認知機能減衰7.8%加速；
CRP最大4分位では、最小4分位より11.6%加速
認知ドメイン特異的分析では、中年期炎症マーカー増加は記憶減少と最も多く一致した相関性を示す
inverse probability weightingを用いたattrition補正後も同様

結論：全身性炎症が早期の病理的役割を果たし、10年単位の高齢期への認知減衰のドライバーとなる

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炎症trajectoryは示せていないため動的な変化が分からない

血液検査でCOPD鑑別できるか：TNFR2

無症状COPDと喫煙者を、TNFR2:tumor necrosis factor-α 受容体血中濃度による鑑別



Tumor necrosis factor receptor 2 as a possible marker of COPD in smokers and ex-smokers
Caram L, et al.
International Journal of COPD   Accepted for publication 23 May 2017
Published 7 July 2017 Volume 2017:12 Pages 2015—2021
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S138558
free full text : https://www.dovepress.com/tumor-necrosis-factor-receptor-2-as-a-possible-marker-of-copd-in-smoke-peer-reviewed-fulltext-article-COPD


序文: 喫煙者、COPD患者で酸化ストレスと全身性炎症亢進し、マーカーとしてCOPD診断されてない患者と喫煙者との差を同定できるか？
tumor necrosis factor-α 受容体(TNFR)とsoluble form of the receptor for advanced glycation end products (sRAGE) が無症状患者のCOPD指標となるかの検証
患者・方法：32名の喫煙者(10 pack-years超)、軽症/中等症COPD 32名(現行、既往喫煙）、32名の非喫煙者
CRP、IL-6、TNFR1、TNFR2、AGEs、sRAGE血中値測定
結果：CRP、AGEsは喫煙者・COPDで対照比較増加　(P<0 .001="" and="" p="0.01)するも、喫煙者とCOPD間の統計学的差認めず</p">
TNFR2 は喫煙者よりCOPDで高値 (p=0.004)、対照より高値(P=0.004)
COPDの存在 (P=0.02) 、CRP (P=0.001)はTNFR2と正の相関
喫煙 (P=0.04)、CRP (P=0.03)、IK-６(P=0.03) とAGEｓも正の相関

交互作用項 (交差項) ：interaction variable (smoking × COPD) がIL-6と正相関


結論：TNFR2が無症状喫煙者/喫煙既往者でのCOPDの存在可能性マーカーとなりえるかも
全身炎症マーカー(e.g. CRP)増加、酸化ストレス(AGEsによる測定）亢進が喫煙者と早期COPD患者で見られ、COPDとの鑑別には役立たない

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br>示唆的な報告だと思うが、コストを考えれば、実験室内の話

不飽和脂肪酸（ω3、ω9）：Gタンパク質共役受容体GPR20を介して肥満誘導インスリン感受性を改善する

マウスモデルだが、食事由来のω３とω９脂肪酸の肥満・メタボリックへの防御的影響の報告

GPR20、GPR40 といった２つGタンパク質共役受容体がクリティカルな働きをして、肥満誘導インスリン抵抗性を改善する



登場脂肪酸

リノレン酸（C18：３）；αはω３、γはω６
EPA（C20：５）
DHA（C22：6）
オレイン酸（C18；1）：1価不飽和脂肪酸

Diets containing alpha-linolenic (omega 3) or oleic (omega 9) fatty acids rescues obese mice from insulin resistance
V Oliveiraa,b, et. al.
Endocrinology, First Published Online: August 17, 2015
http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/en.2014-1880




解説記事：http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/53408
ω3 (C18:3、C20:5、C22:6) 、ω9 (C18:1) 脂肪酸




