糖尿病：尿細管IL-1βによる塩感受性亢進

Tubular IL-1β Induces Salt Sensitivity in Diabetes by Activating Renal Macrophages

Luciana C. Veiras,  et al.

Circulation, Originally published16 May 2022

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.320239

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.121.320239

【背景】慢性的な腎臓の炎症は、食塩感受性高血圧を含むいくつかの高血圧の主要な促進因子であることが広く認識されている。糖尿病では、IL（インターロイキン）-6が上皮性ナトリウムチャネルの調節異常を介し食塩感受性を誘導する。しかし、この炎症過程の起源や、糖尿病における上皮ナトリウムチャネルの異常制御と食塩感受性をもたらす分子事象は、ほとんど分かっていない。

【方法と結果】糖尿病性腎臓病に伴う腎臓の炎症の分子的・細胞的要因と、これらの炎症成分がどのように相互作用してdb/dbマウスの食塩感受性を発達させるかを調べるために、in vitroとin vivoの両方のアプローチを用いた。34週齢のdb/dbマウスは、非糖尿病db/+マウスと比較して、尿細管におけるIL-1βのレベルが有意に高いことが示された。腎尿細管におけるIL-1βの特異的な抑制により、db/dbマウスの食塩感受性は抑制された。野生型マウスの尿細管上皮細胞は、高グルコース環境に曝されると、有意にIL-1βを放出する。尿細管上皮細胞と骨髄由来マクロファージの共培養により、尿細管上皮細胞由来のIL-1βがマクロファージの炎症性表現型へのpolarizationを促進し、IL-6の分泌をもたらすことが明らかになった。IL-1受容体1型ノックアウトマウスの骨髄を糖尿病db/dbマウスに移植したところ、野生型骨髄を移植したdb/dbマウスに比べ、耐塩性があり、腎炎症も少なく、上皮性ナトリウムチャンネルの発現や活性も低いことが示された。

【結論】腎尿細管上皮細胞由来のIL-1βは、腎マクロファージを炎症性表現型に偏向させ、腎IL-6の蓄積により食塩感受性を促進する。尿細管でのIL-1β合成が抑制された場合、あるいは免疫細胞がIL-1R1を欠損したdb/dbマウスでは、マクロファージの極性化が抑制され、食塩感受性高血圧が生じないことが示された。

PPI長期投与による糖尿病リスク増加

二次資料になってしまうけど・・・

https://medicalxpress.com/news/2020-09-regular-acid-reflux-drugs-linked.html

PPIは、酸の逆流、消化性潰瘍、消化不良を治療するために使用され、世界的に最も一般的に使用される薬のトップ10の一つ。ただ、長期使用は、骨折、慢性腎臓病、腸内感染症、胃がんのリスク増加と関連している可能性が指摘されている

  PPI の広範な使用と糖尿病の高い有病率がリンクされている可能性

1976年に開始された米国看護師健康調査（NHS）、1989年に開始されたNHS II、1986年に開始された医療従事者フォローアップ調査（HPFS）の25歳から75歳までの204,689人の参加者（女性176,050人、男性28,639人）から提供された情報に基づいて2年ごとに、参加者は健康行動、病歴、新たに診断された状態に関する情報を更新

3つのグループの平均追跡期間である約9年から12年の間に、10,105人の参加者が2型糖尿病と診断された。PPI常用者の年間診断絶対リスクは7.44/1000であったのに対し、PPI非常用者では4.32/1000であった

高血圧、高コレステロール、運動不足、他の薬の使用など、潜在的に影響力のある要因を考慮した後、PPIを定期的に使用した人は、そうでない人よりも24％以上の2型糖尿病発症増加の可能性あり

服用期間が長いほど糖尿病を開発するリスクが大きかった: 2 年までの使用は 5 ％ のリスク増加に関連　2年以上の使用は26％のリスク上昇と関連　リスクは服用を止めてから時間が経過するほど低下

PPI使用者の糖尿病リスクは、性別、年齢、糖尿病の家族歴、喫煙、アルコール摂取、食事、身体活動、高コレステロール、抗炎症薬の常用などの影響を受けていない

H2blockerも同様だが、軽度類似傾向にあり、制酸作用薬剤同様の影響なのかもしれない

副作用の範囲と糖尿病のリスクの高さを考えると、医師はこれらの薬を処方することの長所と短所を慎重に検討する必要があると彼らは警告

Regular use of proton pump inhibitors and risk of type 2 diabetes: results from three prospective cohort studies

Yuan J, et al 

Gut 2020; DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322557.

