COPD急性増悪へのマクロライド効果あるも、クラリス効果無し？

システマティック＆メタアナリシス

結論は

予防的アジスロマイシン・エリスロマイシン治療はCOPD急性増悪頻度を期間依存的にその頻度を抑制する。しかし、長期マクロライド治療は副作用頻度増加し、マクロライド耐性増加をもたらす。将来的に、フォローアップを広げた大規模・良デザインのRCTが必要でベネフィットリスク比を同定すべき

なのだが・・・


クラリス結論から除外されてる

臨床的アウトカムとして急性増悪以外は微妙

Long-term macrolide treatment for the prevention of acute exacerbations in COPD: a systematic review and meta-analysis
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease  Volume 13 Published 22 November 2018 Volume 2018:13 Pages 3813—3829
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S181246


11のRCTと一つの後顧的研究　2151例総数

長期マクロライド治療は１回以上の急性増悪症例総数を減少 (OR=0.40; 95% CI=0.24–0.65; P<0 .01="" 95="" ci="0.45–0.78;" p="" ratio="" risk="">
サブグループ研究で、アジスロマイシンとエリスロマイシン治療とも最小有効期間は６ヶ月間
加え、マクロライド治療はSGRTスコア改善する (P<0 .01="" nbsp="" p="">
入院頻度は治療群対照群で有意差認めず (P=0.50).

さらに、慢性的アジスロマイシン治療は副作用頻度増加　 (P<0 .01="" p="">

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クラリスは意味ないかも！

抗生剤耐性出現頻度中等度・高度ICUでは口腔洗浄/SDD/SOD戦略有効とは言えない

抗生剤耐性出現頻度の低い場合は、咽喉頭部除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）ではアウトカム改善効果示されているらしい

de Jonge  E,  et al.  Effects of selective decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: a randomised controlled trial.  Lancet. 2003;362(9389):1011-1016. doi:10.1016/S0140-6736(03)14409-1PubMedGoogle ScholarCrossref

de Smet  AM,  et al.  Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients.  N Engl J Med. 2009;360(1):20-31. doi:10.1056/NEJMoa0800394PubMedGoogle ScholarCrossref

一方、以下論文の通りだとすると　抗生剤耐性出現頻度中等度・高度の場合

Standard care ：daily CHX 2% body washings and a hand hygiene improvement program

当面徹底することを推奨することとなる


Key Points

• 疑問点 クロルヘキシジン2％口腔洗浄、　選択的消化管除菌（selective digestive tract decontamination：SDD）と選択的咽喉頭部除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）の使用は、抗菌薬耐性頻度中等・高度のICU人工呼吸患者において、多剤耐性グラム陰性細菌による血行感染リスク減少と関連するか？
• 知見：8665名のランダム化患者で、クロルヘキシジン1％口腔洗浄、　選択的消化管除菌（selective digestive tract decontamination：SDD）と中咽頭の選択的除菌（selective oropharyngeal decontamination：SOD）の使用は、クロルヘキシジン体洗浄ベースライン気管・手指衛生改善プログラムとｋ多剤耐性グラム陰性細菌のICU獲得血行感染に有意差を認めず(補正ハザード比, 1.13, 0.89 〜 0.70)
• 意義：抗生剤中等・高頻度ICUでの換気患者では、クロルヘキシジン1％口腔洗浄、SOD、SDDでは、標準ケアに比べ有意に多剤耐性グラム陰性菌血行感染有意減少差を認めず

Decontamination Strategies and Bloodstream Infections With Antibiotic-Resistant Microorganisms in Ventilated Patients
A Randomized Clinical Trial
Bastiaan H. Wittekamp, et al.
JAMA. 2018;320(20):2087-2098. doi:10.1001/jama.2018.13765

介入：
標準：　 daily CHX 2% body washings and a hand hygiene improvement program
ベースライン6−14ヶ月後、3つにランダム化

• CHX 2% mouthwash
• SOD (mouthpaste with colistin, tobramycin, and nystatin)
• SDD (the same mouthpaste and gastrointestinal suspension with the same antibiotics)

ｘ1日4回

主要アウトカムと測定項目：ベースラインとの比較

• プライマリアウトカム：ICU獲得MDRGNB血行感染出現頻度
• セカンダリアウトカム：28日死亡率

 結果：8665名患者（年齢中央値 64.1歳、男性 64.2%　5561名）
ベースライン、CHX、SOD、SDD期間各々 2251、2108、2224、2082名）

