「リスク要因」セマンティックな定義必要

BMJ毎年恒例娯楽的記事今年もはじまっている


今年、ある外来患者の方から「リスク」という言葉を聞き感慨深く思った。どこぞのお医者さんから聞いたのか？ネットで調べたのかまでは聞かなかったが・・・

WELQ問題や「特定の薬物のんではいけないと宣う週刊誌表題」など、医療情報に関する話題多い昨今



「リスク要因」という言葉、セマンティックに定義されているか？・・・など議論されている


Christmas 2016: Food for Thought
Is caviar a risk factor for being a millionaire?
BMJ 2016; 355 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i6536 (Published 09 December 2016)
Cite this as: BMJ 2016;355:i6536
http://www.bmj.com/content/355/bmj.i6536

「キャビア」と「富豪」の関連において「富豪」（診断）における調査。このためには大規模予測調査、キャビアを食べる（注文する）人が富豪であるかどうか、調査の必要がある
予後予測として、ベースラインでの「キャビア消費量」を知る必要がある、将来、富豪になるかどうかの予測に着眼し、フォローアップ数年間行う。但し、同時に複数のメカニズムを考慮する必要がある
富豪となるためのキャビアの役割、有無による病因的役割の検討、因果推論と仮説検証必要・・・

私、あんまり興味引かなかったので・・・ 各自興味あれば

CASE-Jなんて元々しょうも無いトライアル・・・だまされる医者は勉強やり直せ；製薬業界仲良し協定の存在はEBMの邪魔

　武田製薬ってのはいろいろ宣伝に問題があって、国際的にも「国際悪質製品賞」を受賞されたくらい世界的にもインチキ宣伝に定評がある。日本国内にはもっとひどいのが多く、目立たないくらい。サプリメントのひっどい宣伝のせいで、製薬業界がまともに見える状況なんだし。

　医者・医療関係者は、サプリメントのクソ宣伝のごときで、だまされるようじゃプロと言えない。武田製薬ごときMR活動にだまされるようじゃ・・・まだまだ素人。もっと、ずるっこい商品宣伝活動にやられっぱなしになる。

　武田製薬に関しては、まぁ、いつものことでと、関心が無かったのだが、反省文？をみて気になった部分があったので、メモがわりに・・・

　問題とされるのは、

１）製薬協より、2007年1月以降、学会発表を記事体広告に利用してはいけない旨の通知
２）心血管イベント発症頻度を示した曲線において、統計学的に有意差が内にもかかわらず、「交差している」という言葉を用い誤解を招くプロモーションを行ったこと

１）　気になるのは、「学会発表を記事体広告に利用してはいけない」という製薬業者団体の談合が実際あるのかという問題。これって、誰得なのだろうか？

　自らその広告資料に対して批判的スキルを持たない、ヒトが良い医師たちが製薬会社あるいは製薬卸担当者にだまされやすいことを心配してのことなのだろうか？　

　SacketのEBM本をみると、製薬会社情報提供者の鞄の中身のデータを狙えと書かれている。本来の医者の業務として、今の時代、臨床データの真偽を自らが判断する能力が要求されている。そしてあらゆる情報を入手できる事の方が正しいと思う。もし、１）がホントに存在するなら医師への情報源の統制であり、その情報制限は時代に逆行していると思う。

「学会」や「記事広告」をキーワードとして検索しても、該当部分、見つからないのだが・・・　業界団体相互補助的記載しか見つからない。

他社や他社品のネガティブ情報の提供、例えば他社品の副作用に関する記事が掲載された新聞記事をコピーしてバラ撒くような行為は中傷・誹謗に当たります。また、かつて、プロモーション用印刷物等に記載できない表現を「社内用」と称する資料に盛り込み、「社外秘ですが」と断りながら、「自社品に有利な点を強調した競合品との偏った比較データ」等を医療関係者に紹介する動きがありました。 ここでいうような「社内用」資料による情報提供は、他社品の中傷・誹謗にあたるおそれがあります。 

