関節リウマチなど慢性炎症性疾患（CID）：SARS-CoV-2ワクチン効果

ワクチンの抗体価効果報告は、算術平均ではなく幾何平均で評価

 

 

Effect of Immunosuppression on the Immunogenicity of mRNA Vaccines to SARS-CoV-2
A Prospective Cohort Study

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-1757 

【背景】免疫抑制剤を投与されている慢性炎症性疾患（CID）患者は，重症化するCOVID-19のリスクが高い．mRNAを用いたSARS-CoV-2ワクチンは，免疫力のある人では予防効果があるが，免疫抑制剤を投与されたCID患者における免疫原性は不明である．
【目的】CID 患者における mRNA ベースの SARS-CoV-2 ワクチンの免疫原性を明らかにすること。
【デザイン】前向き観察コホート研究
【設定】米国内の2つのCID紹介センター。
【被験者】早期COVID-19ワクチン接種の対象となるCID確定成人のボランティアサンプル（年齢を問わず病院職員と65歳以上の患者を含む）。免疫力のある参加者は病院職員とは別に募集した。参加者全員が、2020年12月10日から2021年3月20日の間に、SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンを2回接種した。被験者はワクチン接種前2週間以内と最終接種後20日以内に評価を受けた。
【測定結果】全被験者：Anti–SARS-CoV-2 spike (S) IgG+ binding 、ワクチン後の液性免疫反応評価サブセットへは　neutralizing antibody titers とcirculating S-specific plasmablast
【結果】CID患者133名のほとんど（88.7％）と免疫力の高い53名の参加者全員が，mRNAベースのSARS-CoV-2ワクチン接種に反応して抗体を発現したが，CID患者の一部は抗S IgG抗体価が数値的に低かった。

ワクチン接種後の抗S IgG抗体価は，グルココルチコイドを投与されているCID患者（n＝17）の方が，投与されていない患者よりも低かった．抗S IgG抗体の幾何平均値は，プレドニゾンを投与されている患者では357（95％CI，96～1324）であったのに対し，プレドニゾンを投与されていない患者では2190（CI，1598～3002）であった．抗S IgG抗体価は、B細胞枯渇療法（BCDT）を受けた群でも低かった（n＝10）。免疫原性の測定値は、代謝拮抗薬（n＝48）、腫瘍壊死因子阻害剤（n＝39）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（n＝11）の投与を受けている人と受けていない人との間で数値的な差があったが、95％CIは広く、重なり合っていた。中和価は抗S IgG抗体の結果と概ね一致していた。

 

ABA = abatacept; BCDT = B-cell depletion therapy; BLyS = B-lymphocyte stimulator; CID = chronic inflammatory disease; HCQ = hydroxychloroquine; IL23 = interleukin-23; IVIg = intravenous immunoglobulin; JAKi = Janus kinase inhibitor; LoD = limit of detection; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; S = spike; SSZ = sulfasalazine; TCZ = tocilizumab; TNFi = tumor necrosis factor inhibitor.  A. Quantification of circulating anti-S IgG for immunocompetent participants and those with CID before and after immunization. B. Neutralization of pseudotyped vesicular stomatitis virus with SARS-CoV-2 S protein by serum of immunocompetent participants and those with CID after vaccination。パネルAおよびBでは、箱は25〜75％の範囲を、線は中央値を、ひげは5〜95％の範囲を示す。赤紫色の円は幾何学的平均値を示し，エラーバーは95％CIを示す。丸は外れ値を示す。C. CID参加者の免疫調節療法の組み合わせのアップセットプロット。接続線付きのドットは薬の組み合わせを示す。参加者がいない組み合わせは省略した。

結果は、他の免疫抑制剤治療を含むベースラインの臨床因子の違いを調整していない。
【限界】少量のサンプルであり、人口統計学的多様性に欠け、交絡が残っていた。
【結論】非使用者と比較して，グルココルチコイドとBCDTで治療を受けたCID患者は，SARS-CoV-2ワクチンによる抗体反応が低いようである。これらの予備的知見は，より大規模な研究で確認する必要がある．
 

武漢肺炎ウィルス:漏出疑惑解明を妨害する中国

医学雑誌なのだが、ふみこんだ記事

 

Covid-19: China pressured WHO team to dismiss lab leak theory, claims chief investigator
BMJ 2021; 374 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2023 (Published 13 August 2021) 

https://www.bmj.com/content/374/bmj.n2023

A World Health Organisation mission to study the covid pandemic’s origins in China, which announced in February that the possibility that the virus had escaped from a laboratory needed no further investigation, was put under pressure by Chinese scientists who made up half the team to reach that conclusion, the scientist who led the mission has said. :世界保健機関（WHO）の中国におけるコビット・パンデミックの起源を調査するミッションは、2月に「ウイルスが実験室から流出した可能性については、これ以上の調査は必要ない」と発表したが、その結論を出すために、チームの半数を占める中国の科学者から圧力を受けたと、ミッションを主導した科学者が語った。

WHOから武漢に派遣された科学者を率いたピーター・ベン・エンバレク氏は、「8月12日に放送されたデンマークのテレビ・ドキュメンタリー番組で、中国の科学者たちは、最終報告書でさらなる調査の必要性を排除しない限り、実験室からの流出シナリオ (Covid-19 laboratory leak hypothesis: extraordinary claims demand extraordinary evidence https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1656?ijkey=24cbf611e953b547147de828ea7e8b8a67c52ce2&keytype2=tf_ipsecsha)について議論することさえ拒否した」と語った。

 

疫学者の失踪

一方、スイスの疫学者であるWilson Edwards という人物は、中国の国営メディアで、パンデミックの原因を中国のせいにするようWHOに圧力をかける米国のキャンペーンがあったとの主張が大きく取り上げられた。しかし、在中国スイス大使館によれば、このエドワーズという人物は捏造された人物のようで、そのような市民の記録も科学論文の痕跡も見つからなかったという。「ウィルソン・エドワーズ氏のFacebookページには、オックスフォード大学の図書館が背景に写っている。「WHOの情報筋によると、米国は原産地証明問題で中国を攻撃することに執着しており、データや調査結果に目を向けようとしないとのことだ。この主張は、China Daily、CGTN、Global Times、People's Dailyなどで取り上げられ、"US attempts to overturn report, leveraging WHO into political tool "という見出しが付けられた。しかし、8月10日、スイス大使館はこうツイートした。「ここ数日、中国の報道機関やソーシャルメディアで引用されている（スイスの）生物学者とされるウィルソン・エドワーズ氏を探しています。もし存在するなら、ぜひ会いたい！」とツイートした3。スイス政府は、この報道を「フェイクニュース」とし、削除を求めました。それ以来、このFacebookページと国営メディアのニュース記事はインターネット上から消えてしまった。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

在宅酸素療法2の例外：コロナウィルス感染症在宅患者

 例えばこのNHKニュース

コロナ 在宅で酸素吸入行う「酸素濃縮装置」確保の自治体増 | 新型コロナウイルス | NHKニュース 　2021年8月1日 17時41分 

新型コロナウイルスに感染し自宅で療養する人が増える中、在宅で酸素吸入を行う「酸素濃縮装置」を確保する自治体が増えていて、装置の製造会社は増産を行って対応しています。

「酸素濃縮装置」設置・管理に関わり費用どうしているんでしょ？　以下を詳しく読めば、本来、「コロナウィルス感染症に伴うような急性呼吸不全および準呼吸不全」へ保険診療：在宅酸素療法指導管理料対象では無いことがわかります。

Ｃ１０３ 在宅酸素療法指導管理料 - 令和２年度(2020)診療報酬点数 | 医療情報データベース【今日の臨床サポート】 (clinicalsup.jp)

チアノーゼ型以外の「その他の場合」

(３) 「その他の場合」に該当する在宅酸素療法とは、諸種の原因による高度慢性呼吸不全 例、肺高血圧症の患者、慢性心不全の患者のうち、安定した病態にある退院患者及び手 術待機の患者又は重度の群発頭痛の患者について、在宅で患者自らが酸素吸入を実施す るものをいう。

(４) 「その他の場合」の対象となる患者は、高度慢性呼吸不全例のうち、在宅酸素療法導 入時に動脈血酸素分圧 55mmHg 以下の者及び動脈血酸素分圧 60mmHg 以下で睡眠時又は運 動負荷時に著しい低酸素血症を来す者であって、医師が在宅酸素療法を必要であると認 めたもの、慢性心不全患者のうち、医師の診断により、ＮＹＨＡⅢ度以上であると認め られ、睡眠時のチェーンストークス呼吸がみられ、無呼吸低呼吸指数（１時間当たりの 無呼吸数及び低呼吸数をいう。）が 20 以上であることが睡眠ポリグラフィー上確認され ている症例及び関連学会の診断基準により群発頭痛と診断されている患者のうち、群発 期間中の患者であって、１日平均１回以上の頭痛発作を認めるものとする。この場合、 適応患者の判定に経皮的動脈血酸素飽和度測定器による酸素飽和度を用いることができ る。