一過性高血糖は骨髄→血中好中球とLy6-Chi単球数増加→アテローム硬化巣炎症促進

 TIHは、HbA1cが変化無くても、骨髄増殖により単球増加、アテローム性動脈硬化症を悪化させる。

TIH promoted myelopoiesis in the bone marrow, resulting in increased circulating monocytes, particularly the inflammatory Ly6-Chi subset, and neutrophils.

Transient intermit-tent hyperglycemia accelerates atherosclerosis by promoting myelopoiesis. 

Flynn MC, et al. 

Circ Res. 2020;127:877–892.

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316653 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564710/

read://https_www.ahajournals.org/?url=https%3A%2F%2Fwww.ahajournals.org%2Fdoi%2F10.1161%2FCIRCRESAHA.120.316653%3Furl_ver%3DZ39.88-2003%26rfr_id%3Dori%3Arid%3Acrossref.org%26rfr_dat%3Dcr_pub%2520%25200pubmed

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/b4bbd6c2-d752-43e7-8905-1d9bd0edf06a/circresaha.120.316653.fig08.jpg">

動脈硬化とその合併症は、1型糖尿病でも2型糖尿病でも増加し、複数の病因が関与しているが、血糖の上昇はそれぞれに共通しており、動脈硬化を促進する原因となっている。

高血糖は、例えばタンパク質やリポタンパク質の非酵素的な糖化を介して、酸化ストレスを生じさせ、炎症促進によって、RAGE（高度な糖化最終生成物のための受容体）の活性化につながるなど、プラークレベルでの直接的なメカニズムを介してなど動脈硬化を悪化させる

糖尿病患者のアテローム性動脈硬化性プラークはそうではない患者のプラークよりマクロファージ含量が多い。高血糖が骨髄にremote effectを与えて動脈硬化を促進することを示すエビデンス増殖中。

慢性的な高血糖は動脈硬化の進行を促進し、その退縮や修復を媒介するプロセスを阻害するわけだが 、根本的な疑問として、なぜ糖尿病患者において、明らかに効果的な血糖コントロールを行っても、動脈硬化に関連した血管リスクを減少させるのに、それに見合った利益が得られないのかという疑問がある

糖尿病マウスは血液循環中の好中球とLy6-Chi単球数増加し、高血糖によって誘導された骨髄の骨髄前駆細胞の増殖と拡大、および循環への単球の放出を反映している。

 一過性の間欠性高血糖症（TIH）は、空腹時血糖測定または時間平均血漿グルコースを反映するHbA1c（糖化ヘモグロビン）の測定からは推定困難である。

<hr>

血糖overshootの評価が重要だが、血糖モニタリング糖尿病学会独占

異なる糖尿病サブグループ毎の疾患予後

five previously defined diabetes subgroups: 

• severe autoimmune diabetes (SAID)
• severe insulin-deficient diabetes (SIDD)
• severe insulin-resistant diabetes (SIRD)
• mild obesity-related diabetes (MOD)
• mild age-related diabetes (MARD)

Are the Different Diabetes Subgroups Correlated With All-Cause, Cancer-related, and Cardiovascular-related Mortality?

Peng-Fei Li, Wei-Liang Chen

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

https://academic.oup.com/jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/clinem/dgaa628/5902292?redirectedFrom=fulltext

https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa628

心血管疾患（CVD）が糖尿病（DM）患者の死亡率の最も重要な原因であることが多くの研究で示されているが、異なるDMサブグループ間のCVD関連死亡のリスクを評価した研究はないため、研究者は異なるDMサブグループの全死因死亡、CVD関連死亡、およびがん関連死亡を調査

サンプルは、National Health and Nutrition Examination Survey III（NHANES III）データセットの候補者（20歳以上）で構成

重症自己免疫性糖尿病（SAID）、重症インスリン分泌不全糖尿病（SIDD）、重症インスリン抵抗性糖尿病（SIRD）、軽度肥満関連糖尿病（MOD）、軽度加齢関連糖尿病（MARD）の5つの糖尿病サブグループについて、全原因および原因特異的（CVDおよびがん）死亡リスクを評価した。

