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AstraZeneca’s COPD drug Fasenra fails to meet primary endpoint in phase III trial
PBR Staff Writer
Published 14 May 2018
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2018年5月21日月曜日
特発性肺線維症：FLORA:抗autotaxin阻害剤GLPG1690 第2相a 有望
特発性肺線維症 (IPF) は不可逆的肺機能障害をもたらす。IPF患者は肺組織中のautotaxin濃度増加、肺胞洗浄液中・呼気condense中のlysophosphatidic acid(LPA）増加する
GLPG1690 (Galapagos, Mechelen, Belgium) は、新しい治療可能性のある選択的autotaxin阻害剤で経口投与可能
ランダム化二重盲検プラシーボ対照第2相a研究、17施設（イタリア、ウクライナ、UK）
12週間 GLPG1690 経口１回/日 1：3割り付け
プライマリ圧カムは安全性、耐用性、pharmacokinetics、 pharmacodynamics
Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GLPG1690, a novel autotaxin inhibitor, to treat idiopathic pulmonary fibrosis (FLORA): a phase 2a randomised placebo-controlled trial
Toby M Maher, et al.
Lancet Respir Med 2018Published OnlineMay 20, 2018
DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30181-4
pharmacokinetics、 pharmacodynamicsは健常者研究と同様
LPA C18:2濃度は減少
FVC12週後ベースラインからの平均変化量は 25 mL(95% CI, -75 to 124) vs プラシーボ -70 mL (-208 to 68 mL)
GLPG1690 (Galapagos, Mechelen, Belgium) は、強力な選択的autotaxin阻害剤で、経口投与でラットにおいてLPA C18:2類の血中濃度減少を示す
ピルフェニドンに比べ、ブレオマイシン肺線維症で予防的、治療的Ashcroft fibrotic
線維化促進メディエータへの付加的抑制作用が、IPF患者肺組織ex-vivoの線維芽細胞評価で認められ、GLPG1690・ニンテダニブとの併用使用で評価された
第1相ヒト研究で耐用性確認、LPA C 18:2減少、GLPG1690濃度増加が示されていた。
GLPG1690 (Galapagos, Mechelen, Belgium) は、新しい治療可能性のある選択的autotaxin阻害剤で経口投与可能
ランダム化二重盲検プラシーボ対照第2相a研究、17施設（イタリア、ウクライナ、UK）
12週間 GLPG1690 経口１回/日 1：3割り付け
プライマリ圧カムは安全性、耐用性、pharmacokinetics、 pharmacodynamics
Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GLPG1690, a novel autotaxin inhibitor, to treat idiopathic pulmonary fibrosis (FLORA): a phase 2a randomised placebo-controlled trial
Toby M Maher, et al.
Lancet Respir Med 2018Published OnlineMay 20, 2018
DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30181-4
pharmacokinetics、 pharmacodynamicsは健常者研究と同様
LPA C18:2濃度は減少
FVC12週後ベースラインからの平均変化量は 25 mL(95% CI, -75 to 124) vs プラシーボ -70 mL (-208 to 68 mL)
GLPG1690 (Galapagos, Mechelen, Belgium) は、強力な選択的autotaxin阻害剤で、経口投与でラットにおいてLPA C18:2類の血中濃度減少を示す
ピルフェニドンに比べ、ブレオマイシン肺線維症で予防的、治療的Ashcroft fibrotic
線維化促進メディエータへの付加的抑制作用が、IPF患者肺組織ex-vivoの線維芽細胞評価で認められ、GLPG1690・ニンテダニブとの併用使用で評価された
第1相ヒト研究で耐用性確認、LPA C 18:2減少、GLPG1690濃度増加が示されていた。
