肥満２型糖尿病：GLP-1/グルカゴン受容体dual agonist：MEDI0382

GLP-1/グルカゴン受容体dual agonist　MEDI0382

AstraZeneca と MedImmuneはMEDI0382のPhase IIa研究結果報告
American Diabetes Association’s (ADA) で報告されたもの


Oxyntomodulin は、食後腸管から遊離し、GLP-1、グルカゴン受容体を活性化する、代謝機能においてクリティカルなところで、このoxytomodulin様ペプチドが、MEDI0382で、dual targeting作用を目標とする
oxyntomodulinは、GLP-1とグルカゴンの受容体アゴニスト活性のequipoise（均衡）をもたらし、正常血糖化ける、体重炎症、エネルギー消費促進メカニズムを生じ、食欲、満腹への影響を与える可能性がある

Phase IIa data により、ぶどう糖依存性血糖コントロール、減量、肝臓の脂肪量減少が示された

最小自乗平均 -3.84 [90% CI, -4.55 〜 -3.12]kg vs -.17 [-2.40 〜 -1.01kg
差平均 2.14 [-3.13 〜 -1.31]

MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study

www.thelancet.com Vol 391 June 30, 2018

DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30726-8



ランダム化プラシーボ対照二重盲検・combined multiple-ascending dose (MAD) ・phase 2aトライアル
18−65歳、2型糖尿病患者コントロール下、HbA1c 6.5-8.5%
<0 -10.2="" -32.8="" .0001="" and="" auc0-4h="" baseline="" from="" glucose="" hypoglycaemia.="" in="" increase="" nbsp="" no="" p="" postprandial="" versus="" with="">

<0 -10.2="" -32.8="" .0001="" and="" auc0-4h="" baseline="" from="" glucose="" hypoglycaemia.="" in="" increase="" nbsp="" no="" p="" postprandial="" versus="" with="">

(A) Change from baseline (least squares [LS] mean [90% CI]) to day 41 in percentage glucose AUC_{0–4 h} post MMTT in the pharmacodynamic population for whom we had data
 (B)bodyweight in the intention-to-treat population.
 (C) Plasma glucose concentrations over time (mean [SD]) post MMTT on day 41 (lower dashed line at 7·0 mmol/L standard baseline threshold and upper dashed line at 11·1 mmol/L standard post-MMTT threshold) in the pharmacodynamic population.

 Change from baseline (LS mean [90% CI]) to day 41 in fasting plasma glucose concentration (D) in the pharmacodynamic population for whom we had data and HbA1c levels (E) in the intention-to-treat population.

  AUC_{0–4 h}=area under the curve at 0–4 h.
  MMTT=mixed-meal tolerance test.
<0 -10.2="" -32.8="" .0001="" and="" auc0-4h="" baseline="" from="" glucose="" hypoglycaemia.="" in="" increase="" nbsp="" no="" p="" postprandial="" versus="" with="">
  HbA1c=glycated haemoglobin A1c.

---

・・・体重減少付加効果としては微妙な

閉塞型無呼吸：有酸素能低下、liver stiffness増加

有酸素能力:aerobic capacity, 最大運動能試験として、サイクリング（エルゴメーター）などによる全身漸増プロトコールがこの評価のgold standardで、この身体フィットネス状況が生存率にかかわるという事象が一般的に取り上げられてきている。

閉塞型無呼吸に関して運動耐容能など知見ばらつきあったので、閉塞型無呼吸患者の有酸素能力検討

結局、10％ほど低下しているようだ



Maximal exercise capacity in patients with obstructive sleep apnoea syndrome: a systematic review and meta-analysis
European Respiratory Journal 
2018 51: 1702697;
 DOI: 10.1183/13993003.02697-2017


最大有酸素能力は強力な健康予測因子であり、ピーク酸素摂取量 (VO_2peak)は体全体の健康の反映とされる
閉塞型無呼吸(OSA)患者での VO_2peak に関するデータまとまったものはない
今回システマティック・レビュー

「 mL·kg^-1·min^-1 」表現のMean VO_2peak において、対照に比べOSA群で有意に低下
(差平均 = -2.7 mL·kg^-1·min^-1; p＜0.001; n=850)

このVO_2peak の減少は、非肥満患者で特に著明(BMI＜ 30kg/²)

平均 VO_2peak in % 予測は、OSA患者において　90.7 ± 21.0% - in OSA 　(n=643)

結論：
閉塞型無呼吸患者は、最大有酸素能力減少し、心血管疾患リスクと相関し、特定のサブグループで生存率低下を示す
最大運動負荷試験は機能制限の特性化に有用で、健康状態評価のため必要な検査である

---

考察上、生理学的メカニズムとして、"chronotropic incompetence"、最大心拍数の低下、βアドレナリン作動受容体のdownregulation、運動字最大乳酸値減少、解糖系・参加メカニズムの障害、骨格筋機能の低下、患者の身体活動性低下、併存症の存在など

---

liver stiffnessとの関連
閉塞型無呼吸は間歇的低換気と代償を摂る場合過換気状態を繰り返すことがあり、単純な低酸素血症臓器障害だけではない。NAFLDとの関連性あり、liver stiffness measurement(LSM)による肝臓の硬さ→肝硬変への進行を示唆する、肝病変の悪化と閉塞型無呼吸重症度は関連するか？

横断的検討なので限界はあるだろうが・・・関連性有りと考えられる

Increased liver stiffness in patients with severe sleep apnoea and metabolic comorbidities
ERJ Express. Published on June 7, 2018 as doi: 10.1183/13993003.00601-2018

Relationship between obstructive sleep apnoea severity and liver stiffness measurement (LSM). The following commonly used cut-offs for apnoea-hypopnoea index (AHI) were used to define categories of obstructive sleep apnoea (OSA) severity: 5 to <15 15="" a.="" a="" br="" der="" f="" for="" mild="" nd="" o="" osa="" r="" severe="" te="" to="">