ベンゾジアゼピン系使用で認知症リスク増加

Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study
BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e6231 (Published 27 September 2012)
Cite this as: BMJ 2012;345:e6231

1063名男女（平均78.2歳）での認知症発症リスク


スタートアップから3-5年前の観察研究を含む


15年間のフォローアップ期間で、253名で認知症発症
多変量補正ハザード 1.60, 95%信頼区間 1.08-2.43

ベンゾジアゼピン新規使用は認知症リスク増加と相関　(多変量補正ハザード比　 1.60, 95% 信頼区間 1.08 - 2.38)

うつ症状存在を考慮下感度分析で、同様の相関　ハザード比 1.62, 1.08 - 2.43)

ベンゾジアゼピン開始患者のフォローアップ・評価累積コホート二次解析にて認知症発症相関評価。

新規ベンゾジアゼピン利用5つのコホート累積ハザード比は 1.46 (1.10 - 1.94)

補完的nested症例対照研究の結果ベンゾジアゼピン使用経験は、非使用者に比べ、５０％ほど認知症リスク増加　(adjusted odds ratio 1.55, 1.24 - 1.95)

過去使用者でも同様　(オッズ比 1.56, 1.23 - 1.98) 、直近使用でも (1.48, 0.83 to 2.63)同様。ただ、過去使用者のみ有意差に到達。

フォローアップ5年(cohort T5)、8年、10年、13年、15年
width=500


ベンゾジアゼピン新規使用とPAQUIDの認知症発症の相関


コホートT5,T8,T13,T15と認知症累積相関

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高齢者に対してベンゾジアゼピン系使用制限すべきだと思う。

Benzodiazepine withdrawal sydrome; アメリカ家庭医協会
Addiction: Part I. Benzodiazepines—Side Effects, Abuse Risk and Alternatives
http://www.aafp.org/afp/2000/0401/p2121.html

関連：
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老人へのベンゾジアゼピン使用は股関節部骨折を増やす 2004年 07月 28日

ベンゾジアゼピン処方制限という政策では股関節骨折減少しなかった 2007年 01月 17日


ホイットニー　ヒューストン　：ベンゾジアゼピン系薬剤の有害性　2012/02/21



GABAに関して一般の方もその名前を知るようになった。抗ストレス効果などとあおっているが、GABAを含む他の神経伝達物質ドパミン、アセチルコリンなどやそれの作動するニューロンの場をみればそれほど簡単なものでは無いとすぐ分かるはず。
GABA作動系は脳全般的には不安減少、行動脱抑制、鎮静、多幸をもたらす、GABAを通して辺縁系協同的に働く。辺縁系の抗不安作用が働くところは、報酬系へも影響をもたらす。GABAはドパミン系報酬系modulation関与し、薬物・薬剤乱用と関連し、薬剤乱用における薬剤はGABA受容体のニューロン過分極へ働く。ニューロンが過分極のため、ニューロンの点火抑制であり、車のブレーキのようなもの。
ニューロンが神経伝達物質放出するよう点火している時、DOAはこれらのニューロンを抑制し、GABA分泌減少させる。
ベンゾジアゼピン系を急激中断・減量すると、薬剤適応状態の破綻を来す。
特に、トレランスを獲得している状態では、GABAの抑制性機能の活動性低下により、興奮性神経活動性を急激に亢進させ、ベンゾジアゼピン離脱症状を来す。

http://ibgwww.colorado.edu/cadd/a_drug/essays/essay4.htm

健康成人： ビタミンDサプリメント投与、気道感染減少効果認めず

健康成人対象のビタミンDサプリメントの気道感染効果の確認報告で、結果的に、その予防効果みとめなかった。


Effect of Vitamin D3 Supplementation on Upper Respiratory Tract Infections in Healthy AdultsThe VIDARIS Randomized Controlled Trial FREE David R. Murdoch, et. al.
JAMA. 2012;308(13):1333-1339. doi:10.1001/jama.2012.12505.

