長寿阻害遺伝要素：２型糖尿病、高血圧（収縮期・拡張期）、BMI、LDL、喫煙 vs 長寿促進遺伝要素：HDL、教育

長寿阻害遺伝要素：２型糖尿病、高血圧（収縮期・拡張期）、BMI、LDL、喫煙

長寿促進遺伝要素：HDL、教育

短命遺伝に生まれた場合は必死で上記リスク要素を改善せねばならぬ！

住民レベルコホート研究：高齢者において、尿中レスベラトロールと炎症・心血管イベント・がん発生・有病率の関連性認めず

 グレープ、赤ワイン、チョコレート、特定のベリー類に含まれるポリフェノールである、レスベラトロールは、ヒトで抗酸化、抗炎症、抗がん作用を示すことが知られ、特定の下等生物での寿命促進効果が示されている（猿のインチキ報告・スキャンダルも　←　某フォトショップ詐欺：Dr Dipak Das (University of Connecticut) は、例のフォト編集詐欺（http://www.theheart.org/article/1339923.do）のごとく、赤ワイン単独の効果をフラボノイド全般の心血管健康改善効果に誘導する詐欺が行われていた）。


皆様の受信料でペテン放送をおこなったNHKスペシャル、レスベラトロールなどを題材にして過大報道していたネタでもある。

サーチュインが長寿に果たす役割ははっきりしない ・・・ あなたが太ったネズミなら別かも・・・　2011年 11月 09日 

 

 ヒトで検証されてない仮説を大々的に放送する、NHK。その資金は私たちの受信料。



レスベラトロールの実地的検証は未だ見いだされてない。
下記ごとく、尿中代謝産物濃度と健康アウトカムの関連性検証にも失敗している。
Red Wine Antioxidant Fails to Lengthen Lives in Study
 http://www.bloomberg.com/news/2014-05-13/red-wine-antioxidant-fails-to-lengthen-lives-in-study.html

→　Johns Hopkins大学のStatement 

• Diets rich in the antioxidant resveratrol don’t reduce deaths, cardiovascular disease or cancer, a new study finds.
• Resveratrol is found in red wine, dark chocolate and berries and was believed to confer health benefits.
• Excitement over resveratrol followed studies documenting anti-inflammatory effects in lower organisms and increased lifespan in mice fed a high-calorie diet rich in the compound.
• These foods may still be good for you, but resveratrol is not the reason.
• Researchers tested urine samples from 783 people Italians over the age of 65 for resveratrol levels.

 前向きコホート研究：Invecchiare in Chianti (InCHIANTI) Study (“Aging in the Chianti Region”), 1998 〜 2009 、エリアの２村、783名の地域住民男女65歳以上のサンプル
暴露要素は、24時間尿中レスベラトロール代謝物
プライマリアウトカムは、全原因死亡率、セカンダリはCRP、IL-6、IL-1β、TNF測定値と、癌・心血管疾患発生率・有病率


結論から言えば、高齢者住民レベルの調査では、尿中レスベラトロール濃度と、血中炎症マーカー、死亡率、がん・心血管疾患有病率・発生率の関連性は認めなかった。


Resveratrol Levels and All-Cause Mortality in Older Community-Dwelling Adults
Richard D. Semba,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online May 12, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.1582

レスベラトロール代謝物尿中代謝濃度総数対数平均(95％信頼区間：CI)は、 　7.08 (6.69-7.48) nmol/クレアチニンg

フォローアップ9年間で、268(34.3％)被験者死亡。

尿中総数総代謝物濃度4分位最小から最大区分に於ける被験者死亡率比率は 　 34.4%, 31.6%, 33.5%, and 37.4%, (P = .67).