アビガン:Favipiravir 臨床効果はあるものの臨床現場での有効性低い

アビガンに関して否定的まとめ　臨床効果はあるものの臨床現場での有効性低い

The efficacy and safety of Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials

https://www.nature.com/articles/s41598-021-90551-6

https://www.nature.com/articles/s41598-021-90551-6.pdf

新型コロナウイルスのアウトブレイクは2019年12月下旬に始まり、世界中に急速に広がり、公衆衛生システムに決定的な影響を与えました。すでに承認され販売されている多くの医薬品が再利用のために試験されており、その中にはFavipiravirも含まれています。我々は、システマティックレビューとメタアナリシスにより、COVID-19患者の治療におけるFavipiravirの有効性と安全性を調査することを目的としています。本システマティックレビューおよびメタアナリシスは、PRISMAステートメントに基づいて報告されました。PROSPEROにプロトコルを登録した（CRD42020180032）。SARS-CoV2の感染が確認された患者の治療において、ファビピラビルの安全性と有効性を他の対照群と比較して取り上げたすべての臨床試験を対象とした。LitCovid/PubMed，Scopus，Web of Sciences，Cochrane，Scientific Information Databaseなどの電子データベースを2020年12月31日までに検索した。Cochrane Collaborationの基準を用いて、含まれる研究のバイアスのリスクを評価した。すべての分析は、Comprehensive Meta-Analysisソフトウェアバージョン2を用いて行い、リスク比指標を算出した。出版バイアスの評価には Egger and Begg 検定を用いた．

9件の研究がメタアナリシスに含まれた。

メタアナリシスの結果、入院後7日間において、Favipiravir群は対照群に比べて臨床的に有意な改善が認められた（RR = 1.24, 95% CI: 1.09-1.41; P = 0.001）。

ファビピラビル群は対照群に比べて入院後14日目にウイルス除去率が高かったが、この知見はわずかに有意ではなかった（RR = 1.11, 95% CI: 0.98-1.25; P = 0.094）。

補助的酸素療法の必要性は、ファビピラビル群が対照群より7％少なかった（RR = 0.93, 95% CI: 0.67-1.28; P = 0.664）。ICUへの転入や有害事象は両群間で統計的な差はなかった。

Favipiravir群の死亡率は対照群に比べて約30％低かったが、この所見は統計的に有意ではなかった。

ファビピラビルは、軽度から中等度のCOVID-19患者の一般群において、死亡率の観点からは有意な有益な効果を発揮しなかった可能性がある。症状が出てから抗ウイルス剤を使用するのでは手遅れであり、このことが臨床現場での有効性の低さを説明していると考えるべきである。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

システマティック・レビュー：SARS-CoV-2：唾液核酸増幅検査(NAAT)は鼻咽頭サンプルと同等

Comparison of Saliva and Nasopharyngeal Swab Nucleic Acid Amplification Testing for Detection of SARS-CoV-2: A Systematic Review and Meta-analysis

Guillaume Butler-Laporte,  et al.

JAMA internal medicine, Jan. 15, 2021

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2775397

キーポイント

Question 

唾液核酸増幅検査(NAAT)は、コロナウイルス疾患2019の診断のための現在の非侵襲的基準検査である鼻咽頭NAATに匹敵するか?

所見 

このシステマティックレビューと不完全な基準標準を調整した潜在クラスメタアナリシスでは、唾液NAATは鼻咽頭NAATと同様の感度と特異度を持っていた。

意味 

使いやすさと良好な診断性能を考えると、これらの知見は、唾液 NAAT が鼻咽頭スワブ NAAT の魅力的な代替手段を表し、大規模なテストの努力を大幅に強化する可能性があることを示唆している。

重要性 

鼻咽頭スワブ核酸増幅検査(NAAT)は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)の診断のための非侵襲的基準基準である。しかし、それは訓練を受けた人員を必要とし、その利用可能性を制限している。唾液NAATは魅力的な代替手段を示すが、その診断性能は不明である。

目的 

COVID-19 の唾液 NAAT の診断精度を評価する。

データソース 

このシステマティックレビューでは、2020年8月29日にMEDLINEおよびmedRxivデータベースの検索を行い、診断検査の精度に関する研究を見つけた。最終的なメタアナリシスは2020年11月17日に実施した。

研究選択 

基準検査としての不完全な鼻咽頭スワブNAATと比較した唾液NAATの感度と特異度を測定するのに十分なデータを提供する研究が必要であった。不完全な基準検査は、完全に真実を反映していない(すなわち、偽の結果を与える可能性がある)。サンプルの参加者が20人未満の場合、または無作為でも連続したものでもない場合には、研究は除外されました。バイアスのリスクを評価するために、診断精度試験の品質評価2ツールを使用した。

データの抽出と合成 

システマティックレビューおよびメタアナリシスの好ましい報告項目の報告ガイドラインに沿って、レビューの各段階で複数の著者が関与した。不完全な参照検定の感度を考慮して、メタアナリシスにはベイジアン潜在クラス二変量モデルを使用した。

主要アウトカムと測定法 主

要アウトカムは、プールされた感度と特異度であった。2つの二次解析を実施した:1つは査読付き研究に限定したもので、もう1つは外来環境に限定したポストホック解析である。

結果 

検索戦略により385件の参考文献が得られ、16件のユニークな研究が定量的な統合のために同定された。8件の査読付き研究と8件のプレプリントがメタアナリシスに含まれた(ユニークな患者5922人)。患者の選択、研究デザイン、登録された患者の病期には大きなばらつきがあった。15件の研究では外来患者が含まれ、9件の研究では症状が軽度または無症状の外来患者のみが登録された。一次解析では、唾液NAATのプール感度は83.2%(95%信頼区間[CrI]、74.7%-91.4%)、プール特異度は99.2%(95%CrI、98.2%-99.8%)であった。鼻咽頭スワブNAATの感度は84.8%(95%CrI、76.8%~92.4%)、特異度は98.9%(95%CrI、97.4%~99.8%)であった。二次解析でも結果は同様であった。

結論と関連性 

これらの結果は、唾液 NAAT 診断精度が鼻咽頭スワブ NAAT のそれに似ていることを示唆している、特に外来設定で。これらの調査結果は、鼻咽頭スワブの代替としての唾液 NAAT の使用に関する大規模な研究をサポートします。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

COVID-19:ウイルス誘導感染を介したECの直接的なウイルス損傷は疑わしいらしい

 

血管内皮細胞に於けるACE2の発現は仮説検証を支持することが証明されておらず、SARS-CoV-2によるECの直接感染を支持する十分な証拠もない。 

However, expression of ACE2 in EC has not been convincingly demonstrated to support this assumption, nor has there been sufficient evidence to support a direct infection of EC by SARS-CoV-2.

Ian R. McCracken, et al. 

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052824 

Publicly available single-cell RNA-sequencing (scRNAseq) of human organ donor hearts2 showed that while ACE2 sequence reads are abundant in pericytes (PC), they are rare in EC (Figure D). Out of 100,579 EC, only 468 (0,47%) were ACE2+, and in the majority (424) only a single ACE2 transcript was detected. This could reflect true low and rare endothelial ACE2 expression, but also contamination from adherent PC fragments, a common confounder in vascular scRNAseq data. If such fragments contributed the ACE2 transcripts observed in certain EC, we would expect to detect other pericyte transcripts in the same cells. Indeed, among the top-50 gene transcripts enriched in ACE2+ vs. ACE2- EC, we noticed several known pericyte markers, including PDGFRB, ABCC9, KCNJ8and RGS5 (Figure E). 

Comparison of transcript abundance across the three major vascular and mesothelial cells showed that the top-50 gene transcripts were expressed at the highest levels in PC (Figure E). This suggests that the rare occurrence of ACE2 transcripts in human heart EC is likely caused by pericyte contamination. Similar conclusions have previously been reached in mouse tissues

Analysis of the chromatin landscape at the ACE2 gene locus in human umbilical vein EC (HUVEC) using data from ENCODE further supports this concept. The histone modification mark H3K27me3, which indicates repressed chromatin, was enriched at the ACE2 transcription start site (TSS); conversely, promoter, enhancer and gene body activation marks (H3K27ac, H3K4me1, H3K4me2, H3K4me3, H3K36me3), RNA polymerase-II and DNase I hypersensitivity were absent or low, suggesting that ACE2 is inactive in EC. In marked contrast, the adjacent gene BMX, an endothelial-restricted non-receptor tyrosine kinase displays an epigenetic profile consistent with active endothelial expression (Figure F). 

Thus, transcriptomic and epigenomic data indicate that ACE2 is not expressed in human EC.  Other cell surface molecules have been suggested as possible receptors for the virus, but their role in supporting SARS-CoV-2 cell infection remains to be demonstrated. We therefore tested directly whether EC could be capable of supporting coronavirus replication in vitro. 

Productive levels of replication in primary human cardiac and pulmonary EC were observed for the human coronavirus 229E GFP reporter virus4, which utilises CD13 as its receptor, demonstrating directly that human EC can support coronavirus replication in principle (Figure G). 