ICU獲得MDRGNB血行感染は144名、154エピソードで、ベースライン 2.1%、CHX　1.8%、SOD　1．5％、SDD　1.2%

ベースラインとの比較で絶対リスク減少は、CHX、SOD、SDD各々　 0.3% (95% CI, −0.6% to 1.1%)、0.6% (95% CI, −0.2% to 1.4%)、0.8% (95% CI, 0.1% to 1.6%)
補正ハザード比は、各々、　1.13 (95% CI, 0.68-1.88)、 0.89 (95% CI, 0.55-1.45)、 0.70 (95% CI, 0.43-1.14)

day 28粗死亡率リスクは、ベースライン、CHX、SOD、SDDで　31.9%、 32.9%、 32.4%、 34.1%

28-day死亡率補正オッズ比はCHX、SOD、SDDでベースライン比較  1.07 (95% CI, 0.86-1.32)、1.05 (95% CI, 0.85-1.29)、 1.03 (95% CI, 0.80-1.32)

免疫不全急性呼吸不全：High-Flow Nasal Oxygen治療の有益性明確にならず

急性呼吸不全患者への経鼻High-Flow Oxygen治療の標準酸素療法比較の有益性は FLORALI Study Group and the REVA Network(N Engl J Med 2015; 372:2185-2196)で明確化


しかし、　免疫不全患者の生存率は改善しているが、主にがん生存率改善、移植の拡大、免疫抑制剤など効果と思われるが、一方、免疫不全患者の急性低酸素血症＝急性呼吸不全(AHRF:acute hypoxemic respiratory failure)は以前死亡率が高い。侵襲的人工呼吸(IMV)が予後として鍵を担っている。非侵襲的人工換気（NIV)の生存改善はRCTのエビデンスとしては利益性は早期の単施設研究以外報告されていない。
High-flow nasal oxygen therapyは径鼻的加温・加湿酸素投与だが、ベネフィットに関しては標準療法付加価値があるかは議論のあるところ。AHRFの無人工呼吸期間増加し、90日死亡率改善報告あるものの、免疫不全患者では確認されていない。

HIGH multicenter RCT にて、AHRF状態の重度免疫不全患者において標準的酸素療法と比較してhigh-flow oxygen therapyの28日死亡率改善仮説検証


Effect of High-Flow Nasal Oxygen vs Standard Oxygen on 28-Day Mortality in Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure
The HIGH Randomized Clinical Trial
Elie Azoulay, et al.
JAMA. 2018;320(20):2099-2107. doi:10.1001/jama.2018.14282


介入：1：1ランダム化　　continuous high-flow oxygen therapy (n = 388) or  standard oxygen therapy (n = 388)

主要アウトカムと測定項目
プライマリアウトカム：28日死亡率
セカンダリアウトカム：28日めの挿管・人工換気、挿管後3日目のPaO2:FiO2、呼吸回数、ICU・入院期間、ICU獲得感染、患者comfort、呼吸困難






778名ランダム化患者（年齢中央値, 64 [IQR, 54-71] 歳; 女性　259 [33.3%] ）の内、776(99.7%)トライアル完遂
ランダム化時、呼吸回収中央値介入群と対照群：呼吸回数  33/min (IQR, 28-39) vs 32 (IQR, 27-38) 、 Pao2:Fio2 136 (IQR, 96-187) vs 128 (IQR, 92-164)
SOFAスコア中央値　両群 6(IQR, 4-8)

day 28の死亡率は群間差無し　 (35.6% vs 36.1%; 差, −0.5% [95% CI, −7.3% to +6.3%]; ハザード比, 0.98 [95% CI, 0.77 to 1.24]; P = .94)

挿管率群間差無し　(38.7% vs 43.8%; 差, −5.1% [95% CI, −12.3% to +2.0%]).

対照群に比較して、high-flow oxygen therapyランダム割り付け群は、PaO2:FiO2高値　 (150 vs 119; 差 19.5 [95% CI, 4.4 to 34.6]) 、6時間後呼吸回数少ない  (25/min vs 26/min; 差, −1.8/min [95% CI, −3.2 to −0.2]).

ICU滞在期間、ICU獲得感染、入院期間、患者comfort、呼吸困難スコアに有意差なし　 (8 vs 6 days; , 0.6 [95% CI, −1.0 to +2.2]　10.0% vs 10.6%; −0.6% [95% CI, −4.6 to +4.1], 24 vs 27 days; −2 days [95% CI, −7.3 to +3.3]),



重症免疫不全急性呼吸不全状態では、high flow oxygen theapyは標準酸素療法にくらべday 28死亡率改善せず