尿中レスベラトロール最大vs最小4分位区分死亡率比較で、寄与要素補正後多変量Cox比例ハザードモデルにおけるハザード比は、　0.80 (95% CI, 0.54-1.17) 

尿中レスベラトロールと血中CRP、IL-6、IL-1β、TNF、心血管疾患、がん罹病率・発生率との予防的関連性みとめず 

マウス：長寿薬は機能的若返りには役立ってない

ラパマイシンは、マウスで寿命延長効果があるわけだが、加齢現象にともなう身体的特性や行動機能へ改善はみられないようだ。


ラパマイシンは、FDA承認ほ乳類TOR(mTOR)阻害剤
e.g.)http://www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/TOR.html

mTORはラプターなどとともにTORC1、TORC2と呼ばれるタンパク質複合体を形成し、細胞増殖因子、アミノ酸、細胞内ストレス、エネルギー状態な どのシグナルによって制御されている。mTORC1は下流にあるS6K、4E-BP1などをリン酸化することにより、mRNAの翻訳やタンパク質合成の制 御などを行っている。mTORC2はAktをリン酸化することにより細胞周期の調節などを行っている

Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging
Frauke Neff ,et. al.,
J Clin Invest. doi:10.1172/JCI67674.  

加齢は大多数の疾患・機能障害への大きなリスク、加齢プロセスへの治療ターゲット化が、新たな広汎に有効な加齢関連疾患に対する有効治療に関する革新的戦略となるのかもしれない。　FDA承認mTOR抑制剤 rapamycin治療マウスの寿命延長報告は、ほ乳類の中で最大寿命延長が薬剤範疇で示された最初の薬剤。

Rapamycin　の寿命延長効果は、特異的な原因、例えばがんなどへの効果かもしれないが、この成分が実際にほ乳類で加齢進行速度を減少させているかは不明。構造的、機能的加齢phenotypeの包括的大スケール評価の結果、rapamycinが、C57BL/6J雄マウスの加齢速度を減少させてるか検討した。

加齢特性サブセットでは、rapamycinにより回復しているようにおもえる。Rapamycinは若年動物でのこれら特性に多く効果を示すが、これらの作用は、加齢へのmodulationではなく、加齢と無縁の薬物の効果の作用のようだ。 

故に、これらのデータからは、rapamycinの寿命延長効果と加齢そのものへの影響とは乖離した現象と説明。 

ラパマイシンの寿命延長効果


加齢関連神経行動phenotype


学習・記憶関連(escape latency実験など）

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単純に寿命延長、すなわち、長寿効果とは言えない　｢Extension of lifespan does not necessarily indicate effects on aging.｣・・・っての序文は象徴的。

神経機能、身体機能改善も伴わなければ、長寿効果として意味が無い。

“カロリー制限＝長寿” → “食事量・成分配慮による健康加齢への影響” と変化

カロリー制限＝長寿　・・・　という常識に疑念？ ；サルで再現できず　H24/08/30

米国ではマスメディアでも騒がれた・・・今年話題の報告


　騒動がおちついたこの時期、NEJMでの解説記事

　題目が“カロリー制限・寿命延長”じゃなく、“食事と健康加齢”となってることに注目されたい。すなわち、　“カロリー制限・寿命延長”はクリアに実証されてない事象だから・・・

　日本のいんちき専門家達（e.g. 加齢なんたら学会のみならず、糖尿病学系・循環器系・内科系学会までも・・・）ならそんな慎重な言い回しはしないだろう。詐欺もどきの確定事象としてNHKや民放などにでしゃばり うそをひけらかす・・・そんなことが今年も多くなされている。

　解説記事に話は戻るが、予想通りの結果にならなかったのは実験対照の処理により説明されている。騒がれた当時、実験動物への疑念が問題視されたと思うのだが、その記載がない。動物実験といえど、疑念提示されない完璧な実験系は存在しないと思う。“食事制限・健康加齢”というのは理にかなっていると思うが、その説明が欲しかったなぁと・・・

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Diet and Healthy Aging
Linda Partridge, Ph.D.
N Engl J Med 2012; 367:2550-2551December 27, 2012DOI: 10.1056/NEJMcibr1210447