・・・ 

郵送宣伝物や専門誌（紙）における広告などのプロモーション用資材は本質的内容を偽るものであってはなりません。なお、本質的内容を偽る（偽装された）プロモーション用資材の例としては医学雑誌等に記事の一部であるかのような形で掲載される広告があげられますので、広告と記事の区別を明確にする必要があります。特に、平成 14 年 8 月 15 日付プロモーションコード委員会委員長からの発信文書(製薬協発第 616 号）および「記事体広告作成上の注意点」で示されたように、記事体広告は製薬企業の広告の一種であることから承認外の効能・効果、用法・用量の推奨や、副次的作用のみを強調したり他社品を中傷・誹謗するような記事体広告は、厳に慎まなければなりません。 また、卸が作成・配布する「製品のプロモーション用資材」についても、当該企業が適正な資材となるよう卸に協力・指導する必要があります。

・・・・ 

郵送宣伝物や専門誌（紙）における広告などのプロモーション用資材は本質的内容を偽るものであってはなりません。なお、本質的内容を偽る（偽装された）プロモーション用資材の例としては医学雑誌等に記事の一部であるかのような形で掲載される広告があげられますので、広告と記事の区別を明確にする必要があります。

 ・・・

医師等の求めに応じて研究発表論文の別刷等、既に評価を受けた学術論文を提供する場合。ただし、企業が積極的に働きかけ、医師等から論文等の求めを誘導するような行為は慎まなければなりません。
・・・
なお、1998 年 11 月の IFPMA コードの改定に伴い、別途定める「未承認医薬品の学術資材の展示に関するガイドライン」のもとに国際学会で学術資材を展示する場合、未承認の医薬品に関しても記載できるものとしました。ただ、未承認の医薬品といってもどこかの国では承認されている必要があり、どの国でも未承認の場合は、このような記載は認められません。またこれは例外的に展示を認めたものであり、当該学術資材や関連資料の配布はできません。なお、医師等の求めに応じて研究発表論文の別刷等、既に評価を受けた学術論文を提供することは、この限りではありません。 

そういう文言がみつからないのだが・・・

２）CASE-Jに関して、私はどのように評価してか・・・当時のブログを見ると

CASE-J2006年 10月 19日

発表後すぐに感じた疑問点

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1) メインアウトカムに、サブ解析であるはずの、肥満群比較があるのはなぜ？
2) 有意ではないものの・・・という詐欺もどき表現がある。
3)所詮、“非盲検無作為群間比較試験”であり、メーカーがいうほどエビデンスレベルが高くない点

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と書いている。「交差」どうのこうのというより、何も言えない報告としか言えない。

特殊なサブグループデータでやっとの有意差を出したものや有意差が惜しいからなどといって、擬似的有意差みたいな表現で自社商品をごり押しするのは、武田に限ったことではないのが現状。私のサブ・スペシャリティーの呼吸器主要疾患のCOPDにおけるUPLIFTなんて、主要アウトカムでないのに死亡率改善効果が示されたと某ファイザーなどはスピリーバを売らんがため喧伝し続けてるではないか・・・。武田だけの話ではない。そして、製薬会社などは医者をだまして飯を食うのが商売というのをまず前提にしてつきあわなければならない。それを、アホな医者どもは忘れている。

当時、CCBの方が降圧効果迅速で早期死亡率に差がでたとかなんとか・・・ファイザーの方が宣伝してた頃、なんとかARB：カンデサルタン優位にしたかったのだろう・・・CASE-J。以下のグラフを出して、医者をだまそうとしてたわけだが・・・実際にだまされる医者って・・・アホ。

Hypertension. 2008; 51: 393-398 Published online before print January 2, 2008, doi: 10.1161/​HYPERTENSIONAHA.107.098475

We disclosed that candesartan-based and amlodipine-based regimens produced no statistical differences in terms of the primary cardiovascular end point, whereas candesartan prevented new-onset diabetes more effectively than amlodipine.