However, when cells were exposed to SARS-CoV-2, replication levels were extremely low for EC, even following exposure to very high concentrations of virus compared to more permissive VeroE6 cells (Figure H). 

The observed low levels of SARS-CoV-2 replication in EC are likely explained by viral entry via a non-ACE2 dependent route, due to exposure to extremely high concentrations of virus in these experiments (MOI 10 and 100).  

These data indicate that direct endothelial infection by SARS-Cov-2 is not likely to occur. 

The endothelial damage reported in severely ill COVID19 patients is more likely secondary to infection of neighbouring cells and/or other mechanisms, including immune cells, platelets and complement activation, and circulating proinflammatory cytokines. Our hypothesis is corroborated by recent evidence that plasma from critically ill and convalescent patients with COVID-19 causes endothelial cell cytotoxicity5. These finding have implications for therapeutic approaches to tackle vascular damage in severe COVID19 disease. 

state of art review：COVID-19における免疫血栓と静脈血栓塞栓

以前から免疫反応異常を伴う凝固障害がこのCovid-19の重要な特徴とされている。

SARS-CoV-2 virus causes severe multisystem disease beyond acute respiratory distress syndrome. The mechanism of nonpulmonary involvement seems to involve a coagulopathy driven by a dysregulated immune response.

https://www.jwatch.org/na52191/2020/08/17/immunothrombosis-pathogenesis-covid-19-coagulopathy

そのstate of the artレビュー

「免疫血栓」（Immunothrombosis）と静脈血栓塞栓

State of the art review

COVID-19, immunothrombosis and venous thromboembolism: biological mechanisms

Joan Loo, et al.

Thorax https://thorax.bmj.com/content/early/2021/01/06/thoraxjnl-2020-216243

COVID-19で頻繁に起こる血栓性イベントは、主に静脈血栓塞栓症（VTE）であり、疾患の重症度の増加および臨床転帰の悪化と関連している。COVID-19の特徴的な微小血管異常には、内皮の炎症、細胞間結合の破壊、微小血栓形成が含まれる。COVID-19では、サイトカインの増加、血小板、内皮および補体の活性化とともに、COVID-19に関連した明らかな凝固障害が発生し、これは疾患の重症度が悪化するにつれてより頻繁に発生する。このような炎症性の環境は、免疫血栓症を引き起こす可能性があり、これは宿主の防御機構が制御不能になり、免疫学的に媒介された血栓が過剰に形成され、主に微小血管系に影響を及ぼすことになります。止血系と免疫系は複雑に関連しており、COVID-19のVTEと免疫血栓症には多因子プロセスが関与している可能性が高い。この最新のレビューでは、COVID-19の免疫血栓症とVTEの病態生物学的メカニズムに焦点を当てて探っていく。COVID-19に関連する凝固障害、病理学、内皮機能障害と止血、免疫系と血栓症、遺伝的関連、追加の血栓症メカニズムに焦点を当てています。これらのプロセス間の複雑な相互作用を理解することは、新しい治療法がCOVID-19のVTEおよび免疫血栓症にどのように影響するかを開発し評価するために必要である。

COVID-19の凝固カスケード異常

凝固カスケードは、内皮下からのプロトロンボ性タンパク質への曝露、または組織因子の発現に続くことで開始され、それぞれ内因性経路および外因性経路と呼ばれている。内在性経路および外在性経路の臨床的調査は、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)およびプロトロンビン時間(PT)によってそれぞれ測定することができる。一連の連続的な開裂が起こり、それによってタンパク質分解凝固因子が循環中の不活性因子を活性型に変換する。どちらの経路も共通の経路に到達し、活性化因子Xがプロトロンビンを切断してトロンビンを形成する。トロンビンはフィブリノーゲンを切断してフィブリン鎖を生成し、これが急速に重合して血小板凝集体を安定化させ、血栓を形成する。フィブリンはプラスミンによって分解され、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)はプラスミノーゲンの切断を促進してプラスミンを生成する。COVID-19、特に重篤な疾患に異常があるか、または仮説的に関連している凝固カスケードの構成要素は、斜線付きの記号で示されている。COVID-19では、組織因子経路阻害剤(TFPI)、第8因子、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1)およびフィブリン分解産物(FDP)が上昇していることが示されている。PTの延長も報告されています。研究では、COVID-19における血小板数およびtPAのレベルの低下が示されている。上昇したパラメータは↑の記号で示され、低下したパラメータは↓の記号で示されています。

COVID-19における内皮機能障害

COVID-19における内皮機能障害は、複数のメカニズムおよび沈殿因子を介して起こりうる。SARS-CoV-2の内皮細胞への直接侵入は、細胞間接合を乱し、原血栓性内皮下コラーゲンを露出させる細胞損傷を引き起こす。ACE2受容体の内在化は、Ang1-7とAngIIのバランスを崩し、後者に有利になる。AngIIの蓄積は、P-セレクチン、組織因子(TF)、フォン・ウィレブランド因子(VWF)の内皮発現を促進する。内皮細胞内での細胞内ウイルス複製は、内皮細胞の活性化とプロトロンボリックタンパク質の発現をもたらす。これらのプロトロンボティック蛋白質の発現は、外因性凝固カスケードを活性化する。内皮損傷部位への血小板の同時リクルートは、さらに高凝固性を助長する。ポリリン酸塩は活性化された血小板から分泌され、凝固因子の活性化を促進する。ポリリン酸塩は組織因子経路阻害剤(TFPI)を阻害し、フィブリンの重合を促進する。局所的な低酸素は、内皮表面でのP-selectin、TFおよびVWFの発現を誘導することにより、プロトロンボティック表現型を悪化させる。シクロオキシゲナーゼ(COX)経路の低酸素誘導活性化はトロンボキサンA2およびB2(それぞれTxA2およびTxB2)を放出する。TxA2とTxB2は、平滑筋細胞に存在するトロンボキサンプロスタノイド受容体(TPR)に結合し、血管収縮を引き起こす。

 ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; PAI-1, plasminogen-activator inhibitor-1; tPA, tissue plasminogen activator; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.

免疫系と血栓症

止血と免疫システムは複雑に関連しており、2つのシステムが相互に補完し合って宿主の防御を行い、侵入してくる病原体の拡散を制限している。生理的な免疫血栓症は、免疫学的に媒介された血栓が過剰に形成され、その結果、主に微小血管系に影響を及ぼすことになります。免疫血栓症はCOVID-19患者における重要な病理学的機序として提案されており、自然免疫細胞の活性化、過剰な凝固および内皮機能不全が、観察される血栓症の状態に寄与している。自然免疫の活性化は、凝固系によって誘導され得る；トロンビンおよび第Xa因子は、それらのプロテアーゼ活性化受容体を介して自然免疫細胞を活性化することができる。同様に、フィブリノーゲンおよびフィブリンは好中球の活性化を開始することが示されている

 

 COVID-19における免疫血栓症

 SARS-CoV-2の肺胞内のタイプII肺細胞への初期結合は、大量の自然免疫細胞の浸潤(単球、マクロファージおよび好中球を含む)をもたらす。その後、これらの免疫細胞からのサイトカインの放出は、様々な提案されているメカニズムを介して、高凝固状態に寄与する。(A) 

炎症性サイトカインの放出は、血小板の放出およびその活性化および凝集を誘導し得る。　特にインターロイキン(IL)-6は、非炎症性環境下で産生される血小板よりも顕著に血栓形成能を有する血小板の産生を促進することが示されている。好中球によって産生されるセリンプロテアーゼであるカテプシンGもまた、血小板を活性化する。 　腫瘍壊死因子(TNF)-αおよびIL-6は、多くの異なる細胞型、すなわち単球、マクロファージおよび内皮細胞による組織因子(TF)発現をアップレギュレートする。 　さらに、TNF-αは、プラスミノーゲン活性化インヒビター-1(PAI-1)の上昇を誘発し、これにより、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)が阻害されます。その結果、プラスミンの活性が低下し、線溶を減少させる。(B) 

補体の活性化は凝固の重要な誘導因子である。 　膜攻撃複合体(MAC)は、末端補体複合体C5b-9とも呼ばれ、補体タンパク質の逐次切断および活性化の複合カスケードの終点である。　 MACは多数の補体タンパク質サブユニットから構成され、膜貫通チャネルとして機能し、それらが埋め込まれた標的細胞の細胞溶解を開始します。宿主細胞の細胞溶解と死は、プロトロンビン活性を増加させるだけでなく、ミクロトロンビとフォン・ウィレブランド因子(VWF)の形成を開始することにより、凝固症に寄与する。 　補体の活性化が凝固に寄与するもう一つのメカニズムは、血小板の膜上に存在するCR1受容体へのC3bの結合を介したものである。C3bの結合は、血小板から短鎖ポリリン酸(polyP)の放出を誘発し、TFの発現を誘導する。 　補体成分C5aもまた、好中球のリクルートに寄与する可能性がある。(C) 