　1930年代から齧歯類の実験で食事摂取量をへらすことで、加齢を軽減するという報告が有り、寿命延長だけで無く、機能障害改善・加齢関連の疾患（がん、神経障害、骨格筋減少、代謝疾患、神経変性）予防的に働くことが示された。これは、亀、魚、イヌなど様々な生物で示され、さらには、かび、原生的虫、ショウジョウバエ、マウスに及ぶ。メカニズムは動物種横断的と想定された。 インスリン、インスリン様成長因子、rapamycinターゲットに基づくnutrient-sensing signaling networkが関与しているという想定がなされた。

　Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span -- from yeast to humans. Science 2010;328:321-326

　2009年以降、カロリー制限加齢減弱が急激にブームとなり、これはアカゲザルの研究出版がその契機であった。
対照ではアドリブ的食事摂取、実験系ではその70％の摂取。結果、加齢関連死減少、糖尿病、がん、心血管疾患、脳萎縮の減少を示した。

Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science 2009;325:201-204
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812811/

もう一つの研究、“National Institute on Aging”では、同様のカロリー制限で、特定の代謝的健康指標改善、糖尿病頻度減少、がんの発症著明減少だったが、心血管疾患や加齢関連死率に差は認めなかった。

Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, et al. Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature 2012;489:318-321
http://www.nature.com/nature/journal/v489/n7415/full/nature11432.html

　この結果は相反するところがあるが、実験デザインで説明できるとされ、食事が健康かれにとってのヒントをもたらすものと思われる。
　２つの実験対照群の処置は異なるモノで、摂取に関して制限無く、アドリブ摂取であったが、後の研究では、食事の固定摂取（アドリブ摂取より少ない、肥満防止のための設定）であった。故に、対照群にもカロリー制限のベネフィットがもたらされた可能性がある。
　さらに、食事の内容に関しても、２つの実験は異なっていた。最初の実験の蔗糖含有は４０％、後の実験では約４％のみで、最初の実験で糖尿病発症頻度の多さはこれで説明出来るのでは無かろうかと解説。
　齧歯類を含む実験での対照群では、特定種アミノ酸の摂取不足があり、カロリー制限以上にその影響が加味され、カロリー制限のベネフィット検知パワー低下となってる可能性がある。

　ヒトでは、加齢下の健康に関して、カロリー制限意味があるのだろうか？
　ヒトでは、低コンプライアンスのため、食事制限が寿命延長へ効果有るか知ることははなはだ難しい。　より短い中程度期間の研究では食事制限が代謝的・心血管健康を改善し、炎症減少をもたらすという報告。疫学的研究で、ＢＭＩと18歳以降の体重増加程度が、心血管疾患、糖尿病、がん、全体的死亡リスクと相関することが示されている。
食事制限の健康ベネフィットは現行のＢＭＩに依存してるようだ。動物、アカゲザルを含め、アドリブ食事の時はヒトと結果と類似している。故に、ヒトでは定量的情報は存在しないが、適切な食事構成のメッセージが重要。

　動物実験では、食事蛋白比率・成分が重要であることが判明し、成分補正による動物実験研究により、過体重・肥満に限定されない、ヒトでの影響が判明するかもしれない。

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カロリー制限＝長寿 ・・・ という常識に疑念？ ；サルで再現できず

カロリー制限＝長寿　・・・　という常識に疑念？

カロリー制限（CR）導入若年・高齢National Institute on Aging (NIA) サルでは、生存アウトカム改善しなかったという報告

Calorie restriction falters in the long run
Genetics and healthy diets matter more for longevity.
Nature Amy Maxmen  29 August 2012
http://www.nature.com/news/calorie-restriction-falters-in-the-long-run-1.11297

Wisconsin National Primate Research Center (WNPRC)の有名研究、7-14歳の成人アカゲザルへの３０％カロリー制限開始で生存率改善効果が示され、予備実験少数報告でも改善効果示された。