赤文字でCASE-J結論終了。

EBM：口承 ・・・ 語り継ぐべき歴史

（McMasters大学の若きレジデンシー・コーディネーター　1990年4月の"Scientific Medicine"というフレーズからEvidence-based Medicine(EBM)というフレーズへ、この言葉はレジデンシープログラムのカリキュラムの核となったもので、Gordon Guyattらにより採用され、1992年JAMA誌・「The Rational Clinical Examination series」記事が掲載されている。その後、ご存じEBMの父とされる、David Sackettが1955年の「肝炎に対するベッド安静と食事に関するランダム化区分トライアル」報告を例として、患者にこれをどう適応するか解説。これが医者・医学生誰でも読んでるであろう‘clinical epidemiology'書籍。
 Archie Cochraneは、臨床家・疫学者で、Welsh National School of Medicineの教授、1988年79歳で死亡、1972年、Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Servicesというセミナー本を出版。
 Bryan Haynes（McMaster大学臨床疫学・生物統計教授）は"Expert-based Medicine"と呼びそのピットフォール認識啓発、1969年、医学校でのEBMの旅が始まった(Evidence-Based Medicine: An Oral History Video)。1960年代、Cochrane collaborationの共同出資者、Iain Chalmersは、後顧的研究主体の当時の研究結果に臨床上役立つツールや知見を見いだせず、怒りを覚えていたと。その後、UK National Perinatal Epidemiology Unitの設立につながった。

Editorial | January 22/29, 2014
Evidence-Based Medicine—An Oral History
Richard Smith, MBChB, CBE, FMedSci, FRCPE, FRCGP1; Drummond Rennie, MD, FRCP2
JAMA. 2014;311(4):365-367. doi:10.1001/jama.2013.286182. 

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EBMの進歩（ＪＡＭＡ） 2008年 10月 15日

ガイドラインのガイドライン　2007年 01月 25日

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一方、「EBMに基づく・・・ガイドライン」などと、アホとしか思えない言葉が流布する日本。EBMとは、ガイドラインのための存在ではない。学会や講演会など聴講してると、講演者のEBMの意味はき違えが気になる。ただ、最近では、「EBM」という言葉流行から消えてるのか次第に耳にすることが少なくなってきた。日本には結局、EBMは定着しなかったのだろう。科学性を無視し、権威者の意見に左右されることが多すぎる日本の医療、その矛盾は各方面で、とくにワクチン行政や薬剤行政などでめだつ。

とんでもシステマティック・レビュー：ビタミンＣが喘息発作、気道過敏性を改善する

Dr. ポーリングのおかげで、様々な（インチキを含む）サプリメント産業の父と私は思う。
感冒に対するビタミンＣなどが代表的。

以下の、とんでも論文の存在が、さらに、ビタミン剤への嫌疑をふかめるのだが・・・

Allergy, Asthma  Clinical Immunologyって、一定のＩＦのあるジャーナルだと思う、たまたま、問題レフリーにあたってしまったのか　。
Ｐ値が小さければ、出版バイアス否定できるというとんでも内容の論文がそのままスルーされ、出版されてしまっている。

この程度検討文献数及び症例数(9名〜41名)だと、Cochraneなどでは、明確な結論出さないはずだし、まともなレフリーなら、Funnel Plotなどの出版バイアスツールチェックを要求するはずだ。ひどすぎる文献を見てしまった。

喘息発作、気道過敏性に関するビタミンＣ投与の効果のシステマティック・レビュー

結論の一部に、ビタミンＣ投与により、喘息発作、気道過敏性へのベネフィットを認めたとある。喘息患者での個別ベースでのビタミンＣは、気道感染起因した場合、筆者等の結論だと、是認。


Vitamin C and common cold-induced asthma: a systematic review and statistical
analysis
Allergy, Asthma  Clinical Immunology 2013,9:46
doi:10.1186/1710-1492-9-46
http://www.aacijournal.com/content/pdf/1710-1492-9-46.pdf

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このレビューは、出版バイアスに関する検討が足りなすぎる。
そもそも、検討ベースの症例数が少なすぎ、プラシーボ対照も検討文献に含まれる。
結論に同意しかねる内容となっている。

何より、この文献には、すごい変な記載が存在する。

Publication bias might be a problem in the case where a few studies have been published. However, publication bias cannot reasonably explain the remarkably small P-values found in each of the three studies reviewed here. Furthermore, publication bias cannot explain findings　that are not published in the original study reports. Therefore, publication bias cannot explain the association between the PC20 level on the common-cold day and the adjusted vitamin C effect (Figure 1). This systematic review was done by one person and one person might have a higher error rate in the extraction of data than a group. However, only three studies are included and the extracted data were several time compared against the original study reports.It is unlikely that errors would have remained. 