炎症性マシーンの様々なコンポーネントをターゲット課することでメタボリック表現型を改善することができるかもしれないという報告。

最近の研究ではGPR40、GPR41、GPR43、GPR84、GPR120といった5つのorphan GPR 受容体が、遊離脂肪酸により活性化し、抗炎症性シグナルをもたらすことが判明した。
記載では、細胞培養や数少ないがin vivoの研究で、GPR120が、ω3(C18:3 、C20:5 、C22:6）やω9(C18:1 )脂肪酸のisomerにより活性化され、これらはいくつかの古典的抗炎症性活性に関与が明確であった。治療アベニューがこの報告で開かれたという楽観的とらえ方の一方、ω３、ω9のベネフィットの背景メカニズムはまだ十分明らかでない。

亜麻仁油（あまにゆ、リンシードオイル、フラックスシードオイル）（FS）やオリーブオイルといった食事由来のαリノレン酸(C18:3) とオレイン酸 (C18:1)は、炎症カスケードの中断を示す。雄4週齢マウスを標準餌（CT)と高脂肪（飽和脂肪酸36.6％）（HF)として8週間投与。追加8週間で、CT食は、食事変更無し投与継続。2回目8週間トライアル中、HF食マウスを3群に分ける: HF maintenance, HF w/10% flax seed oil (FS), or HF w/10% olive oil (OL)。独立実験で、12時間断食後肥満マウスで食事の好みを検証 、同時３つのコンテナーの同量の３つの異なる食事投与。

一連の実験において、FSとOL代用群では体重増加減少、肥満減少、糖ホメオスタシス改善、インスリン作用改善、食事由来炎症、肝脂肪成分変化。

FSもしくはオリーブオイルでは肝臓の外観大幅に変化

FS、オリーブオイルではGRP120 Signalingカスケード活性化評価した結果、肥満マウスにおいて、肝臓・骨格筋、脂肪組織でGRP120は活性化し、炎症改善、インスリン抵抗性改善を示した。

GPR40を介する活性化も新しいメカニズムとして報告。

肥満→糖尿病：超初期に脂肪細胞内活性化マクロファージの “alarmins” S100A8関与を生体内画像で証明

大阪大、肥満糖尿病の引き金発見; 脂肪で炎症

http://www.niigata-nippo.co.jp/world/national/20150407173454.html


Visualized macrophage dynamics and significance of S100A8 in obese fat
Ryohei Sekimotoa, et. al.
http://www.pnas.org/content/early/2015/04/02/1409480112.abstract?sid=2e1cf193-97ec-4ffe-825e-064f2aed06f6

脂肪組織への免疫細胞浸潤が肥満で認められるが、現在まで、免疫組織科学的顕微鏡分析に基づくものであった。今回、知る限り初めての知見として、生体内マルチフォトンイメージング法を用い、骨髄単球系にEGFP発現させたリゾチーム　M-EGFPトランスジェニック（Lys^MEGFP）マウスによる脂肪細胞で検討。

Lys^MEGFPマクロファージのmobilityは、高脂肪・高スクロース食（HF/HS）5日後、肥満発現前に活性化
さらに、alarminの一つ、S100A8有意増加し、HF/HS食5日目に脂肪細胞で検出された。S100A8はchemotactic migrationを刺激し、S100A8中和によりHF/HS食誘導Lys^MEGFP陽性細胞活性化を抑制する

底側度生体内画像により、脂肪細胞マクロファージの運動性増加が超初期イベントとして見られる。

食品中乳化剤が、腸内細菌叢と宿主多層粘液構造を破壊し、炎症・肥満/代謝障害を生じさせる

Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome
Benoit Chassaing, Omry Koren, et. al.
Nature (2015) doi:10.1038/nature14232


腸管内の大量・多種の微生物は腸内微生物叢を形成し、　特に　代謝および免疫開発において、生理的働き・利益性を提供するが、一方この宿主・寄生関係の乱れで、炎症性腸疾患やメタボリックシンドロームとされる肥満関連疾患と関連する。腸上皮を覆う、 multi-layered mucus structureは、上皮細胞から安全な距離を保つ事ができる。この関連性を破壊する因子が関連疾患を悪化する可能性がある。具体的には、食品中乳化剤、洗浄剤様分子で、加工食品に含まれるユビキタスな成分で、in vitroな状況では、上皮の細菌translocationを促進する。

カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）やポリソルベート80といった、乳化剤として最頻用のもので、比較的低濃度でも、低度炎症や肥満・メタボリックシンドロームを、野生種マウスで生じさせ、腸炎を生じさせる。
無菌マウスや便移植に対して、必要・十分な低度炎症やメタボリック症候群を生じさせることができる。

これらの検証にて、宿主・微生物相互作用が結果炎症を生じ、肥満症や代謝障害を引き起こすことが確認された。さらに、乳化剤は、肥満・代謝異常や慢性炎症性疾患の原因となることも示唆された。

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乳化
乳化剤


乳化剤だけが問題なのか？乳化の性質を持つ食品まで問題なのか・・・レシチンまで問題だとすると添加物だけの問題じゃなくなる。

CRP高値・重症市中肺炎へのメチルプレドニゾロン急性使用は治療失敗を減少させる

CRP 15 mg/dLを超える、高度炎症反応のある支柱肺炎に対し、

メチルプレドニゾロン　 0.5 mg/kg/12h bolus投与　５日間　・・・　ゆえに、総量　　1mg/kg/日×５日間？

治療をすると、治療失敗率減少する

Effect of Corticosteroids on Treatment Failure Among Hospitalized Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia and High Inflammatory Response
A Randomized Clinical Trial
Antoni Torres, et. al.
JAMA. 2015;313(7):677-686. doi:10.1001/jama.2015.88.

入院３６時間以内介入
介入群（メチルプレドニゾロン群）　６１例　vs　プラシーボ　５９例
プライマリアウトカムは、治療失敗
以下組み合わせ：　
早期失敗　治療７２時間内　[1] ショック出演示唆する臨床異常　　[2] ベースラインで存在しない侵襲的人工換気の必要性　 [3] 死亡
or
後期失敗　治療開始後７２時間〜１２０時間内　 [1] レントゲン所見悪化 [2] 重度呼吸不全持続,[3] ショック出現 [4] ベースラインで存在しない侵襲的人工換気必要性, or [5] 死亡
or
早期失敗と後期失敗の組み合わせ


治療失敗
メチルプレドニゾロン群　 (8 patients [13%])
プラシーボ群　 (18 patients [31%]) (P = .02)
群間差　18% (95% CI, 3% to 32%)

ステロイド治療は、治療失敗リスクを減少　 (odds ratio, 0.34 [95% CI, 0.14 to 0.87]; P = .02)

院内死亡率の群間差、認めず　 (6 patients [10%] in the methylprednisolone group vs 9 patients [15%] in the placebo group; P = .37); 群間差　5% (95% CI, −6% to 17%)

高血糖　メチルプレドニゾロン群　１１例（１８％）　vs　プラシーボ群　７例（１２％）　 (P = .34)

結論づけは難しいと思うが、高度炎症反応を示す重症市中肺炎患者では、メチルプレドニゾロンを急性的に使用することで、治療失敗を減少させることができそう。だが、死亡率への効果は確認できてない。

食事とは、炎症を生じさせること ・・・ すなわち、食事回数多いほど炎症惹起 → 多食は動脈硬化など悪影響の可能性

1回の食事量をへらして、なるべく多く食べること・・・と、したり顔で指導してた私は恥ずかしい。


代謝的健康な、非肥満・肥満を対象とし、一度の食事サイズ少なく、頻回とすることが果たして正しいことか検討。

食事内容においては、高脂肪食は腸内細菌経由で全身性炎症の原因となることも知られている（低Carb.をやたら勧める風潮を嘆きたい）。一方、食事行為そのものが熱を産生し、小食ならそのエネルギー消費量も減少となる。考察すると訳が分からなくなる。