NIAサルでもWNPRCサルでも、年数経過で、カロリー制限による有用性がさらに深まったという並行的に行われた２つの別々の研究報告。WNPRCの意味づけは、研究室齧歯類から長寿命霊長類まで認められるカロリー制限効果の重要性を示している。
しかし、今回の報告では、寿命の長い霊長類では、研究デザイン、畜産・飼料組成などが、カロリー制限の寿命延長効果へ影響を与えていることが示された。


1989年開始のWisconsin National Primate Research Center (WNPRC) 研究で、アカゲザルの実験で、カロリー制限は寿命延長を示し、加齢関連死が制限群で13％、対照群で37％であった。25年間の研究は対照群より30％食事量を減らしていた。食事トリガースイッチが加齢を緩徐化するという単純化した考えを確認されたと一般に考えられた。


今回発表のNatureの論文は、単純なカロリー計算だけじゃなくて、遺伝と食事構成からの報告である。

Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study
Nature (2012) doi:10.1038/nature11432


NIA基金のサル研究は短命生物での知見、回虫饑餓実験による寿命延長、カロリー制限ラットでの体毛光沢や活動性維持提示実験など、さらには分子生物研究で、加齢関連遺伝子発現変容カスケードへの変容などが示されている。

 ところが、アカゲザル実験では、カロリー制限群に比べ不健康な食事摂取だった。対照群は一定供給だったが、介入群では不健康な食事無制限食であった。介入群が作為的すぎる健康食であり、カロリー制限だけの介入では無かった可能性が指摘された。結果的にカロリーの内容に大きな差が出来てしまったと指摘。 蔗糖成分、WNPRCサルでは28.5％、NIAでは3.9％。NIAでは魚脂や抗酸化成分ありで、WNPRCでは含まず。 全体的に食事としてはWNPRCは不健康。WNPRCサルはインドから、NIAサルはインドや中国からという対象動物の遺伝的差がある。

レスベラトロールのような蚊化合物での介入研究もあるが、 全体的には、単一プロセス・単一遺伝子・蛋白ターゲットで、加齢遅延を目指すことは期待されてない現状（David Sinclair, a geneticist at Harvard Medical School in Boston, Massachusetts）

ヒトの加齢において、カロリー制限のエビデンスは不足している。観察研究で、平均体重のひとが最も寿命長い傾向がある。

100歳長寿者研究者であるNir Barzilai（ Albert Einstein College of Medicine in New York,）は、遺伝の方が 食事・ライフスタイルより重要で、“They’re a chubby bunch”（かれらは、ぽっちゃり体型）と述べている。

カロリー摂取量より食事組成の方の研究にいくべきという方向性示唆か？

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メディア報道多し

・WSJ
Big Calorie Cuts Don't Equal Longer Life, Study Suggests
Monkeys on Severe Diets Get Health Benefits But, Unlike Rodents, No More Years
http://online.wsj.com/article/SB10000872396390444772804577619394017185860.html

・NYTimes
Severe Diet Doesn’t Prolong Life, at Least in Monkeys
 http://www.nytimes.com/2012/08/30/science/low-calorie-diet-doesnt-prolong-life-study-of-monkeys-finds.html


・LATimes
Calorie limits don't extend life span but might keep you healthier
http://www.latimes.com/news/science/la-sci-calorie-restriction-death-20120830,0,6696302.story

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最近、極悪NHKが、長寿遺伝子と騒いでましたなぁ　・・・　強制的NHK受信料を使って、偏った情報提供つづける極悪企業　・・・　つぶして欲しいテレビ局


【追記】郷に入っても郷に従わず　その7～　カロリー制限をしたサルの研究から学んだこと

ハーバード大学リサーチフェロー
大西　睦子

2012年10月5日　ＭＲＩＣ by 医療ガバナンス学会　発行　　http://medg.jp