痛風・アロプリノール：腎機能障害リスク増加せず、リスク軽減効果

副作用の少なさから新規高尿酸血症治療薬にすっかりお株を奪われた感のある、アロプリノロール。allopurinol hypersensitivity syndrome (AHS)の怖さから・・・治療躊躇したくなることがある。一時期、腎機能悪化懸念が浮上したが、最近では、アロプリノール低用量からエスカレーションし段階的に増量することで尿酸ターゲットまで到達可能で腎機能障害の患者にさえ適応できる可能性示唆されてきた。腎機能障害へのULT(尿酸低下治療）について検討



住民ベースの英国コホート研究で、痛風患者へのザイロリック 300mg/日以上で、腎機能低下リスク増加することなく、13％ほどリスク軽減


Association of Chronic Kidney Disease With Allopurinol Use in Gout Treatment
Ana Beatriz Vargas-Santos, et. al.
JAMA Intern Med. 2018;178(11):1526-1533. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4463

小規模RCTの結果、急性痛風発作時尿酸降下剤使用可能になる？ ただ、即断は危険！

痛風発作時アロプリノール（ザイロリック）など使用に関して、｢発作時に、急に飲みはじめても効果はなく、かえって症状が悪化してしまいます。｣ というのが一般的で、　急性痛風発作の時、高尿酸治療開始すべきではない・・・というのが常識であった。


これが変わるかもしれない

急性痛風患者における、アロプリノール投与開始の28日間プラシーボ対照化二重盲検研究


Does Starting Allopurinol Prolong Acute Treated Gout? A Randomized Clinical Trial
JCR: Journal of Clinical Rheumatology:April 2015 - Volume 21 - Issue 3 - p 120–125 

研究完遂　プラシーボ　17名、　アロプリノール　14名、計31名


ITT及び完遂社分析とも、統計学的非有意
アロプリノール群　15.4日、　ｖｓ　プラシーボ　13.4日　ｐ＝０．５


セカンダリ解析では、疼痛急性期改善は両群とも迅速 

小規模研究なので、即、実践するかというと悩むところ

解説：http://www.medpagetoday.com/Rheumatology/GeneralRheumatology/50902

これでは、急性痛風発作への治療統一が図られてない、（糸球体濾過流速というべき）GFR　50ｍL/分未満患者やAST/ALT、ALP　正常上限1.25倍超は除外されている。グラインド化不十分という面も有り、これで結論づけは危険。

即、臨床実践しないように・・・

痛風患者に於ける糖尿病発症の関連性は女性でも多大

英国・性別層別化マッチ化コホート研究（ The Health Improvement Network (THIN)）で、痛風患者での糖尿病発生率は。BMIのような要素で補正した場合、女性の方が高い。


痛風は尿酸増加と関連し、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、臨床的には心血管イベント、早死にと関連し、以前から男性においては、2型糖尿病発症リスク増加が報告されていた。


今回、むしろ女性の方がその影響が大きいことが判明した。


Independent impact of gout on the risk of diabetes mellitus among women and men: a population-based, BMI-matched cohort study
Rho Y, et al
Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205827.

３５３３９名の痛風患者（男性７２．４％、平均年齢　62.7歳）
痛風患者での糖尿病発症頻度　　：　女性　10.1　男性　9.5　（1000人年）
ｖｓ　
137056名での非痛風患者では　5.6、　7.2（1000人年）

BMIマッチ化単変量・多変量ハザード比は、男性より女性で高い　
女性　1.71; 95% CI 1.51 to 1.93 vs 1.22; 95% CI 1.13 to 1.31　vs　男性　1.48; 95% CI 1.29 to 1.68 vs 1.15; 95% CI 1.06 to 1.24　(p values for interaction　<　0.001　）

性差影響は年齢特異的サブグループ横断的に維持。

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高齢者の発熱や全身消耗状態にからむ、結晶性関節炎は、女性でその頻度はかなり多いという印象をもってる。

だが、、私、60才未満の女性の痛風患者を診たことがない・・・　　見逃してるんだろうか？

【英国】痛風：王様の病気は増加し、治療不十分が目立つ

日本の常識は世界の非常識で有名な尿酸治療の世界；痛風と関係なく、無症候性高尿酸血症(Asymptomatic hyperuricemia)への治療がなされる。

尿酸低下治療原理主義者たちだけが幅をきかす日本

これの是非に関するエビデンスに基づく議論が必要なはずだが、まともな議論がなされず、尿酸低下治療が唯一の痛風予防策のようなミスリードがなされる。実際に痛風に関する強い予測要素は、年齢、BMI、高血圧、コレステロール値、アルコール摂取であり、尿酸値がその予測要素とならないという報告もある。