実際の交差横断研究24名のBMI22.9程度の普通と36程度の肥満でエネルギー消費量24時間を測定(whole body room calorimeter、2時間毎採血：血中エンドトキシン、インスリン、脂質）

代謝的に健康な場合、食事回数多いこと、すなわち、炎症リスク、血中エンドトキシンやトリグリセライド増加させ、特に就寝時にその悪影響増加。

"Meal size and frequency influences metabolic endotoxaemia and inflammatory risk but has no effect on diet induced thermogenesis in either lean or obese subjects" Piya MK, et al
SfEBES 2014.
http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0034/ea0034P226.htm

肥満者では、非肥満者に比較して、インスリン、血糖、HOMA-IR、TGのAUC増加(p　＜ 0.01) 

TGとともに空腹時エンドトキシンと相関(r = 0.32, P ＜ 0.06) 

エンドトキシンとTGのAUCは、5回食では相関する( r = 0.44, P ＜　0.05）。2回食では相関しない。 

最後の21時血液検査では、エンドトキシンは特に5回食においてその濃度が有意に高い(p = 0.05) しかし、2回食では有意で無い。 食事回数では24時間エネルギー消費に影響与えず、肥満群・非肥満群でも同様 (2124±312 vs 2142±365 Kcal/day) or lean group (1724±160 vs 1683±166 Kcal/day)

【前向き研究】末梢炎症マーカーCRP高値 →その後のPTSDなりやすさと関連

COPD患者の全身性炎症とうつの関連について少し考えたところだった。

e.g.

Systemic inflammation is linked with depression in COPD patients, say researchers
http://www.news-medical.net/news/20130522/Systemic-inflammation-is-linked-with-depression-in-COPD-patients-say-researchers.aspx

共役要素多すぎて、明確な解答は現時点ではなさそうだが・・・


前向き検討にて、死のリスク高い兵役でのPTSDの炎症マーカーの影響研究


Assessment of Plasma C-Reactive Protein as a Biomarker of Posttraumatic Stress Disorder Risk

Satish A. Eraly, et. al.
JAMA Psychiatry. Published online February 26, 2014. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.4374

序文  Posttraumatic stress disorder (PTSD) は、横断研究上末梢性炎症と相関する。この観察研究的相関は、PTSDが炎症へ繋がる結果なのか（考察時に話題に上る）、炎症がPTSDへ繋がる結果なのか不明。

目的  炎症性マーカーとしてのCRPの血中濃度がその後のPTSD症状予測に繋がるか決定。

デザイン・セッティング・被験者  Marine Resiliency Study、　前向き研究、2600 前線海軍雇用者、PTSD症状、種々身体・心理測定（徴用前、徴用後約3ヶ月〜6ヶ月、7ヶ月後）。4つの前線派遣男性歩兵大隊から登録。登録者陽性2987名;2610名(87.6％)同意、2555(85.8％)研究時点解析。先頭関連外傷の徴用後データは2208名（2555中86.4％）、徴用後3，6ヶ月時点でのPTSD症状は、それぞれ、　1861 (72.8%)と1617 (63.3%) 。

主要アウトカム・測定  徴用後3ヶ月のPTSD症状重症度評価：Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS)

結果 ベースラインの血中CRP濃度の徴用後CAPSスコアへの影響を　zero-inflated negative binomial regression (ZINBR)（この研究でのCAPSのような分布のためにデザインされた方法で、ほとんどの値がゼロで、時に数字が入ってるような部分布で、正に歪んだ分布に適した方法）を用いて検討
ベースラインCAPSスコア、外傷暴露、他の明確寄与要素補正後、ベースライン血中CRP濃度は、その後の全体的徴用後CAPSスコア予測要素として有意　(P = .002): CRP濃度10倍毎、非ゼロアウトカムオッズ比相関　(全PTSD症状の有無　 1.51 (95% CI, 1.15　〜1.97; P = .003) 、nonzero valueの倍のアウトカム増加　 (extent of symptoms when present) of 1.06 (95% CI, 0.99-1.14; P = .09)