好中球による防御機構として、好中球細胞外トラップ(NET)の生成は、また、凝固を促進する。NETの主成分であるヒストンは、血小板を引きつけて結合し、その結果、血小板が凝集する。ヒストンへの結合の結果として血小板の活性化は、TFの発現を誘導する。好中球エラスターゼ(NE)は、組織因子経路阻害剤(TFPI)を切断し、それによってTFの禁止されていない作用を可能にします。

血栓性メカニズムの追加

COVID-19の血栓症には他にも様々な機序があると考えられている。COVID-19におけるフェリチンの増加レベルは、細胞の損傷を反映している可能性が高く、炎症に寄与している可能性がある。フェリチンの高レベルはミトコンドリアに有害な影響を与え、細胞死の原因となる活性酸素種の放出を引き起こす可能性がある。血小板におけるミトコンドリアの機能不全は、炎症や血栓症の一因となる可能性がある。

抗リン脂質抗体(APA)価の上昇はCOVID-19で報告されているが、その意義は不明である。抗リン脂質抗体(APA)は内皮、白血球、血小板と相互作用し、血栓性因子の放出を誘発し、補体系と相互作用することができます。

肥満は、COVID-19およびVTEの危険因子である長期および亜急性炎症性疾患である。脂肪細胞の肥大および関連する脂肪代謝の機能不全は、凝固系を活性化するIL-6、PAI-1およびTFの放出を引き起こす。血小板凝集もまた、アディポネクチンの放出が減少し、レプチンの放出が増加することで促進される。肥満に関連するインスリン抵抗性もまた、インスリンが血小板活性に及ぼすと思われる調節効果を低下させる。 肥満における炎症状態は、COVID-19との関連を説明し、VTEのリスクの増加につながる可能性がある。

 

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

SARS-CoV-2；「ポピヨンヨードうがい」

 やたらと「ポピヨンヨードうがい」もらいたがる

うがい薬といえど、薬剤であり、政治家も意見表明する上でも慎重であるべきなのに・・・

慎重さを欠いたメディア露出　その後の影響大きいぞ！　

一応、エビデンストやらも検索してみた

非常時使用としての　ヨウ化カリウム使用量は・・・

あくまでもin vitroでの知見で

安全性レビュー
in vivoでの安全性は担保されてない

ベルギーコホート：重症喘息：biologics使用ではSARS-CoV-2感染増加と関連せず？

type 2 low 表現型、経口コルチコステロイドの使用、および重度の喘息が悪化因子である可能性があるが、吸入コルチコステロイド（ICS）による維持治療および良好な喘息コントロールはおそらく保護的

重度の喘息および/または生物学的製剤の使用がある被験者におけるCOVID-19に関連するリスクに関する情報は現在のところ乏しい。好酸球減少症はCOVID-19の重症度のバイオマーカーであるため 、抗IL5および抗IL5受容体ブロッキングモノクローナル抗体によって誘発される好酸球減少は、患者およびその治療を行う医師に懸念を抱かせる。

ベルギー重症喘息登録（BSAR）のデータに基づいて、重症喘息の成人患者におけるCOVID-19の発生を評価し、生物製剤を使用している重症喘息患者が、これらの薬剤を使用していない患者と比較して重症COVID-19のリスクが増加するかどうかを評価

結論は以下の通り 

In conclusion, among this cohort of adult patients with severe asthma, a small number of COVID-19 cases was found, none of which resulted in death or a very severe disease course. Treatment with biologics for severe allergic or severe eosinophilic asthma was not associated with a higher risk of SARS-CoV-2 infection nor with more severe COVID-19. 

COVID-19 and biologics in severe asthma: data from the Belgian Severe Asthma Registry

Shane Hanon, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2002857; 

DOI: 10.1183/13993003.02857-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/6/2002857?rss=1

SARS-CoV-2：マスクの防御効果

なかなか細かな研究

<hr>

Effectiveness of Face Masks in Preventing Airborne Transmission of SARS-CoV-2

Hiroshi Ueki, et al.

DOI: 10.1128/mSphere.00637-20

https://msphere.asm.org/content/5/5/e00637-20 

SARS-CoV-2の感染性飛沫・エアロゾルの伝播に対しては、綿マスク、サージカルマスク、N95マスクのいずれも保護効果があり、ウイルス拡散者がマスクを着用している場合に保護効率が高いことが明らかになった。重要なことは、医療用マスク（サージカルマスクやN95マスクであっても）は、完全に密閉してもウイルス飛沫・エアロゾルの感染を完全に遮断することはできなかったことである。私たちのデータは、医療従事者がマスクの適切な使用方法と性能を理解し、感染した患者から身を守るために追加の機器が必要かどうかを判断するのに役立つでしょう。

<hr>

バイオセーフティレベル3(BSL3)施設内に空気感染実験用の試験室を構築し、2つのマネキンヘッドを向かい合わせに配置した。一方のマネキンヘッドは、カスタマイズされたコンプレッサー式ネブライザに接続され、ウイルス拡散装置を模した口からウイルス懸濁液のミストを吐いた。ネブライザーには、図2に示した培養液(子牛胎児血清なし)またはリン酸緩衝生理食塩水で希釈した液滴/エアロゾルを生成するための培養液中のウイルス用量で6mlのウイルス懸濁液をチャージし、2m/s(2)の流速で20分間、軽度の咳を模した呼吸を連続的に吐いた。吐出された初期粒子径は質量中央径で5.5±0.2μmであったが(粒子径の割合は以下の通りであった。<3μm未満、20%; 3~5μm、40%; >5~8μm、40% [3])であったが、一部の液滴は徐々に蒸発してエアロゾルに変化したと考えられる。したがって、液滴とエアロゾルの両方がチャンバ内に存在していた可能性が高い。もう一方のマネキンの頭部は、ウイルス粒子収集ユニットを介して人工呼吸器に接続されていた。人工呼吸器による潮汐呼吸は、成人の定常状態を代表する肺換気速度に設定した。マネキンヘッドにフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。

SARS-CoV-2液滴/エアロゾルに対するマスク保護効率。ネブライザにウイルス懸濁液(5×10⁵PFU[A〜E]、1×10⁸PFU[F、G]、1×10⁵PFU[H]、1×10⁴PFU[I])を充填して液滴/エアロゾルを発生させ、流速2m/sで20分間、軽度の咳を模擬して連続的に吐息した。

マネキン頭部にフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。N95マスクは、マネキンの頭の輪郭に沿って自然にフィットするか、またはN95マスクの縁を粘着テープで封印するという2つの条件で評価した。

The blue bars and dots and the y axis on the left show virus titers. 

The brown bars and dots and the y axis on the right show the copy numbers of viral RNA. 

The numbers below the bars show the percentages relative to the left most control bar values. 

Triangles in panel I indicate that the value was below the detection limit. 

Data are presented as means ± standard deviations (SD). ND, none detected; w/o, without. The experiments were repeated three times (n = 3). * and † indicate significant differences from values for the control group (the leftmost column) (P < 0.05).

吸入液滴/エアロゾル中のウイルス負荷は、ウイルス拡散者とウイルス受信者の距離に反比例していたが、1m離れた場所でも感染性のあるウイルスが検出された(図2A)。図中の青い棒はウイルス力価、茶色の棒はウイルスRNAコピー数をそれぞれ示している。各バーの下の数字は、左端の対照欄の値に対するパーセンテージを示している。ウイルスに曝露されたマネキンに様々なマスク(綿マスク、サージカルマスク、またはN95マスク)を装着した場合、ウイルス飛沫/エアロゾルの取り込みが減少した。綿マスクを装着した場合、マスクを装着していない場合と比較して、ウイルスの取り込みが約20%から40%減少しました(図2B)。N95マスクは各種マスクの中で最も防御効果が高かった(約80~90%低減)が、粘着テープで完全に顔に装着した状態でも感染性ウイルスの侵入が認められた(図2B)。一方、ウイルスを放出するマネキンにマスクを装着した場合、綿マスクとサージカルマスクでは50%以上のウイルス侵入を遮断したが、N95マスクではかなりの防御効果があった(図2C)。また、ウイルス受信者とウイルス拡散者の両方がマスク(コットンマスクまたはサージカルマスク)を着用することで、感染性の飛沫・エアロゾルの感染を防ぐ相乗効果がありました(図2D、E)。

次に、吐出されたウイルス量を増加させた場合のマスクの保護効果を試験した。ウイルス負荷を108 PFUに増加させて散布者が吐いた後、各種マスクを受信機に装着してウイルス飛沫・エアロゾルの取り込みを測定した。図2Bに示した低ウイルス量(5×10⁵PFU)と同様に、粘着テープで封入したN95マスクでは、約90%の保護効果が得られた(2種類のN95製品の比較は図2F、G参照)。また、吐出されたウイルス量を10⁵PFUまたは10⁴PFUに減少させた場合には、マスクを外したレシーバーからのサンプルでも感染性ウイルスは検出されなかった(図2HおよびI参照)。

ウイルスRNAは全ての試料から検出されたが、定量的に減少したため、密閉されたN95マスクを含む全てのマスク間で保護効果に差は見られなかった。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

SARS-CoV-2 感染中、無症状比率23%(95% CI, 16%-30%)ということで日本型戦略は結果的に正しかったのでは？

MedRxivで印刷出版前発表サイト

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.20108183v2

 We computed estimates of the asymptomatic proportion and 95% confidence intervals for each study and overall using random effect meta-analysis. Findings: We screened 1138 studies and included 21. The pooled asymptomatic proportion of SARS-CoV-2 infections was 23% (95% CI 16%-30%). 