合計712人の成人が募集され、追跡期間中央値は12.71年（範囲、0.25～18.08年）であった。

患者のNHANES IIIデータセット解析では、様々なDMサブグループの中で、MARDサブグループの方がMODサブグループよりもCVD関連死亡率が高いように見えた。

全原因死亡率およびがん関連死亡率は、さまざまな糖尿病サブグループ間で同等であった。さらに、SAIDおよびSIDDサブグループは、MARDサブグループと比較して網膜症のリスクが高かったが、サブグループ間では腎症に差はなかった。

序文

数多くの研究で、心血管疾患（CVD）が糖尿病（DM）患者の死亡率の最も重要な原因であることが示されている。しかし、異なるDMサブグループ間でのCVD関連死亡のリスクを評価した研究はない。

目的

異なるDMサブグループについて、全死因死亡率、CVD関連死亡率、がん関連死亡率を検討することを目的とした。

デザイン、設定、患者、介入

国民健康・栄養調査III（NHANES III）データセットの参加者（年齢≧20歳）を対象とした。重度自己免疫性糖尿病（SAID）、重度インスリン欠乏性糖尿病（SIDD）、重度インスリン抵抗性糖尿病（SIRD）、軽度肥満関連糖尿病（MOD）、軽度加齢関連糖尿病（MARD）の5つの以前に定義された糖尿病サブグループにおける全死因および原因特異的（CVDおよびがん）死亡のリスクを評価した。

一次アウトカム測定

5 つの DM サブグループのそれぞれについて，全死因死亡率と原因別死亡率（CVD と癌）のハザード比（HR）を測定した．また、各サブグループにおける網膜症と腎症のオッズ比（OR）も評価した。

結果

合計712人の成人が登録され、追跡期間中央値は12.71年（範囲、0.25～18.08年）であった。5つのサブグループ（SAID、SIDD、SIRD、MOD、MARD）におけるCVD関連死亡数はそれぞれ50、75、64、7、18で、5つのサブグループにおけるCVD関連死亡数はそれぞれ29、30、26、2、11であった。 

MODサブグループと比較して、SAID、SIDD、SIRD、MARDサブグループのCVD関連死亡率の調整HRと95％CIは、それぞれ3.23（95％CI、0.77～13.61）、2.87（95％CI、0.68～12.06）、2.23（95％CI、0.53～9.50）、4.75（95％CI、1.05～21.59）であった（MARDサブグループのHRのp値は0.04）。 

また、MARDサブグループと比較して、SAID群とSIDD群の網膜症の調整済みORと95％CIはそれぞれ2.38（95％CI、1.13～5.01、P:0.02）、3.34（95％CI、1.17～6.88、P:0.001）であった。腎症のORは有意ではなかった

結論

NHANES IIIデータセットの患者を対象とした我々の研究では、異なるDMサブグループの中で、MARDサブグループはMODサブグループよりもCVD関連死亡率が高い傾向にあることが示された。全死因死亡率とがん関連死亡率は、異なる糖尿病サブグループ間で同様であった。また、MARDサブグループと比較して、SAIDおよびSIDDサブグループでは網膜症リスクが高かったが、サブグループ間では腎症に差はなかった。

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Covid-19と糖尿病

Covid-19は糖尿病の人は罹患しやすい・・・という推定は妥当なところだと誰しも思う。しかし、メタアナリシスでも明確に出るはず・・・と思いきや、実際さほどクリアカットな結果では無いという印象

だが、私の印象とは違い

本研究では、2019-nCoV患者の糖尿病有病率が体系的に評価されている。本研究は、2019-nCoV患者の糖尿病有病率を報告した最初の研究であることが確認された。2020年2月25日までのPubMed、Embase、Web of Science、Medlineを検索したところ、研究者は本研究に含めるべき9つの論文を特定した。プールされたDMの有病率は9％であった。研究者らは、2019-nCoVを有する重症患者と2019-nCoVを有する中等度患者では、DMの有病率が有意に高いことを観察した。この知見は、将来的に2019-nCoVの普及を制限するために有益である可能性がある。

と結論づけている。故に、この結果がいろんなところで引用されると思うのだが・・・内用をみるとちょっと疑問あり

糖尿病罹病率は加齢と共に増加し、その影響を差し引かなければならない

そもそも、糖尿病有無という二分割が果たして妥当なのだろうか？
コントロール不良や合併症・併存疾患や罹病年数など按分しなくてよいのか・・・など考えるとさほどクリアカットではない