オートタキシン(Autotaxin：ATX)は，リゾホスファチジルコリン(Lysophosphatidylchloine：LPC)を加水分解してリゾホスファチジン(Lysophosphatidic Acid：LPA)を生成する反応を触媒する分泌型リゾホスホリパーゼD(Lysophospholipase D)です。LPAはGタンパク質共役レセプターを活性化する脂質メディエータであり，神経新生，血管新生，平滑筋収縮，血小板凝集および創傷治癒などの様々な生物学的応答を引き起こします。ATX-LPA情報伝達経路は，腫瘍の進行や炎症などに関与することが指摘されています。https://www.funakoshi.co.jp/contents/5518
損傷に対する異常な創傷治癒反応は肺線維症（原文：繊維症だが書き換え御免）の発症と関連すると考えられてきたが、そのような病的反応を誘導するメディエーターについては十分にわかっていない。本論文では、肺線維症のブレオマイシンモデルで肺損傷後に気管支肺胞洗浄液中のリゾホスファチジン酸濃度が上昇すること、またリゾホスファチジン酸受容体の1つであるLPA1を欠くマウスでは、このモデルでの線維症の発症率および死亡率が著しく低いことを示す。LPA1が存在しないと、線維芽細胞動員および血管漏出の両方の低下がみられたが、これら2つは損傷が修復されずに線維症に移行した場合に過剰に起こることがある反応である。一方、白血球の動員は損傷後1週間は維持された。特発性肺線維症の患者でも気管支肺胞洗浄液中のリゾホスファチジン酸濃度は上昇しており、LPA1を阻害すると、洗浄液のもつ化学走性に対する線維芽細胞の反応は大きく低下した。したがってLPA1は、損傷に対する異常な反応が発症に寄与する、特発性肺線維症のような疾患の新たな治療標的となる。肺線維症：リゾホスファチジン酸受容体LPA1は線維芽細胞の動員および血管漏出を仲介することで肺損傷と肺線維症を結びつける
Nature Medicine 14, 1 | Published: 2008年1月8日 | doi: 10.1038/nm1685
特発性肺線維症：組み替えヒト・ペントラキシン2にて肺機能減少抑制効果
ペントラキシン 2
線維細胞 fibrocyte、通常末梢血単球から由来した、通常不活性な線維芽細胞様（休止期）細胞で、特発性肺線維症の病的プロセスに関与示唆(BMC Med. 2015 Nov 9;13:277. doi: 10.1186/s12916-015-0515-0.)。（ペントラキシン 2として知られている）血中アミロイドPは単球の線維促進的線維細胞(profibrotic fibrocyte)への分化を抑制し、炎症促進マクロファージへの分化の抑制作用を有し、肺線維化の鍵となるメディエーターであるTGF-β1産生抑制作用を有する。
特発性肺線維症において血中ペントラキシン 2濃度は減少し、疾患重症度と相関し、線維化のmodulationの役割がありそう。
・・・ということで、組み替えヒト・ペントラキシン2の効果
特発性肺線維症・予備研究において、組み替えヒトペントラキシン治療 vs プラシーボにおいて、28週間において肺機能低下減少効果
Effect of Recombinant Human Pentraxin 2 vs Placebo on Change in Forced Vital Capacity in Patients With Idiopathic Pulmonary FibrosisA Randomized Clinical Trial
Ganesh Raghu, et al.
JAMA. Published online May 20, 2018. doi:10.1001/jama.2018.6129
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2681945
意義：
特発性肺線維症（IPF)は進行性の線維性肺疾患で予後不良。治療進行中止しうる適切な治療はない
目的：
組み替えペントラキシン 2 vs プラシーボ比較：28週め平均強制肺活量（FVC)予測比％にて治療効果判定
研究デザイン・セッティング・被検者：
第2相ランダム化二重盲検プラシーボ対照化トライアル、18施設7ヶ国、参入被検者 IPF n=117 ,年齢 40-80歳
研究機関2015年8月から2017年5月
介入：
組み替えヒトpentraxin 2 (10mg/kig 4週毎静注, n=77) vs プラシーボ ( n=39) 24週間
併存IPF治療状態で層別化
主要アウトカム・測定項目：
プライマエンドポイント：ベースラインから28週目のFVC予測比最小自乗変化 (MCID , 2%-6%)
セカンダリエンドポイント：HRCT上の肺容積の平均変化(全体、正常、間質性肺疾患）と6分間歩行距離（MCID 24-45m）
結果：
117名のランダム化患者のうち、対象薬1剤以上使用 116名（平均年齢 68.6歳, 男性 81.0%、IPF診断からの平均期間 3.8年）、研究完遂 111(95.7%)
ベースラインから治療28週目までのFVC予測比パーセンテージ最小自乗平均差 ペントラキシン -2.5 vs 対照薬 -4.8 (差, +2.3 [90% CI, 1.1 to 3.5]; P = 0.001)
総肺容積(差, 93.5 mL [90% CI, −27.7 to 214.7])、HRCT定量的肺実質特性（差, 正常肺容量差 , −1.2% [90% CI, −4.4 to 1.9]; 間質性肺病変容, 1.1% [90% CI, −2.2 to 4.3]）、Dlco測定値何れも有意差無し (差, −0.4 [90% CI, −2.6 to 1.7])