A Rapid Review and Meta-Analysis of the Asymptomatic Proportion of PCR-Confirmed SARS-CoV-2 Infections in Community Settings

Sarah Beale, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20108183

横断研究に基づくと、activeなSARS-CoV-2感染の80%程度まで無症候であることが提示されていたが、無症候性の割合の厳格な推定には、システミックな検出とフォローアップにより真に無症状と症状発現前(の無症状期間にあたる)のケースを区別しなければならない

本研究では，地域社会における方法論的に適切な研究に基づき，PCRで確認されたSARS-CoV-2感染症の無症候性の割合を迅速にレビューし，メタアナリシスを行ったもの

<hr>

pre-symptomatic（症状発現前）とa-symptomatic（無症状）症例を厳格に区別した場合、終始無症状なのは　4症例に1例程度というのなら、戦略も自ずと変わってくるだろう

日本式の有症状症例を発端として深掘りするというのは正しい戦略だったと言うことが補強されたのではないか？

<hr>

後出しじゃんけんで、政権批判しているアホどもは2月に言えよ！

<hr>

ただ、1月下旬から3月まで動かなかった厚労大臣の無能ぶりは別だが・・・

SARS-CoV-2：医療従事者感染リスク ハウスキーピング職員、急性期医療・一般内科リスク高く、集中治療職員意外と低い

それなりの防御策をとってるからだろう

SARS-CoV-2 seroprevalence and asymptomatic viral carriage in healthcare workers: a cross-sectional study 

Adrian Shields, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/28/thoraxjnl-2020-215414

目的医療従事者におけるSARS-CoV-2抗体の無症候性ウイルスキャリッジおよび血清予備数の割合を決定する。

デザイン

2020年4月24/25日に行われた無症候性医療従事者の横断的研究

設定

英国バーミンガムNHS財団信託(UHBFT)

参加者

545人の無症候性医療従事者を参入。被験者はUHBFTソーシャルメディアを通じて参加するよう要請。除外基準には、COVID-19と一致する現在の症状が含まれていました。推定被験者中除外はない。

介入

被験者は、SARS-CoV-2 RNAおよび抗anti-SARS-CoV-2 spike glycoprotein抗体についてそれぞれ試験された鼻咽頭綿棒および静脈血球でボランティア酸化。結果は、先行疾患と労働病院部門にて解釈

主要アウトカム 　感染とSARS-CoV-2血清学的陽性比率

結果

SARS-CoV-2 viral carriage のポイント比率は2.4%(n=13/545)

SARS-CoV-2抗体の全体的な血陽性率24.4%(n=126/516)。

以前に症候をが合ったと報告した被験者は、seroprevalenceが高い(37.5%対17.1%、χ2=21.1034, p<0.0001)、そして、無症候性被験者より定量的に抗体反応高い

seroprevalenceは、ハウスキーピング(34.5%)、急性期医療(33.3%)、一般内科(30.3%)で最も高く、集中治療(14.8%)では低かった。

 BAME(黒人、アジア人、少数民族)の民族性は、血清陽性リスクの有意な増加と関連していた(OR:1.92、95%CI 1.14~3.23、p=0.01)。

集中治療室での勤務は、病院の他の領域での勤務と比較して、血清陽性リスクが有意に低いことと関連していた(OR:0.28、95%CI 0.09~0.78、p=0.02)。

Covid-19:黒人では鼻上皮TMPRSS2遺伝子発現高度

この研究では、人種/民族的に多様なコホートにおける鼻上皮遺伝子発現を調べたところ、黒人では他の自称人種/民族と比較して、TMPRSS2 の発現が有意に高いことが示された。

SARS-CoV-2の侵入におけるTMPRSS2の本質的な役割を考えると、TMPRSS2の鼻腔内での高発現は、黒人個人におけるCOVID-19の高負担に寄与している可能性がある。カモスタットメシル酸塩などのTMPRSS2阻害剤は、COVID-19治療への有用性を検証するために臨床試験が行われている。

TMPRSS2発現における人種・民族間の差異が認められたことは、多様な参加者を含めること、および人種・民族で層別化した解析をこのような臨床試験に取り入れるべきであることを強調している。

Racial/Ethnic Variation in Nasal Gene Expression of Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2)

Supinda Bunyavanich, et al.

JAMA. Published online September 10, 2020. doi:10.1001/jama.2020.17386

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770682

彼の横断的研究では、以前に研究したコホートであるMount Sinai Health System（ニューヨーク州ニューヨーク市）内の個人から2015～2018年に採取した鼻上皮を使用した。健康な個人と4～60歳の喘息患者は、喘息のバイオマーカーの研究のために鼻腔内ブラッシングを受けた。ブラッシングのRNA単離に続いて、RNA配列決定、配列アラインメント、正規化が行われた。マウントサイナイ機関審査委員会はこの研究を承認した。参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

齢、性別、および喘息を調整した線形回帰モデルを、従属変数として100万人当たりのlog2カウントにおけるTMPRSS2発現を、独立変数として自明の人種/民族性を用いて、Rバージョン3.6.0（R Foundation for Statistical Computing）を用いて実施した。両側検定とP ≤ 0.05の有意水準を用いた。

結果

コホート（n=305）の内訳は、アジア人8.2％、黒人15.4％、ラテン系26.6％、人種・民族混合9.5％、白人40.3％であった。参加者のうち、48.9％が男性で、49.8％が喘息を患っていた。

人種/民族間では、TMPRSS2の鼻腔内遺伝子発現は、アジア人（n=25、平均8.07［95％CI、7.74～8.40］対数百万対数）、ラティーノ人（n=81、平均8.02［95％CI、8.41～8.86］対数百万対数）と比較して、黒人個体（n=47、平均8.64［95％CI、8.41～8.86］対数百万対数）で最も高かった。 02 [95% CI, 7.90-8.14] log2カウント/百万個）、人種/民族の混合個人（n = 29; 平均、7.97 [95% CI, 7.77-8.16] log2カウント/百万個）、および白人個人（n = 123; 平均、8.04 [95% CI, 7.94-8.15] log2カウント/百万個）であった（図）。

線形回帰に基づくと、TMPRSS2発現は、アジア人、ラテン系、人種／民族の混合、および白人に比べて、黒人個体で有意に高かった（すべてのP＜0.001）（図および表）。TMPRSS2発現と性、年齢、喘息との間には有意な関連は認められなかった。

COVID-19関連ARDSは他のARDSと違うのか？

COVID-19 patient with ARDS (“CARDS”) ：P-SILI防止重要！
https://kaigyoi.blogspot.com/2020/04/covid-19-patient-with-ards-cards-p-sili.html

これの続き・・・

patient self-induced lung injury [P-SILI])の存在に関する議論も必要

エラスタンス：弾性の低い、lung recruitmentの無いタイプと逆のタイプに分かれるのではないかという仮説と、COVID-19関連ARDS患者での呼吸管理上のphenotypeの特異性があるかの議論


Respiratory Mechanics of COVID-19– versus Non–COVID-19–associated Acute Respiratory Distress Syndrome
Anne-Fleur Haudebourg , et al.
AJRCCM
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202004-1226LE
https://doi.org/10.1164/rccm.202004-1226LE       PubMed: 32479162


重度のコロナウイルス疾患（COVID-19）を呈してICUに入院した患者のほとんどは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の基準を満たしており、侵襲的な機械的人工呼吸を必要とする。このような患者では、呼吸力学とlung recruitabilityの可能性についての知識は、人工呼吸器の設定を調整する際の指針となる貴重な情報を提供する可能性がある。

COVID-19の呼吸力学の主な特徴は、重度の低酸素血症と呼吸器系のコンプライアンスの保存であり、lung recruitability が悪いこととの関連性であることを臨床経験から定期的に報告している著者もいる。しかし、呼吸器系コンプライアンスの劇的な低下は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）関連ARDSにおいても報告されている。
Gattinoniらは最近、これらの異なる観察結果を調整することを提案し、異なる表現型は、疾患の時間経過と重症度と患者の呼吸器反応との間の相互作用に起因している可能性があり、
初期のL表現型（低い肺エラスタンス、低いリクルート性）と後期のH表現型（高い肺エラスタンス、高いリクルート性）があるという仮説を立てた。
しかし、COVID-19関連ARDSの生理学的記述や、COVID-19以外の古典的ARDSとの比較については、文献にはほとんど記載されていない。

本研究の目的は、COVID-19関連ARDS患者の呼吸力学と lung recruitabilityを記述し、非COVID-19関連ARDSと比較し、COVID-19の表現型との関連性を探ることである。