結論・知見　末梢性炎症マーカー、血中CRPは、PTSD症状出現と前向き検討で関連し、それは、炎症がPTSD生じやすくする要素となることを示唆。

市中肺炎患者におけるTh17細胞：肺胞洗浄液、末梢血とも増加

Respiratory infection Original article T helper 17 cells are involved in the local and systemic inflammatory response in community-acquired pneumonia
Thorax 2013;68:468-474

マウスモデルにて、IL-17AとIL-22産生を特徴とする、T helper(Th) 17細胞が免疫病態生理と関連する

ヒトの市中肺炎(CAP)にて、Th17細胞の関与を検討

CAP患者のBALで、IL-17A、IL22単一陽性群、IL-17A/IL-22重複陽性CD4 T細胞健康対象者で増加

非重症・重症CAP患者において、BALにおけるIL-17A/IL-22重複陽性CD４T細胞比率有意増加。肺炎球菌、非肺炎球菌性肺炎でも増加。

入院時末梢血では、有意に、IL-17A/IL-22重複陽性CD４T細胞比率増加

入院1週後、この比率は、健康対照比較で、CAPで有意に増加のまま

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IL-17ファミリー
http://www.rs.tus.ac.jp/iwakuralab/pdf/il17family.pdf

COPD有無での市中肺炎の急性炎症反応パターンの違い

　全身性炎症反応(SIR: systemic inflammatory response)のパラメータは、市中肺炎において、有益。PCT、CRP、IL-6、IL-8、は治療効果・臨床経過を評価するのに有益。IL-6、IL-10は病因同定のため、IL-6、IL-8、PCT、CRPは治療失敗リスクや臨床経過評価のため、死亡率推測のため役立つ。CAPNETZ study(BMC Pulm Med. 2012; 12: 6.)では、IL-6、IL-10、LBP(lipopolysaccharide-binding protein)が、CRB-65スコアと関連し、CAPの細菌学的要素であることを示唆することが示された。



COPDにおける市中肺炎において、COPD無しの場合の市中肺炎と、炎症性パターンが異なるか、検討。

・入院日において、COPD基礎疾患あると、TNF-α、IL-1、IL-6は有意に低値

・IL-6低濃度は吸入ステロイド患者のみ

・入院時TNF-αは、COLD基礎疾患患者で低値

「これらの炎症反応の違いは、臨床経過に決定的役割を果たしていそうも無いが、早期炎症反応の違いが示された。その意義に関して相関性を前向きに考慮する必要がある」と筆者等の考察。



Systemic Inflammatory Pattern of Patients With Community-Acquired Pneumonia With and Without COPD
Ernesto Crisafulli, et. al.    
Chest. 2013; 143(4):1009-1017. doi:10.1378/chest.12-1684

背景: 市中肺炎(CAP)を有するＣＯＰＤの役割を臨床研究で評価。全身性炎症反応を、ＣＡＰ＋ＣＯＰＤと、ＣＯＰＤなし（CAP only)で比較

方法:  ３６７名の臨床的、微生物学的、免疫学的データを３６７名の入院から前向き３年間集積。比較分析を行った(CAP+COPD n=117, CAP only n= 250)、吸入ステロイド使用、経口ステロイド治療有無で解析

結果: 　臨床的重症度・予後（入院時、３０日、９０日時点での死亡率）の詳細特性は、両群同様。

再入院・肺炎既往頻度は、CAP+COPD群で、高い。

入院日(day 1)において、CAP+COPD患者は、CAP-onlyに比べ、血中TNF-α、IL-1、IL-6濃度は有意に低く、 残りの臨床マーカー(CRP、 IL-8、 IL-10)はday 1 、day 3で同様。