6分間歩行距離は、組み替えヒトペントラキシン治療患者で -0.5m vs プラシーボ群で -31.8m (差, +31.3 m [90% CI, 17.4 to 45.1]; P < .001)
ペントラキシン治療群最頻度副事象は咳嗽 (18% vs 5%)、疲労 (17% vs 10%)、鼻咽頭炎 (16% vs 23%)
結論と知見：
特発性肺線維症・予備研究において、組み替えヒトペントラキシン治療 vs プラシーボにおいて、28週間において肺機能低下減少効果示された。
今後有効性安全性研究追加必要
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT02550873
線維細胞 fibrocyte、通常末梢血単球から由来した、通常不活性な線維芽細胞様（休止期）細胞で、特発性肺線維症の病的プロセスに関与示唆(BMC Med. 2015 Nov 9;13:277. doi: 10.1186/s12916-015-0515-0.)。（ペントラキシン 2として知られている）血中アミロイドPは単球の線維促進的線維細胞(profibrotic fibrocyte)への分化を抑制し、炎症促進マクロファージへの分化の抑制作用を有し、肺線維化の鍵となるメディエーターであるTGF-β1産生抑制作用を有する。
特発性肺線維症において血中ペントラキシン 2濃度は減少し、疾患重症度と相関し、線維化のmodulationの役割がありそう。
・・・ということで、組み替えヒト・ペントラキシン2の効果
特発性肺線維症・予備研究において、組み替えヒトペントラキシン治療 vs プラシーボにおいて、28週間において肺機能低下減少効果
Effect of Recombinant Human Pentraxin 2 vs Placebo on Change in Forced Vital Capacity in Patients With Idiopathic Pulmonary FibrosisA Randomized Clinical Trial
Ganesh Raghu, et al.
JAMA. Published online May 20, 2018. doi:10.1001/jama.2018.6129
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2681945
意義：
特発性肺線維症（IPF)は進行性の線維性肺疾患で予後不良。治療進行中止しうる適切な治療はない
目的：
組み替えペントラキシン 2 vs プラシーボ比較：28週め平均強制肺活量（FVC)予測比％にて治療効果判定
研究デザイン・セッティング・被検者：
第2相ランダム化二重盲検プラシーボ対照化トライアル、18施設7ヶ国、参入被検者 IPF n=117 ,年齢 40-80歳
- FVC ≥50%及び ≤90% predicted
- FEV1/FVC比 >0.70
- 一酸化炭素拡散能 [Dlco] ≥25% 及び ≤90% predicted
- 6分間歩行距離 ≥150 m
研究機関2015年8月から2017年5月
介入：
組み替えヒトpentraxin 2 (10mg/kig 4週毎静注, n=77) vs プラシーボ ( n=39) 24週間
併存IPF治療状態で層別化
主要アウトカム・測定項目：
プライマエンドポイント：ベースラインから28週目のFVC予測比最小自乗変化 (MCID , 2%-6%)
セカンダリエンドポイント：HRCT上の肺容積の平均変化(全体、正常、間質性肺疾患）と6分間歩行距離（MCID 24-45m）
結果：
117名のランダム化患者のうち、対象薬1剤以上使用 116名（平均年齢 68.6歳, 男性 81.0%、IPF診断からの平均期間 3.8年）、研究完遂 111(95.7%)
ベースラインから治療28週目までのFVC予測比パーセンテージ最小自乗平均差 ペントラキシン -2.5 vs 対照薬 -4.8 (差, +2.3 [90% CI, 1.1 to 3.5]; P = 0.001)
総肺容積(差, 93.5 mL [90% CI, −27.7 to 214.7])、HRCT定量的肺実質特性（差, 正常肺容量差 , −1.2% [90% CI, −4.4 to 1.9]; 間質性肺病変容, 1.1% [90% CI, −2.2 to 4.3]）、Dlco測定値何れも有意差無し (差, −0.4 [90% CI, −2.6 to 1.7])
6分間歩行距離は、組み替えヒトペントラキシン治療患者で -0.5m vs プラシーボ群で -31.8m (差, +31.3 m [90% CI, 17.4 to 45.1]; P < .001)
ペントラキシン治療群最頻度副事象は咳嗽 (18% vs 5%)、疲労 (17% vs 10%)、鼻咽頭炎 (16% vs 23%)
結論と知見：
特発性肺線維症・予備研究において、組み替えヒトペントラキシン治療 vs プラシーボにおいて、28週間において肺機能低下減少効果示された。
今後有効性安全性研究追加必要
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT02550873
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