Non-COVID-19との明確な違いがあるのは BMI　(Non-COVID 19 vs COVID-19 28 (24-31) vs 22 (20-27) 
他有意差のある提示としては
呼吸回数 28(28-30) vs 26 (25-30)
Airway opening pressure ≧ 5 cmH2O 12(40) vs 3 (11)
R/I 比 0.40 (0.23-0.50) vs 0.20 (0.05-0.30)

R/I ratio = recruitment-to-inflation ratio

ARDSを15および5cmH2OのPEEPで換気。圧力-体積曲線を単呼吸法比較
急激にPEEPを解放すると（15～5cmH2O）呼気量が増加する：この呼気量と、低PEEP（または気道開放圧以上）でのコンプライアンスによって予測される呼気量との差から、PEEPによるリクルートされた呼気量が推定される ref.)https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577153/

全体的に、R/I比はCOVID-19を有する患者の方がCOVID-19を有しない患者よりも有意に高かった。しかし、COVID-19患者と非COVID-19患者の間のlung recruitability高値（R/I比≧0.5で定義される)比率としては統計的有意差には達しなかった（9/30［30％］ vs. 4/27［15％］；P = 0.17）。

COVID-19を有する患者では、R/I比はPaO2/FiO2比と有意に相関したが（Spearmanのρ＝-0.44；P＝0.001）、呼吸器系コンプライアンスとは相関しなかった（Spearmanのρ＝0.29；P＝0.12）。

COVID-19の最初の症状が発現してからの時間および呼吸困難が発現してからの時間は、呼吸器コンプライアンス（Spearmanのρ = -0.005および0.162；P = 0.98および0.39、それぞれ）またはR/I比（Spearmanのρ = -0.320および-0.221；P = 0.09および0.24、それぞれ）とは相関していなかった。

疾患の持続期間と評価された呼吸力学パラメータのいずれとの間にも他の相関関係は認められなかった。

コロナウィルス感染症：RAS-SARS-CoV系の仮のまとめ

要約すると・・・こうなるらしい
Summary of renin–angiotensin–aldosterone system interplay with lung injury and disease

• SARS-CoVは感染中ACE2の表面の遺伝子発現減少
• ACE2活性の低下は、悪循環の中でAng IIの増加とACE2のさらなるダウンレギュレーションをもたらし、急性肺障害を促進する。
• 主な侵入経路はACE2が関与しているが、他の受容体が、これと関連無く独立してSARS-CoV感染を媒介する可能性がある

ACE: angiotensin-converting enzyme; Ang II: angiotensin II.




Understanding the renin–angiotensin–aldosterone–SARS-CoV axis: a comprehensive review
Nicholas E. Ingraham,  et al.
European Respiratory Journal 2020 56: 2000912;
DOI: 10.1183/13993003.00912-2020
https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2000912



レビューでは、RAAS-CoV軸に関する知識の現状（SARS-CoVに関する先行研究から得られた情報）、それが現在進行中のパンデミックとどのように関係しているか、そしてこれらの知見がエビデンスに基づいた方法で次のステップを導く可能性があるかを探っている。

観察事項

本レビューでは、急性肺障害におけるRAAS-CoV軸の役割、およびこの軸の薬理学的修飾の効果、リスク、および利点について論じている。RAAS阻害薬の様々な側面を活用して、間接的なウイルス誘発性肺損傷を緩和する機会があるかもしれない。このような修飾が疾患を悪化させる可能性があることが懸念されている。現在までの関連する前臨床試験や実験モデルでは、RAAS-CoV軸の阻害が肺損傷と生存率の両方に保護効果をもたらすことが確認されているが、SARS-CoV-2におけるRAAS修飾の役割に関する臨床データはまだ限られている。

結論

SARS-CoV-2に対する治療法として提案されているのは、主にウイルスの微生物学的研究に焦点を当て、ウイルス細胞傷害の抑制を目的としたものである。これらの治療法は有望ではあるが、即効性がない可能性があり、また、有効性の期間も未回答のままである。別のアプローチとしては、罹患率や死亡率につながるウイルスによって引き起こされる特定の下流の病態生理学的効果を調節することである。我々は、RAASをベースとした介入の有効性に関する臨床的な平衡を支持する証拠が多数存在し、COVID-19の急性肺損傷に対するRAAS-CoV軸の阻害を評価するための多施設無作為化比較臨床試験の必要性が差し迫っていることを提案している。

The RAAS in states of health



<略>

The RAAS in cardiovascular disease
<略>

The RAAS in pulmonary disease

• 慢性肺疾患

COPDにおいて、ARB治療を受けた患者（ACEi投与患者と比較して）は、重度の増悪が少なく、全体的に増悪が少なく、死亡率が低く、機械的換気の必要性が低く、入院回数が少なかった [71]。さらに、肺炎で入院する前および入院中にARBを投与されていた65歳以上の患者は、そのような治療を受けていない患者と比較して死亡率が減少していた [72]。

↵

1. Lai CC, 
2. Wang YH, 
3. Wang CY, et al.

 Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on the risk of pneumonia and severe exacerbations in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 867–874. doi:10.2147/COPD.S158634

Google Scholar

↵

1. Mortensen EM, 
2. Nakashima B, 
3. Cornell J, et al.

 Population-based study of statins, angiotensin II receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors on pneumonia-related outcomes. Clin Infect Dis 2012; 55: 1466–1473. doi:10.1093/cid/cis733

CrossRefPubMedGoogle Scholar

• 急性肺損傷

Ang II/AT1受容体経路を介したRAAS活性化は、炎症[50]、血管透過性増加[47]、および重度の肺損傷[10、33]を引き起こすが、ARBはこれらの変化を有意に減衰させる[47-50]。重要なことに、高濃度の Ang II が存在するだけで、ACE2 の発現がさらに調節され、調節された Ang II/AT1 受容体活性につながることがある[73]。マウスでは、ロサルタンは肺障害のプロモーターである可溶性エポキシドヒドロラーゼの Ang II 関連の増加を抑制することで死亡率を低下させた [74]。人工呼吸器関連肺損傷の動物モデルでは、ロサルタンが Ang II 活性と AT1 受容体の発現を緩和することが示されている[75-77]。ほとんどの研究では前処理動物モデルを含むが、レスキューモデルでも ACE2 レベルの回復、動脈性酸素緊張 (PaO2) の低下の鈍化、肺損傷の軽減などの効果が示されている [49]。

ヒト患者では、遺伝的コホート研究により、RAASと急性肺損傷との関係についてのさらなる洞察が得られている。Jerngら[78]は、ACE遺伝子の多型がARDSの転帰と関連していることを発見した。これらの知見はAdamzikら[79]によって裏付けられており、ACE DD遺伝子型（ACE活性の増加と関連している）の患者はARDSに関連した死亡リスクが最も高い（ハザード比5.7）と同定されている。RAAS阻害とARDSとの関連を評価した他のヒトの研究は観察的なものである。Kimら[80]は、ACEiまたはARBを服用しているARDS患者は、RAAS阻害剤を服用していない患者と比較して生存率が高いことを明らかにした。2010年に行われた急性呼吸不全患者を対象とした無作為化対照試験の二次解析では、急性呼吸不全エピソード後の退院時にACEi/ARBを投与することで、1年死亡率が44％減少することが示唆されている[81]。さらに最近では、Hsiehら[82]は、ARBまたはACEi治療を受けている敗血症患者（ショックを伴う場合と伴わない場合）では、病院死亡の調整オッズが低いことを観察した。Mortensenら[83]はまた、入院前にARBを服用している患者では病院死亡のオッズが58％減少することを示した。これらのデータに基づいて、ARDSにおけるACEiとARBの潜在的な利点をさらに解明することが求められている[84]。しかし、この論文を執筆した時点では、このトピックに関する無作為化対照試験は、査読付き文献やClinicalTrials.govレジストリでは確認されていない。

• 肺炎

インフルエンザおよび他のタイプの肺炎はRAAS軸と相互作用する可能性があるが、動物およびヒトの両方の研究は、特に特定のインフルエンザ株の場合にRAASに明らかな間接的影響を及ぼすことを示している。これまでの研究では、Ang IIレベルが未分化のインフルエンザ患者の死亡率を予測することが示唆されており[85]、入院中のRAAS阻害薬治療の継続は、ウイルス性肺炎症例の病院死亡率および挿管のオッズの低下と関連している[86]。RAASは他のウイルス性肺炎にも意味を持つ可能性があり、Guら[87]は、RSウイルスの小児は健康な小児に比べてAng IIレベルが高い傾向にあることを発見した。この観察に基づいて、彼らは前臨床マウスモデルにおいて、呼吸器性合胞体ウイルス感染に対する組換えACE2療法の有用性を示した。

