バイオエンジニア気管移植の妥当性

Feasibility of Bioengineered Tracheal and Bronchial Reconstruction Using Stented Aortic Matrices
Emmanuel Martinod,  et al.
JAMA. Published online May 20, 2018.
doi:10.1001/jama.2018.4653


気道再生を、ヒト凍結保存（−80℃）大動脈アログラフト(ABO、リンパ球抗原非マッチ）
カスタム作成ステントを気道虚脱予防のため挿入


20名の対照のないコホート研究、13名期間・気管支・気管分岐部移植可能
90日死亡率は5％

20名、平均年齢　54.9歳、レンジ　24−79歳、13名男性（65％)
移植：気管(n=5)、気管支(n=7)、分岐部(n=1)

非施行例7名：医学的禁忌 n=1、肺切除不可避(n=1)、試験開胸のみ(n=2)、葉切除・2葉切除可能(n=3)

初期対象20名として、90日死亡率は5％（分岐部移植1例）
気管、気管支再構築では90日死亡なし



気道移植13名中、重大な合併症発生は4名(30.8%)、喉頭浮腫、急性肺水腫、ARDS、心房細動

手術関連直接的副事象認めず

ステント除去平均は、術後18.2ヶ月
フォローアップ中央値3年11ヶ月、10/13(76.9％)は生存
 生存10名のうち、8名は新規形成気道でステント除去後も正常呼吸。

上非再生、軟骨de novo generationが、レシピエント細胞からの大動脈マトリックス内に観察された

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https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2681943

ヒトES-β細胞のマウス腹腔内移植：長期間維持確認

ラ氏島移植は免疫抑制剤必要で限界もある、故に、ヒトES細胞由来(SC-β細胞）が注目され、インスリン産生細胞のimmunoisolationを以下に組み込むか、免疫バリアとして多孔性バイオ物質を工夫。チャレンジングなことだったようで、アルギン酸誘導物質で、外的異物反応を抑えたもの。マウス腹腔内での移植実験でインスリン産生１７４日間成功


Long-term glycemic control using polymer-encapsulated human stem cell–derived beta cells in immune-competent mice
Arturo J Vegas, et. al.
Nature Medicine (2016) doi:10.1038/nm.4030




Encapsulated islets transplantation: Past, present and future
World J Gastrointest Pathophysiol. 2012 Feb 15; 3(1): 19–26.








カプセル化の目的は、免疫による移植膵島の損失阻止

同種造血幹細胞移植：ドナーのテロメア長が、レシピエントの５年生存率に影響を与える

重症再生不良性貧血における、同種造血幹細胞移植（HCT）を受けたレシピエントの５年生存率は、そのHCTドナーのテロメア長と相関する。

Association Between Donor Leukocyte Telomere Length and Survival After Unrelated Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Severe Aplastic Anemia 

Shahinaz M. Gadalla, et. al.  

JAMA. 2015;313(6):594-602. doi:10.1001/jama.2015.7.

テロメラーゼは、染色体の週末を保護し、細胞加齢と再生能のマーカーである重度再生不良性貧血患者において、レシピエントとドナーの移植前白血球テロメア長と、関連ないドナーallogenic 造血細胞移植後のアウトカムについて調査。
３３０名（後天性　２３５名、Fanconi貧血　８５名、　Diamond-Blackfan 貧血　１０名９
全生存率、好中球回復、急性・慢性GVHD

ドナーのテロメア長長い場合（５年包括生存率　５６％、　リスク数　５７、　累積死亡　５０）、短い場合（５年包括生存率　４０％、　リスク数　７１、　累積死亡　１２８）と比べ、生存確率高まる（p＝０．００９）

ドナー年齢、疾患サブタイプ、Kernofsky PS、グラフト種類、HLAマッチング、先行貧血治療種類、人種/民族、移植暦年齢補正後も統計学的有意差残る
２８日目のテロメア長と、好中球グラフト化の相関性認めず