ICSと経口ステロイドの在宅使用患者除外後、CAP+COPD患者で、day 1のTNF-α低値。

IL-6の低濃度は、ICS使用COPD患者でのみ見られた。

結論: 後顧的研究で、CAP患者において、COPD有無患者間で、疾患特異的早期炎症マーカーパターンの差が示された。これらの所見は、勧善にステロイド介入によるもののみとも言いがたい。

横断研究： うつとhsCRPの関連性

Elevated C-Reactive Protein Levels, Psychological Distress, and Depression in 73 131 Individuals
Marie Kim Wium-Andersen, et. al.
Arch Gen Psychiatry. 2012;():1-9. doi:10.1001/2013.jamapsychiatry.102

横断分析、2つの一般住民2×2研究

自己報告抗うつ薬使用、登録ベース抗うつ薬処方、登録ベースうつ入院

CRP増加は、心理的distressとうつリスク増加と相関（P=3×10^-8　～　P=4×10^-105)

自己報告抗うつ薬使用は、CRP 0.01-1.00 mg/Lに比べ、CRP 1.01-3.00 mg/L　オッズ比　1.38（95％CI, 1.23-1.55)、 3.01-10.00 mg/L オッズ比 2.02(1.77-2.30)、10.00 mg/L超では 2.70(2.25-3.25)

抗うつ薬処方に対し、呼応するオッズ比は、　1.08 (95% CI, 0.99-1.17), 1.47 (1.33-1.62)、 1.77 (1.52-2.05)
、1.84 (1.39-2.43)、2.27 (1.54-3.32)

前向き解析で、CRP濃度増加毎に、うつ入院リスク増加と相関　(P＝  4 × 10⁻⁸ for trend)

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横断研究の限界で、うつとCRPの関連の方向性を確立する必要がある。寄与要素として微弱な炎症が心理的distressやうつと関連することが判明している。ただ、相反する結果があることも事実であった。

BMIや慢性疾患既往補正モデルで、うつとCRPの関連性が浮かび上がっている。
causality研究が今後必要。

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BMIとCRPの関連性:男性において特にBMIとIL-6、CRPの関連性
Serum Levels of Interleukin-6 and C-Reactive Protein Correlate With Body Mass Index Across the Broad Range of Obesity
JPEN J Parenter Enteral Nutr November 2004 28: 410-415,


健康・非訓練成人でのエアロビック運動ではCRP影響なし
Aerobic training does not alter CRP in apparently healthy, untrained men
The Journal of Sports Medicine and Physical Fitness 2012 February;52(1):53-62

喘息・COPDへのIL-18ターゲット治療に関してpeer-reviewed publication

喘息・COPDへのIL-18ターゲット治療に関してpeer-reviewed publication



Journal of Interferon & Cytokine Research
Interleukin-18 in Pulmonary Inflammatory Diseases
Tomotaka Kawayama, et. al.
Journal of Interferon & Cytokine Research.  doi:10.1089/jir.2012.0029.

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レビューなのにScience Dailyに解説

Promising New Drug Target for Inflammatory Lung Diseases
ScienceDaily (Sep. 6, 2012)
http://www.sciencedaily.com/releases/2012/09/120906111906.htm

ピリドキサールリン酸（ビタミンB6活性化型）血中濃度と炎症は関係有るぞと主張・・・ビタミンと炎症の関連性

ホモシステインをご本尊とするビタミン不足による脳・心血管系病態関連仮説はかなり前から雲行きがあやしい

e.g. : ホモシステインと冠動脈疾患：メンデルランダム化 2012年2月22日

参照：http://bit.ly/N0cvDA



ビタミンB_６の活性化型である、ピリドキサールリン酸（Pyridoxal phosphate、PLP）血中濃度と炎症性パラメータとの関連性を結びつけようとする話


Plasma Pyridoxal-5-Phosphate Is Inversely Associated with Systemic Markers of Inflammation in a Population of U.S. Adults
Lydia Sakakeeny , et. al.
J. Nutr. July 1, 2012 jn.111.153056

pyridoxal-5-phosphate (PLP)は、ビタミンB6低値の状態を表し、炎症性疾患、たとえば心血管疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糖尿病で観られる。
包括的炎症スコア：overall inflammation score (IS)を勝手に作り、このISとPLPの相関を検討。