重要なことに、H7N9およびH5N1インフルエンザは、ACE2のダウンレギュレーション、Ang IIのアップレギュレーション、およびAT1受容体誘導性肺障害を介して肺障害を引き起こすことが示されている[88、89]。H5N1 および H7N9 のマウスモデルでは、ロサルタン投与によりインターロイキン（IL）-6 の減少、肺水腫、肺損傷および死亡率の低下が示された[89, 90]。しかし、ロサルタンが肺損傷を防ぐメカニズムは RAAS 経路のみに存在するとは限らない [50]。Liu ら [91] は、ロサルタンが肺樹状細胞の活性化を阻害することを示唆している。肺炎ラットを対象とした研究では、AT1 受容体遮断薬は AT1 受容体のダウンレギュレーションを伴わないメカニズムで好中球の活性化を抑制した[92]。このような研究では、ロサルタン投与による微生物クリアランスの低下が懸念されていた。これとは対照的に、実際にロサルタン投与による肺損傷モデルでは、ウイルス負荷の減少 [90] と細菌クリアランスの増加 [50] が示されている。これらの相互作用の複雑さを考えると、これらの関係をさらに解明するためには、今後の調査が必要である。

Controversies regarding the causative role of ACE2 in COVID-19
<略>

急性COVID-19症回復後呼吸器症状継続

呼吸器症状遷延めだつようだ

---

COVID-19からの回復後に退院した患者を対象に、症状の持続性を評価

Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19
Angelo Carfì, et al for the Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group
JAMA. Published online July 9, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12603
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768351

結果

2020年4月21日から5月29日までの間に、179人の患者がフォローアップ後の急性期ケア評価の対象となる可能性があった；14人（8％）が参加を拒否し、22人が検査結果が陽性であった。 

したがって、143人の患者が含まれた。平均年齢は56.5歳（SD、14.6歳）（範囲、19～84歳）で、53人（37％）が女性であった。入院中、72.7％の参加者に間質性肺炎の証拠があった。 

平均在院日数は 13.5 日（SD、9.7 日）で、21 例（15%）が非侵襲的人工呼吸を受け、7 例（5%）が侵襲的人工呼吸を受けていた。

患者の評価は、COVID-19の最初の症状が発現してから平均60.3日後（SD、13.6日）に行われた；評価の時点で、COVID-19に関連する症状が完全に消失したのは18人（12.6％）のみであり、32％は1または2の症状を有し、55％は3以上の症状を有していた。いずれの患者にも発熱や急性疾患の徴候や症状は認められなかった。QOLの悪化は44.1％の患者で認められた。図は、疲労（53.1％）、呼吸困難（43.4％）、関節痛（27.3％）、胸痛（21.7％）を報告している人の割合が依然として高いことを示している。

この研究では、COVID-19から回復した患者では、87.4％が少なくとも1つの症状、特に疲労と呼吸困難の持続を報告していた。この研究の限界は、急性COVID-19発症前の症状歴に関する情報が不足していることと、症状の重症度に関する詳細が不足していることである。さらに、本研究は患者数が比較的少なく、他の理由で退院した患者の対照群がない単施設研究である。市中肺炎の患者でも症状が持続することがあり、これらの所見はCOVID-19に限ったものではない可能性を示唆している6。

臨床家や研究者はCOVID-19の急性期に焦点を当ててきたが、長期的な効果を得るためには退院後も継続的なモニタリングが必要である。

SARS-CoV-2:身体的距離、フェースマスク、眼球保護の重要性

あらためて確認されたという所か・・・

Covid-19研究については、Surgisphereデータベースがどのように関与しているかも今後の報告吟味としてひつようになるのだろう

Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis
Derek K Chu,  et al.
Open Access Published:June 01, 2020
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31142-9
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31142-9/fulltext

【背景】　SARS-CoV-2はCOVID-19原因で、緊密接触でヒト・ヒト感染の原因となる。身体的距離、フェースマスク、眼を介した防御のウィルス伝播への影響を医療・非医療ケア（e.g. コミュニティ)状況下で比較
【方法】
ヒトヒト伝播を避ける最適な距離、フェースマスクや眼保護使用のアクセスとウィルス伝播予防の評価したシステマティック・レビューとメタアナリシス施行。
SARS-CoV-2と急性呼吸器症状の原因となるいbetacoronavirus、MERSのデータを21のWHO特化、COVID-19特化情報ソースから獲得。これらのデータソースをデータベースの開始から2020年5月3日までの間に、言語による制限なく、比較研究、および受容性、実現可能性、資源利用、衡平性の文脈的要因について検索した。記録をスクリーニングし、データを抽出し、重複した場合のバイアスのリスクを評価した。我々は、フリークエンティストメタアナリシスおよびベイズメタアナリシス、ランダム効果メタ回帰を行った。コクラン法およびGRADEアプローチに従ってエビデンスの確実性を評価した。
This study is registered with PROSPERO, CRD42020177047.

【知見】
16 カ国と 6 大陸にまたがる 172 件の観察研究が同定されたが、ランダム化比較試験は実施されておらず、44 件の関連する比較研究が医療現場と非医療現場の両方で実施された（n=25 697 人の患者）。

1ｍ以上の身体的距離で1ｍ未満に比べウィルス伝播は低下(n=10,735, pooled 補正オッズ比[aOR] 0.18, 95% CI, 0.09-0.38; リスク差[RD] -10.2% , 95% CI, -11.5 to -7.5 moderate certainty)
さらに距離が増加するほど予防効果強くなる(相対リスク変化 [RR] 2.02/m ;P_interaction 0.041; moderate  certainty)

フェースマスク使用は感染リスクを大幅に減少(n=2647; aOR 0.15, 95% CI 0.07 to 0.34, RD -14.3% , -15.9 to -10.7; low certainity)

Figure 5Forest plot showing adjusted estimates for the association of face mask use with viral infection causing COVID-19, SARS, or MERS

N95や同様のrespiratorの方がサージカルマスクや同程度のマスク(e.g. 再使用12−16層コットンマスク)より感染予防関連性高い; P_{interaction 0.090; 事後確率＞95％, low certainty)}

眼球保護も同様の感染低下と関連 (n=3713; aOR 0·22, 95% CI 0·12 to 0·39, RD −10·6%, 95% CI −12·5 to −7·7; low certainty)

非補正研究、サブグループ研究、感度分析でも同様所見

入院死亡率推定スコア REMS

入院死亡率推定スコア　REMS
平均血圧(mm Hg)、脈拍、呼吸回数、酸素飽和度、GCS、患者年齢からのスコア化


APACHEIIなどとの比較すればよかったのに


Comparing Rapid Scoring Systems in Mortality Prediction of Critically Ill Patients With Novel Coronavirus Disease
Hai Hu ,et al.
Academic Emergency Medicine (Academic Emergency Medicine 2018年のインパクトファクター : 2.963 （2019年の最新データ）)
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acem.13992?af=R
First published:20 April 2020 https://doi.org/10.1111/acem.13992

目的
新規コロナウイルス疾患（COVID-19）を有する重症患者に対しては，迅速かつ早期の重症度評価が重要であるように思われる．本研究では、これらの患者の入院時における迅速スコアリングシステムの性能を評価することを目的とした。

方法
本研究では、COVID-19を有する重症患者の合計138例のカルテを対象とした。修正早期警戒スコア（MEWS）および迅速救急医療スコア（REMS）の算出に使用した入院時の人口統計学的および臨床的特徴、およびアウトカム（生存または死亡）を各症例について収集し、分析のために抽出した。全症例を2つの年齢サブグループ（65歳未満と65歳以上）に分けた。全症例と両サブグループについて受信機操作特性（ROC）曲線解析を行った。

結果
生存者と非生存者のMEWSの中央値（四分位25、四分位75）は1［1、2］と2［1、3］、REMSの中央値はそれぞれ5［2、6］と7［6、10］であった。全体解析では、死亡率予測におけるREMSのROC曲線下面積は0.833（95％信頼区間[CI]=0.737～0.928）であり、MEWS（0.677、95％CI =0.541～0.813）よりも高かった。REMSの最適カットオフ（≧6）は感度89.5％，特異度69.8％，正の予測値39.5％，負の予測値96.8％であった．65歳未満のサブグループの解析では、死亡率予測におけるROC曲線下面積は0.863（95％CI = 0.743～0.941）であり、MEWS（0.603、95％CI = 0.462～0.732）よりも高かった。

結論
私たちの知る限りでは，本研究はCOVID-19を有する重症患者のための迅速なスコアリングシステムに関する最初の研究であった。REMSはCOVID-19を有する重症患者、特に65歳未満の患者に対して有効なリスク層別化ツールを救急医に提供できる可能性がある。これらの患者のスクリーニングにおけるREMSの有効性は、その陰性予測値の高さに起因する。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

---

Modified Early Warning Score (MEWS) : heart rate (beats/min), systolic blood pressure (mm Hg), respiratory rate (breaths/min), body temperature(°C),and consciousness

Rapid Emergency Medicine Score (REMS) : mean arterial pressure (mm Hg), pulse rate (beats/min), respiratory rate (breaths/min), oxygen saturation (%), GCS, and patient age (year). Case fatality

https://onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1111%2Facem.13992&file=acem13992-sup-0001-DataSupplementS1.pdf

These data included all the factors needed for calculating MEWS and REMS models. Individual scores of MEWS were calculated based on heart rate (beats/min), systolic blood pressure (mm Hg), respiratory rate (breaths/min), body temperature(°C),and consciousness. Likewise, individual scores of REMS were calculated based on mean arterial pressure (mm Hg), pulse rate (beats/min), respiratory rate (breaths/min), oxygen saturation (%), GCS, and patient age (year). Case fatality was defined as death during hospitalization.