レシピエントの移植前テロメア長は移植後生存期間と関連せず

ピッツバーグ大学：筋喪失部分再生へ Xenogeneic ECM scaffold

An Acellular Biologic Scaffold Promotes Skeletal Muscle Formation in Mice and Humans with Volumetric Muscle Loss
Sci Transl Med 30 April 2014: Vol. 6, Issue 234, p. 234ra58
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3008085 

解説記事：http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/39859/title/Rebuilding-Missing-Muscle/

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-04/uops-rma043014.php


具体的には、化学処理した豚の膀胱組織らしい。
筋肉修復で、5名中3名で、力　20％、機能25％改善



細胞外マトリックス（ECM)に自然と生じる、生物学的足場(scaffold)にて、微小環境ニッシェを提供し、本来の修復機転をより、構成的・機能的アウトカムへ進展することができる。
Xenogeneic ECM  scaffoldのリモデリング特性と類似し、臨床前齧歯類での実験、そしてヒトの5名筋喪失患者に適応。

齧歯類の骨格筋にて、刺激反応と関連するECM介在修復リモデリングがしめされ、
臨床的には5名中3名で機能改善が見られた。

新しいサイトメガロウィルス感染予防薬剤：CMX001

CMX001 to Prevent Cytomegalovirus Disease in Hematopoietic-Cell Transplantation
Francisco M. Marty,  et. al.
for the CMX001-201 Clinical Study Group
N Engl J Med 2013; 369:1227-1236September 26, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1303688

新しい抗ウィルス薬が、同種造血系臓器移植に関わるサイトメガロウィルス感染予防効果有りと、pIIトライアル結果

4ヶ月間・CMX001投与で、プラシーボと比較し、CMV感染発症　10％、ウィルスDNAレベル　37％減少する。
しかも、骨髄抑制・腎臓毒性がない。高用量では、用量依存的な下痢を生じるという報告。

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CMX001は経口でバイオアビリティー可能な、acyclic nucleoside phosphonateで、小腸にて吸収、リン脂質として全身へ輸送される。細胞内半減期は長い。

クローン技術でヒトＥＳ細胞作製に成功、米チームが世界初

米オレゴン健康科学大の立花真仁(まさひと)研究員らの報告

Human Embryonic Stem Cells Derived by Somatic Cell Nuclear Transfer
Masahito Tachibana, Paula Amato, Michelle Sparman, Nuria Marti Gutierrez, Rebecca Tippner-Hedges, Hong Ma, Eunju Kang, Alimujiang Fulati, Hyo-Sang Lee, Hathaitip Sritanaudomchai, Keith Masterson, Janine Larson, Deborah Eaton, Karen Sadler-Fredd, David Battaglia, David Lee, Diana Wu, Jeffrey Jensen, Phillip Patton, Sumita Gokhale, Richard L. Stouffer, Don Wolf, and Shoukhrat Mitalipov

10.1016/j.cell.2013.05.006

クローン技術でヒトＥＳ細胞作製に成功、米チームが世界初
2013年 05月 16日 09:37 JST
http://jp.reuters.com/article/worldNews/idJPTYE94F00F20130516

ヒトのクローンＥＳ細胞をめぐっては、韓国ソウル大の黄禹錫元教授が２００４年に作製に成功したと発表したが、捏造と判明。
 　

Oregon scientists get stem cells from cloned human embryos
http://www.washingtonpost.com/national/health-science/oregon-scientists-get-stem-cells-from-cloned-human-embryos/2013/05/15/dc011cbc-bdac-11e2-9b09-1638acc3942e_story.html

すぐに実用化は困難だが、クローン化ヒト胚からのES細胞(embryonic stem cell)作成したと、Oregon Health and Science Universityの研究者チーム