P値が小さいため、出版バイアス考えられない・・・だと！

作為的出版バイアスなどはＰ値無関係に出現し、むしろ、異常なＰ値の時、出版バイアスが考えられるはず。


すさまじい報告だ！

患者不安払拭のための検査は、結局、不安解消につながらない

「安心のため、検査、一応やっときましょう」・・・という医師サイドの言葉が今日も日本全国各地で発せられてることだろう。

この安心効果は、医師たちの過剰評価であった。

重篤な疾患といえば、がんとか、脳動脈瘤・動脈解離とか・・・数限りない疾患がある。
「頭痛、即、頭部CT・MRI」 、「体重減少、即、全身のがん検査」、「背部痛、即、腹部CT検査」など、医療コスト増大に直結している、検査前確率低いのに行われる、患者を安心させるためだけの検査

はたして、そういう検査は、患者自身の安心につながるのだろうか？

検査前確率の低い検査は患者の恐怖感・不安感除去につながらず、検査直結兆候は持続するという報告

"Reassurance after diagnostic testing with a low pretest probability of serious disease: systematic review and meta-analysis"
Alexandra Rolfe, et. al.
JAMA Intern Med 2013; DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.2762.

【序文】  診断除外や患者の安心のために、事前確率が低い状況なのに、診断検査のオーダーがなされる

【目的】　重大疾患事前確率の低い患者において、疾患への恐れ、不安、兆候持続、医療リソース継続使用についての診断検査の与える影響について調査

【エビデンス取得】　システマティック・レビューとメタアナリシス
MEDLINE、　Cochrane Central Register of Controlled Trials、 EMBASE、 PsychINFO、　CINAHL、 ProQuest Dissertations electronic database　（2011年12月31まで）
heterogeneity　I² <50 p="">

【結果】　14のRCT（登録クライテリア合致　3828名）、短期（3ヶ月以下）もしくは長期（3ヶ月超）にカテゴライズし解析

３つのトライアルで、診断検査施行の包括的影響は、疾患への恐れに関して影響を与えない（ 0.87 [95% 信頼区間[CI], 0.55-1.39)
２つのトライアルでは、非特異的不安に対して影響を与えない (標準化差平均　 0.06 [−0.16 〜 0.28])

10のトライアルで、兆候持続への長期的影響に関しても存在認めず 　 (オッズ比, 0.99 [95% CI, 0.85-1.15])

11トライアル では、プライマリケア受診継続具合を評価。トライアルにおけるheterogeneityレベル高い状況であった(I²=80%)

outlier除外後のメタアナリシスでは、検査後軽度受診減少が見られた　(オッズ比, 0.77 [95% CI, 0.62-0.96]).

【結論・新知見】　重篤疾患リスクの少ない状況での兆候のための診断検査は、患者に安心感を与える程度は少なく、不安減少効果も乏しく、書状改善にもつながらない。
だが、ひょっとしたら、プライマリケア受診数を減少させているのかもしれない。

医学的に必要な検査で最大の安心感を得るための研究が必要で、検査異常ありそうもない場合に検査せずにすむ安全性戦略開発が必要 

解説記事
・Measuring Diagnostic Errors in Primary Care
Comment on “Types and Origins of Diagnostic Errors in Primary Care Settings”
JAMA Intern Med. 2013;():1-2. doi:10.1001/jamainternmed.2013.225.

。"Diagnostic testing and the illusory reassurance of normal results"
Kurt Kroenke 
JAMA Intern Med 2013; DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.11.

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プライマリケア受診回数を減らすかもしれないというプラスの効果の可能性は評価しなければならないのかもしれない。
「検査所見陰性」という除外所見を提示すると、 患者さんが納得するのかもしれない（LR-　という認識がないため・・・検査陰性＝疾患の否定という勘違い故かもしれない）

がん関連兆候がないのに、「がんが心配だから検査をしてくれ 」というのは、過剰検査で保険適応外。
ところが、「隣のおじさんが膵臓がんで亡くなった。糖尿病が急激に悪化し、体重減少し、背部痛を常に訴えた」という心配の上 に、本人も体重減少・糖尿病、深刻でない程度の背部痛であれば、微妙。 言下に否定すれば、誤診につながることもある。 どの程度で折り合いをつけるかが、臨床上の実力とも関連するのだろう。
世の中には、セカンドオピニオンなる言葉を誤解・曲解し、 他の医療機関受診を隠し多くの医療機関受診を繰り返し、各種検査・重複検査を繰り返す場合もある。そういう検査では、自己満足はいつまでも得られない・・・上記知見からもそれが支持される。