ACE阻害剤は重症Covid-19に対し防御的？

5月15日のliving systematic reviewでは高レベルのエビデンス認めず、中等-信頼エビデンスでは有症状SARS-CoV-2検査陽性患者でのACE阻害剤・ARB使用との関連性示唆しないということで、悪化するか有益的か不明

Risks and Impact of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in AdultsFREE
A Living Systematic Review
https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/M20-1515

High-certainty evidence suggests that ACEI or ARB use is not associated with more severe COVID-19 disease, and moderate-certainty evidence suggests no association between use of these medications and positive SARS-CoV-2 test results among symptomatic patients. Whether these medications increase the risk for mild or asymptomatic disease or are beneficial in COVID-19 treatment remains uncertain.

メディケア対象だとACE阻害剤一部有益性の報告

Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers with the Risk of Hospitalization and Death in Hypertensive Patients with Coronavirus Disease-19
Rohan Khera, et al.
medRxiv
doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.17.20104943
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.17.20104943v1

This article is a preprint and has not been certified by peer review

【背景】アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の有無と アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）はSARS-CoV-2感染を緩和・悪化は不確か。国内対象研究でACE 阻害薬やARBとコロナウイルス感染症19（COVID-19）の入院と死亡率の間で 高血圧症の患者を対象として検討

【研究方法】メディケア・アドバンテージおよび民間保険者の高血圧患者で、1 種類以上の降圧剤を投与されており、外来で SARS-CoV-2 検査が陽性であった 2,263 人を同定（外来コホート）。propensity score マッチ分析で，ACE 阻害薬および ARB と COVID-19 の入院リスクとの関連を決定。COVID-19で入院した高血圧症患者7,933人の第2の研究（入院コホート）では、これらの薬剤と院内死亡率との関連を検証

【結果】外来コホートと入院コホートで、ACE阻害剤 31.9％、 29.8％、ARB使用 32.3％、28.1％
外来コホートでは 検査陽性後経過日数中央値 30.0日（19.0～40.0日）で、COVID-19入院 12.7%
propensity score-マッチ化分析で、ACE阻害剤も、ARBも入院リスクに関して有意差無し （HR、0.77［0.53、1.13］、P = 0.18 、0.88［0.61、1.26］、P = 0.48)
保険群毎層別化でいくと、メディケアではACE阻害剤では入院リスク低下 (HR, 0.61 [0.41, 0.93], P = 0.02)を認めるが、ARBでは有意では無かった
商用的保険群では有意差無し（HR：2.14 [0.82、5.60]、P = 0.12；P-相互作用 0.09）

入院患者対象では、死亡率 14.2%、生存退院 59.5%、入院中 26.3%の状態。propensityマッチ化分析では、ACE阻害剤もARB、入院死亡率リスク増加と相関せず (0.97 [0.81、1.16]; P = 0.74、1.15 [0.95、1.38]; P = 0.15)、これは全ての検討でも層別化検討でも同様。


【結論】ACE阻害薬とARBの使用はSARS-CoV-2感染患者間において入院リスクや死亡リスクと相関せず。しかし、メディケア住民に関してACE阻害剤使用が入院リスク約40％低下の可能性がある。
感染による増悪アウトカムリスクの高い高齢住民において入院リスクにおいてACE阻害剤が重要な役割を果たす可能性があるかも

SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

SARS-CoV-2に対しヒトモノクローナルSARS-CoV抗体が交叉中和抗体となりえる

Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody
Dora Pinto, et al.
Nature (2020)Cite this article
Published: 18 May 2020
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y


SARS-CoV-2は、現在のCOVID-19パンデミックの原因となっている新たに出現したコロナウイルスであり、2020年5月6日現在、370万人以上の感染と260,000人の死亡をもたらした。
この人獣共通感染症ウイルスのパンデミック拡大を抑制するためには、ワクチンや治療法の開発が最も重要。
SARS-CoV-2スパイク（S）糖タンパク質は、宿主細胞への侵入を促進し、中和抗体の主な標的である。ここでは、2003年にSARS-CoVに感染した個人の記憶B細胞から同定されたSARS-CoV-2 Sを標的とする複数のモノクローナル抗体について記載。
S309と名付けられた1つの抗体は、S受容体結合ドメインに関与することにより、SARS-CoV-2およびSARS-CoV偽ウイルス、ならびに本物のSARS-CoV-2を強力に中和する。

低温電子顕微鏡および結合アッセイを用いて、S309 がサルベコウイルス亜属に保存されている糖鎖含有エピトープを、受容体結合と競合することなく認識することを示した。
ここで同定された他の抗体とともにS309を含む抗体カクテルは、SARS-CoV-2の中和をさらに増強し、中和エスケープ変異体の出現を制限する可能性がある。これらの結果は、S309およびS309を含む抗体カクテルをSARS-CoV-2への曝露リスクが高い患者の予防に使用するための道を開くものである。

---

宿主細胞へのコロナウイルスの侵入は、ウイルス表面から突出したホモトリマーを形成する膜貫通スパイク（S）糖タンパク質によって媒介される3 。
S糖タンパク質は、2つの機能的なサブユニットで構成されています。S1（A,B,C,D ドメインに分割）は、宿主細胞受容体への結合を担当し、S2 はウイルス膜と細胞膜の融合を促進する4,5 。
SARS-CoV-2とSARS-CoVの両方がサルベコウイルス亜属に属し、それらのS糖タンパク質は80％のアミノ酸配列の同一性を共有しています6 。
SARS-CoV-2 の S は、コウモリの SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）RaTG13 と密接に関連しており、97.2%のアミノ酸配列同一性を共有している1 。
我々は最近、ヒト-アンジオテンシン変換酵素2（hACE2）がSARS-CoV1,6-8と同様にSARS-CoV-2の機能的受容体であることを実証した。
S ドメイン B (SB ) は受容体結合ドメイン (RBD) であり、hACE2 に高親和性で結合することから、SARS-CoV10 で以前に提案されていたように、現在のヒトにおける SARS-CoV-2 の急速な感染に寄与している可能性がある6,9 。
コロナウイルス S 糖タンパク質は宿主細胞への侵入を媒介するため、中和抗体の主な標的であり、治療やワクチン設計の努力の焦点となっている3 。
Sの三量体は、広範にタンパク質フォールディング11のために重要であり、宿主プロテアーゼと中和抗体12-17へのアクセス性を調節するN-リンクされた糖鎖で飾られています。
2つの異なる機能状態でSARS-CoV-2 Sの低温電子顕微鏡（cryoEM）構造6,9とhACE218-20と複合体のSARS-CoV-2 SBのcryoEMと結晶構造と一緒に、SBドメインの動的な状態を明らかにし、ワクチンやウイルスの侵入の阻害剤の設計のための青写真を提供しています。
モノクローナル抗体（mAbs）の受動的投与は、予防ワクチンの開発を補完する即時防御を提供することで、SARS-CoV-2パンデミックの制御に大きな影響を与える可能性がある。
パンデミックの設定でmAbsの加速開発は、10-12ヶ月21の従来のタイムラインに比べて5-6ヶ月に削減することができます。
ansuvimab（mAb114）が症候性エボラウイルス感染症に対して安全で効果的な治療法であるという最近の発見は、感染症発生時にmAb療法を成功させた顕著な例である22,23。
我々は以前、SARS-CoV24またはMERS-CoV25に感染した個体のメモリB細胞から強力に中和するヒトmAbを分離しました。
これらの mAbs のパッシブ転送は、様々 な SARS-CoV 単離株と SARS 関連 CoV（SARSr-CoV）24,26,27 と同様に MERS-CoV25 で挑戦した動物を保護しました。
SARS-CoV SおよびMERS-CoV Sとの複合体におけるこれら2つのmAbsの構造解析は、ウイルス中和のメカニズムに関する分子レベルの情報を提供した14。
特に、両 mAb が宿主受容体への SB の付着を阻害する一方で、SARS-CoV 中和性 S230 mAb は、受容体付着を模倣し、S 菌原性コンフォメーション再配列を促進することで機能的に作用した14。
SARS-CoV中和の別のメカニズムは最近、S三量体の3つのSBドメインのうち少なくとも2つがオープンコンフォメーションにあった場合にのみアクセス可能な暗号的エピトープを結合したmAb CR3022について記述された28,29。
しかしながら、これらのmAbはいずれもSARS-CoV-2を中和しない。
SARS-CoVおよびSARS-CoV-2を中和する47D11と呼ばれるmAbもまた、最近ヒトIgトランスジェニックマウスから単離され30、いくつかのMAbがSARS-CoV-2感染者から単離された31。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。