幾何平均血中PLP濃度は、最小比較最大三分位カテゴリーで最も低値　 (61 vs. 80 nmol/L; P-trend < 0.0001)

同様に、PLP不充分頻度は、ISカテゴリー最小比較最大三分位カテゴリーで最も高値


ビタミンB-6摂取補正後もこの関連性は維持。
血中PLPと、機能的に関連する４つのIS（急性期炎症、サイトカイン、接着分子、酸化ストレス）の逆相関認める。
加えて、二次解析にて、個別炎症マーカーの多くは血中PLPと、血中CRP補正後でも逆相関維持。

炎症は機能的ビタミンB-6欠乏という仮説はまだまだびくともせず、２つの役割、炎症性プロセス、トリプトファン代謝やセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（Serine hydroxymethyltransferase）活性に関して重要という主張。

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ビタミンB６摂取量と、PLP血中濃度に関連性がないのは？

ホーノキオール（厚朴の成分）：脳炎症性ダメージを抑制

厚朴(こうぼく)の成分らしいが、ホーノキオール
http://www.qlife-kampo.jp/clinic/crude-drug/entry804.html


microgliaは、感染からの脳を守る最前線である。一方、microgliaの過活動により 制御不能な炎症を脳内で生じ、神経ダメージを生じる可能性がある。
対し、honokiol (HNK)が、Klf4経由でDNAを調性し、microglia内のこの炎症細胞惹起性サイトカイン産生、炎症性酵素ををdown-regulationする。

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-03/bc-tjt031612.php

LPSによるmicroglia 刺激で、炎症誘発性サイトカイン、TNFαなどを放出し、NO、COX-2産生刺激する。神経変性疾患、アルツハイマー病やパーキンソン病、多発硬化症などでこのmicroglia過活動がみられる。Klf4による炎症性反応はKlf4による介在があり、DNAへ直接transcription factorとなる。
 HNKは活性化を減少し、サイトカイン分泌減少を生じ、Klf4活性化をdown-regulateする。
 

Therapeutic targeting of Kruppel-like factor 4 abrogates microglial activation
Deepak K Kaushik, Rupanjan Mukhopadhyay, Kanhaiya L Kumawat, Malvika Gupta and Anirban Basu
Journal of Neuroinflammation (in press)

冠動脈性疾患：IL6受容体変異との関連 炎症性経路の役割

大規模遺伝子・バイオマーカーデータでは一貫してIL6R関連経路と冠動脈疾患のcausal associationみられる。

Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies
 The Lancet, Early Online Publication, 14 March 2012
doi:10.1016/S0140-6736(11)61931-4

IL6シグナル化により、downstreamの炎症性カスケードを促進し、この経路が冠動脈疾患に関係することを、IL6Rシグナル化functional genetic variantを通して検討

 Asp358Ala のminor allele頻度は 39%

これは、脂質濃度、血圧、adiposity、血糖以上、喫煙と関連せず　(p value for association per minor allele ≧　0.04 )

一方、358Ala全コピー遺伝に対し、IL6Rの平均濃度は34.3％（95％　CI、30.4－38.2）増加し、IL6は14.6％（10.7－18.4）％増加、平均CRP濃度は7.5％（5.9－9.1）減少し、フィブリノーゲンは1.0％（0.7－1.3）減少。

358Alaの全コピー遺伝に対し、冠動脈性疾患リスクは3.4％（1.8－5.0）減少

Asp358AlaはIL6R mRNA濃度、IL-6単球産生と関連せず

持続性炎症が心血管疾患の病態形成上の様々なステージに寄与しているという仮説が、観察研究・実験研究で支持されているが、causalityについては不明。たとえば、CRPやフィブリノーゲンなどは冠動脈性疾患との関連が示されている。しかし、特定のdownstrean inflammation biomarkerが直接の原因的な尤度として遺伝性のDNA変異と関連していることは示されてなかった。