集中的e-LearningによりEBMスキル・知識向上

非英語母国語・低中所得国家において、集中的なe-Learningカリキュラムで、EBM教育効果の改善が認められるという報告

ご承知の通り、日本は、低中所得国では無いが、開業医や勤務医だけで無く、国家の医療行政を司る人間、指導的立場にいる医師たちを含め、EBMを一時的流行にしてしまい、いまでは、製薬メーカー大規模トライアルの宣伝だけが残渣として存在するような状況。

本来は、医師会や大学病院などの教育機関が、実践的EBM教育を不断に行うべきはずだったのだが・・・

日本ではEBMは根付かないどころか、自己利益誘導的な場面でしかEBMという言葉を使わない連中が増えてきた・・・


Effectiveness of a Clinically Integrated e-Learning Course in Evidence-Based Medicine for Reproductive Health TrainingA Randomized Trial
Regina Kulier, et. al.
JAMA　2012;308(21):2218-2225. doi:10.1001/jama.2012.33640

【序文】  エビデンスベースを修練的に行う臨床のため、EBM教育が臨床的にintegrateされるべきである。低中所得国家では、EBM訓練臨床指導者が乏しく、EBM教育のため割ける時間に乏しく、英語外の言語のデータベースへのアクセスの悪さが問題になる。
【目的】  WHO　 Reproductive Health Library (RHL)を組み入れた臨床上のintegrated e-learning EBM courseの、知識、スキル、教育環境への効果を伝統的EBM教育と比較
aching.
【Design, Setting, and Participants】  国際的なクラスターランダム化トライアル、2009年4月から2010年11月まで、7ヶ国の低中所得国家（アルゼンチン、ブラジル、コンゴ、インド、フィリピン、南アフリカ、タイ）で、産婦人科卒後教育について行った
教育訓練単位として
・RHL使用e-moduleから構成される実験的な臨床的integrated course 、学習活動性・訓練者評価(31 クラスター, 123 名登録)
・対照：RHL導入した自己学習EBMコース (29 クラスター, 81 名登録)
EBM教育訓練facilitatorは、すべての教育ユニットで、利用できる。
コースは8週間、ベースライン評価とコース完遂後4週後評価
24の実験クラスター（98名登録）、22の対照クラスター（68名登録）完遂

【Main Outcome Measures】  プライマリアウトカムは、EBM知識（スコアレンジ、０－６２）、スキル（スコアレンジ、０－１４）
セカンダリアウトカムは教育環境（5ポイント Likert scale 　 1 [一致性高い] ～ 5 [不一致性高い])

【結果】  ベースラインでの年齢、トレーニング年数、EBM関連への考え方、知識は同様。
トライアル後実験群では知識スコア高度　 (対照群　38.1 [95% CI, 36.7 to 39.4] vs 実験群43.1 [95% CI, 42.0 to 44.1]; 補正後較差, 4.9 [95% CI, 2.9 to 6.8]; P < .001)
スキルはも高度　 (8.3 [95% CI, 7.9 to 8.7] vs 9.1 [95% CI, 8.7 to 9.4]; 補正後較差, 0.7 [95% CI, 0.1 to 1.3]; P = .02)
教育環境全般スコア改善に差は認めない (6.0 [95% CI, −0.1 to 12.0] vs 13.6 [95% CI, 8.0 to 19.2]; 補正後較差, 9.6 [95% CI, −6.8 to 26.1]; P = .25)が、全般的 relationships と support項目に関しては平均的改善(−0.5 [95% CI, −1.5 to 0.4] vs 0.3 [95% CI, −0.6 to 1.1]; 補正後較差, 2.3 [95% CI, 0.2 to 4.3]; P = .03) あり
EBM適応機会に関してもスコア改善有り (0.5 [95% CI, −0.7 to 1.8] vs 2.9 [95%, CI, 1.8 to 4.1]; 補正後較差, 3.3 [95% CI, 0.1 to 6.5]; P = .04).
【結論】  LMIC群において、生殖医療に関する臨床的な集中的e-Learning EBMカリキュラムのほうが、自己学習的EBMコースに比べ、知識・スキルスコアが高度と成り、教育環境の改善が見られる。