閲覧者には、Medpage解説を冷ややかに見て欲しいのだが・・・


痛風治療英国内住民調査がなされてる。

Medpage解説によると、痛風という「王様たちの疾患」は、現代では一般庶民の疾患となった。米国内では830万名、住民の3.9％の罹患率。20年間で約２倍となり、40年間では3倍、これは肥満罹患率の増加、降圧利尿剤使用、高齢化に関係していると想定される。歴史的に見て、贅沢と関係し、食事量増大と関連し、腎疾患・心疾患のある患者に多く、管理すべきなのに、不十分管理が目立つ。痛風は急性あるいは間欠的疾患と誤解され、慢性破壊性関節疾患ということが忘れられている。症状出現前に関節内結晶存在する。これを忘れ、多くの医師たちは、古典的スタンダードであるNSAIDsやコルヒチン治療のみを行う。 

尿酸ナトリウム結晶は関節腔や滑液包内に到達し、NALP3 inflammasomeを活性化し、IL-1やTNFなどを遊離炎症を発生させる。尿酸値を飽和濃度未満に維持し、関節・組織結晶形成未満にする治療。 

 American College of Rheumatology (ACR)、 British Society for Rheumatology、 European League Against Rheumatism では、xanthine oxidase inhibitorすなわちアロプリノールを推奨。ACRでは、アロプリノール 100mg/日投与量という少ない量で、尿酸値を 6mg/dL未満とする目標で、 6mg/dL未満を特定の患者に推奨。100−300mg/日を腎機能に応じて調整。アロプリノールは800mg/日まで増量可能（日本では300mgまで？）だが、一度設定するとその後変更は少ない。アロプリノールの有害事象、500名から1千名に約1人という致死的可能性のある全身性過敏症がある。これは薬剤投与量最小開始でかなりの部分回避できると・・・。ACRガイドラインでは、HLA-B*5801 alleleと関連し、漢人に多く、日本人には比較的少ない(漢人　20% vs 日本人　1.2%)。 

帝人ファーマ開発のフェブキソスタット（febuxostat）は、アロプリノール代替だが、ACRガイドラインでは、アロプリノールとともに第1選択と記載された。しかし、高価で有りやはり代替オプションとして考えるべきだろうとされる。

Clinical and epidemiological research
Extended report
Rising burden of gout in the UK but continuing suboptimal management: a nationwide population study
Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204463

1997−2012年の英国一般住民調査

数年間痛風罹患・発生数増加。しかし、尿酸低下治療による至適治療率は変化無し。


Age-specific prevalence (A) and incidence (B) of gout in 2012 (Blue: men; red: women; green: total; dotted lines show 95% confidence bounds).




Secular trends of adherence of urate-lowering treatment (ULT) treated patients (blue: adherent; red: partially adherent; green: non-adherent patients).

痛風：家族集積性あり

家族集積性として、遺伝学的第１度近親者と第２度近親者の推定相対リスクで考察されている。

（日本の法律上の近親カウントと異なるので注意：http://www.falco-genetics.com/brcastudy_end/main/q01/index.html）

兄弟は同じ環境に育つわけだから、遺伝的集積性以外に影響を与えているのかもしれない。


Clinical and epidemiological research
Extended report
Familial aggregation of gout and relative genetic and environmental contributions: a nationwide population study in Taiwan
Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204067

痛風に関して

・第１度近親者：相対リスク
女性　1.97 (95% CI 1.94 to 1.99))
・第２度近親者
女性　1.40 (95% CI 1.35 to 1.46))

双生児　8.02 (6.95 to 9.26) 、兄弟　2.59 (2.54 to 2.63)、子供　1.96 (1.95 to 1.97)、親　1.93 (1.91 to 1.94)、孫　1.48 (1.43 to 1.53)、甥・姪　1.40 (1.32 to 1.47)、おじ・おば　1.31 (1.24 to 1.39)、祖父母　1.26 (1.21 to 1.30)  

痛風発現型相対的寄与として、遺伝性、コモン環境要素、非共有環境要素は、それぞれ、男性　35.1,、28.1、36.8% 、　女性　17.0、 18.5 、64.5%


住民ベース研究において、痛風の家族集積性が明らかになり、痛風リスクは家族歴有りで頻度が高い。遺伝的・環境的要素が痛風疫学と関連しており、相対的要素として性別も関連。

男性　1.91 (95% CI 1.90 to 1.93)

男性　1.27 (95% CI 1.23 to 1.31)

アメリカリウマチ協会（ACR) 痛風ガイドライン

ACR：the American College of Rheumatologyの年次総会

痛風ガイドライン発表

2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia

Arthritis Care & Research Volume 64, Issue 10, pages 1431–1446, October 2012
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.21772/abstract;jsessionid=4977D29D3951521D9894CDD3FB882DA2.d03t02


7名のリウマチ専門家、2名のプライマリケア医、腎臓専門家、1名患者代表からなるタスクフォース委員が２つのパートかなるACR痛風ガイドライン作成

Part I
高尿酸血症へのシステマティックな非薬物及び薬物治療アプローチへ焦点

• 食事、ライフスタイル選択、治療目標、合併する疾患管理に関する患者教育；食事上の促進、制限、回避すべき特異的事項推奨を含む
• アロプリノールのようなキサンチンオキシダーゼ阻害剤(XOI)治療を薬物的尿酸低下アプローチの第1選択とする
• 痛風症状改善のためには、患者の尿酸値は最小6mg/ｄL未満を推奨
• アロプリノールの初期投与は100mg/日を越えない、そして、慢性腎疾患（CKD)患者ではさらに少なく、維持投与量として漸増し、CKDでも300mgを越える場合も存在 
•  事前スクリーニングにてHLA-B*5801がある場合は、特に重度のアロプリノール副作用リスクが高い（e.g. 腎疾患 stage 3の韓国人、漢民族、タイ原住民）
• 目標値に達しない場合、XOI1種類と、1種類の尿酸排泄剤の併用；　標準適切な投与量ULT（尿酸低下治療）不応性では重度痛風疾患患者ではPEG化尿酸オキシダーゼのペグロチカーゼ