羊、マウス、 畜牛、他の動物種に成功してから、15年経て、ヒトで成功

片親によるヒト複製可能な、再生クローニングに関する懸念も同時に再出現。

成熟細胞の核を、細胞自身の核は除いた状態でヒト卵子へ移植し、刺激後、あたらしいhybrid細胞が分割し、精子受精卵のごとく発達する。blastocyte期では100個の細胞となり、ヒトの体へ発達する能力を有する。
成長可能な加工卵を得ることはきわめて困難で、種によっては、様々なES細胞を発生する前に、数百もの卵で、核の移植を行わなければならない。ヒト卵細胞での困難さは、いくつかの理由でヒトでは単純には行かなかった。
アカゲザルを用いてテクニックをrefineした。皮膚細胞からの核を用い、そして時には胎盤を利用して、電気パルスを核内移植時に行い、そしてカフェインを加えた。
他の動物では見られない成功確率である、1実験では一人の女性からの取得した８つの卵細胞から５つのblastocystを、４つのES細胞系を入手できた。さらに、誘導後多能性が見られ、心筋細胞となった。

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Human stem cells created by cloning
Breakthrough sets up showdown with induced adult lines.
David Cyranoski 15 May 2013
http://www.nature.com/news/human-stem-cells-created-by-cloning-1.12983

上記に触れた新聞記事
http://sankei.jp.msn.com/science/news/130516/scn13051615420000-n1.htm

 米オレゴン健康科学大の立花真仁研究員（本人提供・共同）
　人のクローン胚性幹細胞（ＥＳ細胞）作製に成功したと米オレゴン健康科学大が発表したのを受け、英科学誌ネイチャー電子版は１５日、現在の手法で は人のクローン胚を母体に入れても「クローン人間」は誕生しないという研究チームの立花真仁研究員らの見方を紹介する記事を掲載した。
　立 花研究員は取材に対し、近く学術誌に論文発表するサルのクローン研究などに基づく分析と説明。今回と同様の手法で作ったサルのクローン胚は、マウスなど他 の哺乳類と異なり、胚盤胞と呼ばれる段階に成長した後で雌ザルの子宮に入れても、全て流産して子ザルにならなかった。
　人でこれを確かめる実験はできないが、立花研究員は「高等霊長類とそれ以外の哺乳類の間には大きな壁がある」とみている。
　再生医療に詳しい米カリフォルニア大デービス校のポール・ナウフラー准教授は今回の研究について「患者の治療に役立つ可能性がある。重要で前向きでエキサイティングな成果だ」と高く評価した。（共同）

ドナー肝体外生存２４時間可能へ

イギリス　Ｏｘｆｏｒｄ大学開発のデバイスで、ドナー肝臓を２４時間体外生存下保存可能となった。現在はアイスボックス冷却で、１４時間までしか機能温存できない。
ヒトの体内を再現し、体温保持、酸素化された血液で満たしポンピングされている状況。 糖を燃やし、胆汁産生し続けている状況担っているとのこと。

http://online.wsj.com/article/SB10001424127887324392804578362574039198146.html

http://www.reuters.com/article/2013/03/15/us-liver-device-transplant-idUSBRE92E0SI20130315

OrganOxと呼ばれる会社での、Oxford大学のspin-offカンパニー

http://www.organox.com/products/

FOCUS-CCTRN Trial：慢性心不全：自己骨髄単核球経心内膜治療 効果今ひとつ

慢性虚血性心不全患者で、自己骨髄単核球経心内膜治療は、 left ventricular end-systolic volume (LVESV)、最大酸素消費量改善せず、SPECTの可逆性改善せず
 
Effect of Transendocardial Delivery of Autologous Bone Marrow Mononuclear Cells on Functional Capacity, Left Ventricular Function, and Perfusion in Chronic Heart Failure
The FOCUS-CCTRN Trial
JAMA. Published online March 24, 2012. doi: 10.1001/jama.2012.418 

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CCTRN：急性心筋梗塞冠動脈内自家骨髄単核細胞注入介入　・・・　有意な効果認めず 　2011年 11月 15日

 http://intmed.exblog.jp/14007375/