ランダム化二重盲検プラシーボ対照化トライアル
ニュージーランドの Christchurch

ビタミンD投与群　20万単位経口投与、1ヶ月後同量、その後、10万IU月単位(n=161)
vs
プラシーボ

18ヶ月


ベースライン２５－OHD濃度は　29 (SD, 9) ng/mL. 
 ビタミンDサプリメント投与にて、血中濃度 48 ng/mL超で維持

上気道感染（URTI）エピソードは、ビタミンD群　593、　プラシーボ群　611
被験者あたりのURTIエピソード数は統計学的差認めず　(ビタミンD群　平均, 3.7 /被験者　ｖｓ　 プラシーボ　3.8 /被験者、　リスク比, 0.97; 95% CI, 0.85-1.11)、　URTIによる休業日数　 (両群とも平均, 0.76 日, 1.03; 95% CI, 0.81-1.30)、　エピソードあたりの症状期間　(両群とも平均 12日間i; risk ratio, 0.96; 95% CI, 0.73-1.25),、　URTIエピソード同様。

β遮断剤：心発作・卒中予防効果認めず？

観察研究なので解釈は慎重に！

その一方で、β遮断剤の有効性は確定事項のごとく使われているが、非ランダム研究だけで、しらにしうるランダム化トライアルがなされず、カルシウム拮抗剤、ACE、ARBなどに凌駕され、取り残されてきた経緯がある。
社会通念とも言える、β遮断剤役割、今後、この解釈に関してはもめそう。この結果から、β遮断剤を即中止するようなことはやめてくれとのこと。

β-Blocker Use and Clinical Outcomes in Stable Outpatients With and Without Coronary Artery Disease
Sripal Bangalore, et. al. ; for the REACH Registry Investigators
JAMA. 2012;308(13):1340-1349. doi:10.1001/jama.2012.12559.

 Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH)

長軸的観察研究

・心筋梗塞既往 (n = 14 043),
・心筋梗塞既往無しのCAD　(n = 12 012)
・CAD risk factorのみ (n = 18 653)

プライマリアウトカム：心血管死亡・非致死心筋梗塞、非致死卒中
セカンダリアウトカム：プライマリアウトカム＋入院（動脈硬化血栓イベント、血管再建施行）

Propensity score matchingをプライマリ分析で使用
合致した21860（44708中）を分析、44ヶ月のフォローアップ中央値(IQR, 35-45ヶ月）、イベント率はβ遮断剤使用・未使用で有意差無し、心筋梗塞既往コホートにおいても見られず　(489 [16.93%] vs 532 [18.60%]; ハザード比 [HR], 0.90 [95% CI, 0.79-1.03]; P = .14).

MI無し・CADコホートでは、β遮断剤使用・未使用で関連イベント有意差無し　(391 [12.94%]) vs (405 [13.55%]) (HR, 0.92 [95% CI, 0.79-1.08]; P = .31)
セカンダリアウトカムでは高率　(1101 [30.59%] vs 1002 [27.84%]; オッズ比 [OR], 1.14 [95% CI, 1.03-1.27]; P = .01) 、入院三次アウトカム(870 [24.17%] vs 773 [21.48%]; OR, 1.17 [95% CI, 1.04-1.30]; P = .01)

CADリスクのみコホートでは、イベント率はβ遮断剤で高率　(467 [14.22%]) vs without β-blocker use (403 [12.11%]) (HR, 1.18 [95% CI, 1.02-1.36]; P = .02),
セカンダリアウトカムでも高率　(870 [22.01%] vs 797 [20.17%]; OR, 1.12 [95% CI, 1.00-1.24]; P = .04) 、しかし心筋梗塞三次アウトカムでは有意差無し　(89 [2.82%] vs 68 [2.00%]; HR, 1.36 [95% CI, 0.97-1.90]; P = .08) 、卒中三次アウトカム (210 [6.55%] vs 168 [5.12%]; HR, 1.22 [95% CI, 0.99-1.52]; P = .06).

しかし、recent MI（1年以下）患者では、β遮断剤は、セカンダリアウトカム頻度低下と相関　 (OR, 0.77 [95% CI, 0.64-0.92])