Prevalence of diabetes mellitus in 2019 novel coronavirus: a Meta-analysis
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108200
Diabetes Research and Clinical Practice
Available online 12 May 2020, 108200
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168822720304502
Diabetes Research and Clinical Practice

合計9編の論文が適格基準を満たした。プールされたDMの有病率は9％（95％CI 6％～12％）であった。これらの研究におけるDMの有病率には明らかな不均一性（I2 65％、p=0.004）があった。2019-nCoVの中等度患者におけるDMの有病率は7％（95％CI 4～10％）であった。2019-nCoVの重症患者におけるDMの有病率は17％（95％CI 13％～21％）であった。2019-nCoVの重症患者におけるDMの有病率は、2019-nCoVの中等度患者におけるDMの有病率よりも有意に高かった（OR 2.49、95％CI 1.70～3.64）

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肥満の増加や人口の高齢化により、DMの有病率が上昇している。
糖尿病と感染症には密接な関係があった。 以前の研究では、DM患者は下気道感染症（上気道感染症ではない）や尿路感染症を発症しやすいことが示されていた。
別の研究では、糖尿病患者は糖尿病のない患者と比較して、感染症で入院する可能性が高いことが示された。以前の研究では、2型糖尿病の高齢者では感染症がより深刻であることが示された。
97の前向きコホート研究のメタアナリシスでは、糖尿病患者は糖尿病のない患者と比較して、全死因による死亡リスクが高いことが示された。
先行研究では、中国における2型糖尿病の有病率は45～54歳で7.3％（95％CI 5.8～8.7％）、55～64歳で11.0％（95％CI 9.0～13.0％）であった。
別の研究では、年齢標準化された全糖尿病有病率は9.7％（男性10.6％、女性8.8％）で、2019-nCoV患者のDM有病率（9％、95％CI 6～12％）や2型糖尿病の全有病率（9.1％）と同様であった。
糖尿病の有病率は60歳以上の年齢層で20.4％であり、年齢中央値が56.5歳の2019-nCoV重症患者のDM有病率（17％、95％CI 13％～21％）よりもわずかに高かった

しかしながら、この研究にはいくつかの限界がある。
第一に、含まれる研究の多くがアウトカム解析のために参加者を異なるグループに分けていなかったため、我々はサブグループ解析を行っていない。
第二に、今回のメタアナリシスでは、すべての研究がレトロスペクティブであり、明らかな不均一性を有していたため、この問題を解決するために、メタアナリシスではランダム効果を採用しました。
 第三に、本研究は対照群を含まない単群メタアナリシスであるため、因果関係の判定が困難である。
第四に、含まれている研究はすべてレトロスペクティブ研究であり、そのほとんどが年齢群を持たないため、因果関係の判定が困難である。

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女性受動喫煙と糖尿病リスク

中国肺炎のせいで報道極めて少ないが・・・・

健康増進法が改正され、2020年4月に全面施行
https://www.jti.co.jp/tobacco/bunen/law_amendment/index.html


「既存店舗かつ客席面積100㎡以下かつ資本金5,000万円以下の店舗」の原則以外の店舗でも“エリア分煙”を許可している・・・飲食店でも喫煙可能な場所が残りそうだ


一般のオフィスや職場は屋内禁煙が基本だが、はたして厳守されるか？


間接喫煙による弊害の一つ　周囲への糖尿病リスクが日本からの報告

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配偶者からの受動喫煙と糖尿病リスクとの関係を評価するために，非喫煙の日本人女性を対象とした前向き研究を実施

40～69歳で糖尿病のない非喫煙女性25,391人を日本保健所を拠点とした研究に登録（ベースライン：1990年または1993年）。5年調査と10年調査のアンケート調査で糖尿病の有無を区別

pooled logistic regression modelを用いて、年齢および可能性のある交絡因子を調整した上で、受動喫煙と糖尿病発症との相関を検討した。その結果、配偶者からの受動喫煙の暴露が高い非喫煙の日本人女性では、糖尿病発症リスクが高いことが示された。

Passive smoking and type 2 diabetes among never‐smoking women: The Japan Public Health Center‐based Prospective Study

Shino Oba  ,et al.