Part II
急性痛風性関節炎に対する治療・予防的抗炎症治療に関する項目

• 急性痛風発作発症24時間以内に薬物治療開始
• 急性痛風増悪期間中も、ULT治療継続、中断せず
• 急性痛風時、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDｓ)、コルチコステロイド、もしくは経口コルヒチンの一つを第1選択として使用、重症・不応性の場合これらの薬剤の組み合わせ
• 薬物禁忌がない、あるいは耐用性欠如でないかぎりULT開始時、経口コルヒチン、もしくは、低用量NSAIDｓ治療は、痛風発作予防の第1選択オプション 

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“日本人とHLA-B*5801”

日本人においても、HLA-B*5801 はリスク因子であることが示唆された。しかし相関の強度は白人と同程度であり、漢民族ほど強いものではなかった。一方、漢民族で、カルバマゼピン（及び芳 香族系抗てんかん薬）によるSJS/TEN発症との相関が報告されたHLA-B*1502は、7例のカルバマゼピン及び11例のその他の芳香族系抗てんか ん薬によるものを含め、全58症例で検出されなかった。これはもともと日本人におけるHLA-B*1502 の頻度が非常に低いためと推定され、日本人では、他のHLAタイプ等の遺伝要因がカルバマゼピンによる発症に関与していると考えられる。

 日本人におけるスティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症と相関するHLAタイプの探索（第一報）
http://www.immunotox.org/immunotoxletter/encourage_award/encourage15.html

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日本の痛風ガイドラインはいんちき

高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン
http://www.uralyt.jp/doctor/treatment/pdf/pdf001.pdfhttp://www.tukaku.jp/tufu-GL2.pdf

　ガイドライン内（要約ｐ０３）に、“心血管系への尿酸の意義づけはっきりしない”、“尿酸への治療的介入により改善（回避）されたという報告はない”と書かれてるのに、無症候性高尿酸血症を病気と見なす詐欺が未だに放置されている。

　ACRと決定的に異なるのは、“痛風性関節炎無しでも高尿酸血症だけでも治療対象”ということ、生活指導を建前上行った上で薬物治療とはなってるが、日本では“高尿酸血症”を単独の病態と見なしている基本概念が根本的に異なる。抗酸化作用としての尿酸を無視している。


第1選択薬としてアロプリノール外の薬剤、ベンズブロマロンも並列的という部分も異なる。

発作時対応は、NSAIDｓ第1選択→無効・重症例で経口ステロイドで、前兆時コルヒチンはACRと同様と思われる。

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痛風:通常許容血中鉛濃度の1/6でも痛風・高尿酸血症リスク増加

許容血中鉛レベルは <　1.21μmol/L( < 25μg/dL)だそうだ。
鉛中毒は痛風性関節炎を生じるが、一般住民での低濃度レベルの鉛ではたして痛風リスクに関わるか？

この論文での最大4分位は、0.19μmol/L[3.95 μg/dL]と、一般許容濃度の1/6程度である。このレベルの低い濃度でも痛風リスク増加が見られるという報告。

Low-Level Lead Exposure and the Prevalence of Gout: An Observational Study
Eswar Krishnan, et. al.

Ann Intern Med. 21 August 2012;157(4):233-241

痛風頻度を血中鉛濃度4分位最大(平均 0.19μmol/L[3.95 μg/dL])vs 最小(平均 0.04μmol/L[0.89 μg/dL])比較 6.05% (95% CI, 4.49% ～ 7.62%)  vs  1.76% (CI, 1.10% ～ 2.42%)

血中濃度倍化毎、非補正痛風オッズ比 1.74(CI, 1.47 ～ 2.05)、高尿酸血症オッズ比　1.25 (CI, 1.12 ～ 1.40)

腎機能・糖尿病・利尿剤・高血圧・人種・BMI、収入、教育レベル補正後、最大４分位血中鉛濃度は痛風に関し3.6倍、高尿酸血症に関し1.9倍のリスク増加

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生活環境と血中鉛濃度
http://www.pref.aichi.jp/eiseiken/5f/pd.html

これで見ると、交通警察官や駐車場作業員、ガソリンスタンド従業員、トンネル作業差ｈ、ガレージ器械工など 25μg/dLを超している


関連：
カドミウム、ヒ素、鉛高濃度と　膵内分泌がんの関連 2011年 12月 20日

妊娠中鉛暴露は低レベルでも血圧増加に寄与 2011年 02月 07日

子供の知的発達と鉛濃度 2007年 11月 21日