可溶性IL6は肝細胞・白血球の膜結合型受容体を活性化し、downstream proinflammatory cascade開始と関連する。

Asp358Alaは膜結合IL6Rを減少させ、、classic IL6Rシグナル化障害が存在する。

この変異と、冠動脈疾患の関連を評価し、causalityについて検討した報告

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もうひとつは、 IL6R SNP (rs7529229)を利用した、133449名を含む40研究での、いわゆるmendelian randomisation analysis

IL6R blockadeで、冠動脈疾患リスク減少効果

 関節リウマチ治療に用いられる、抗interleukin-6 receptor (IL6R) monoclonal antibody (tocilizumab)でIL6Rをブロックすることで、冠動脈性心疾患リスク減少するかは不明。
mendelian randomisation principleを利用、IL6RのSNPｓで、一次予防として、IL6R抑制の有効性安全性を検討。リウマチ患者のランダム化トライアルを利用、tocilizumabの遺伝的所見と効果を比較。


The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis
The Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium
The Lancet, Early Online Publication, 14 March 2012doi:10.1016/S0140-6736(12)60110

IL6R SNP (rs7529229)は non-synonymous IL6R  variant (rs8192284; p.Asp358Ala)のマーキングした場合、血中IL6濃度増加 (increase per allele 9·45%, 95% CI 8·34—10·57) 、CRP減少　 (decrease per allele 8·35%, 95% CI 7·31—9·38) 、フィブリノーゲン濃度減少 (decrease per allele 0·85%, 95% CI 0·60—1·10).

リウマチ患者ランダム化トライアル研究で見られる、tocilizumab(4-8 mg/kg 4週毎）注入によるIL6R blockade効果と同様

25458名の冠動脈疾患、100740名の対照で、IL6R rs7529229 SNP　は、冠動脈疾患イベント減少と関連　 (per allele odds ratio 0·95, 95% CI 0·93—0·97, p=1·53×10−5).

マッサージ：運動筋肉ダメージへ炎症軽減効果＆ミトコンドリアbiogenesis促進効果

運動により急性損傷を受けた骨格筋に対し、マッサージ治療は、臨床的に有益なのは、炎症軽減、ミトコンドリアのbiogenesis促進によることが判明。


Massage Therapy Attenuates Inflammatory Signaling After Exercise-Induced Muscle Damage
Sci Transl Med 1 February 2012: Vol. 4, Issue 119, p. 119ra13 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002882 


マッサージ治療は筋肉の身体的リハビリテーションで、疼痛軽減、外傷からの回復促進のため使われる。
障害筋肉の疼痛軽減効果はあるが、マッサージの細胞機能への影響は不明である。
マッサージの効果を評価するため、運動後筋ダメージ後１１名の男性被験者で、大腿四頭筋へ別々に、マッサージ治療と無治療を比較。

筋生検を 大腿四頭筋（外側広筋）でベースラインと１０分間マッサージ、回復期の２．５時間後おこなった。

マッサージで、focal adhesion kinase (FAK)と細胞外 signal–regulated kinase 1/2 (ERK1/2)のmechanotransduction signaling pathway活性化、ミトコンドリアのbiogenesis signaling [nuclear peroxisome proliferator–activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α)]の促進、 nuclear factor κB (NFκB) (p65) nuclear accumulation増加の沈静化が運動による筋損傷で観察された。

マッサージは、筋代謝（グリコーゲン、乳酸）には影響を与えないが、TNF-αやIL-6といった炎症性サイトカイン産生を減少させ、heat shock protein 27(HSP27)燐酸化減少し、筋線維外傷による細胞性ストレス軽減を示す。