Journal of Diabetes Investigation 

First published:30 March 2020 

https://doi.org/10.1111/jdi.13259

Please cite this article as doi:10.1111/jdi.13259

趣旨・概要

本研究の目的は，非喫煙の日本人女性における配偶者からの受動喫煙と糖尿病リスクとの関連をプロスペクティブに評価することであった。職場（または公共施設）での受動喫煙は二次的尺度として評価した。

材料と方法

日本保健所を拠点とした研究（ベースライン：1990年または1993年）では，40～69歳の糖尿病のない非喫煙女性25,391人を追跡調査した。受動喫煙とは、夫が喫煙者であり、職場（または公共施設）での暴露は女性の自己申告とした。

糖尿病の発症は、5 年目と 10 年目の調査時に実施したアンケート調査で同定した。年齢および可能性のある交絡因子を調整した上で、受動喫煙と糖尿病発症との関連を評価するために、pooled logistic regression modelを用いた。

結果

夫がタバコを吸わない女性と比較して，夫が1日40本以上のタバコを吸う女性は，年齢調整モデルでは糖尿病を発症するオッズが有意に高かったが，多変量モデル（オッズ比（OR）=1.34，95％信頼区間（CI）: 0.96-1.87）では関連性が減衰した。夫の喫煙本数と糖尿病発症のオッズとの間には用量反応傾向がみられた。(p=0.02). 職場（または公共施設）での受動喫煙を日常的に報告している女性は、そのような暴露を報告していない女性よりも糖尿病発症のオッズが高かった（OR=1.23、95％CI：0.995-1.53）。

結論

その結果、糖尿病に罹患したことがない人では、糖尿病のリスクが高いことが示唆された。

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宿泊施設でのthird hand smokeは今も放置・・・　青島太平洋マラソン前泊でのタバコの臭いにはまいった

高齢女性：骨髄脂肪細胞の量がその後の骨減少と関連

骨髄adiposityをGoogle翻訳すると"骨髄脂肪症（BMA）"とされてしまう、暫定的に、骨髄脂肪状態としたほうが良さそうだが、一応そのままadiposityとした


序文だと｢骨髄adiposityと骨減少の動的な結びつきが次第にその認識が広がっている。歴史的には骨髄脂肪組織(BMAT)の広がりは、その後骨減少に直結するspace-filling process(空間充満機序)と考えられ、骨髄脂肪細胞と骨芽細胞は同じ骨格筋幹細胞由来で、脂肪細胞のlineageへの優先的配列が加齢へ関与していると理解される。加え、骨髄脂肪細胞は、破骨細胞活性へ影響を与えるfactorの分泌し、骨のadiposityが直接骨減少に影響を与える｣




Greater Bone Marrow Adiposity Predicts Bone Loss in Older Women
 Gina N Woods, et al.
Journal of Bone and Mineral Research
https://asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/jbmr.3895

骨髄adiposityは、加齢と骨粗鬆症に関連していますが、BMAが骨量の減少と骨折を予測できるかどうかは不明です。 Age Gene / Environment Susceptibility（AGES）-Reykjavik研究のデータを使用して、椎骨骨髄脂肪組織（BMAT）の1H-MRSベースの測定、定量的コンピューター断層撮影（QCT）による骨密度/強度の年次変化の関連性を調査しました）およびDXA、そして二次的に、高齢成人における偶発的な臨床的骨折およびレントゲン写真による脊椎骨折を伴う。 BMATと骨密度/強度の年次変化との関連は、年齢、肥満度指数（BMI）、糖尿病、エストラジオール、テストステロンで調整された線形回帰モデルを使用して評価されました。 Cox比例ハザードモデルを使用して、ベースラインBMATとインシデントの臨床的骨折、およびインシデントの脊椎骨折のロジスティック回帰モデルとの関連を評価しました。ベースラインでは、SDの平均年齢は女性（n = 148）および男性（n = 150）でそれぞれ80.9 4.2および82.6 4.2歳でした。平均ベースラインBMATは、女性で55.4％8.1％、男性で54.1％8.2％でした。 2.8年以上の女性の7.4％と2.2年以上の男性の6.0％で発生した臨床的骨折。インシデントの椎骨骨折は、3.3年以上の女性の12％と2.7年以上の男性の17％で発生しました。ベースラインBMATの各1 SDの増加は、脊椎圧縮強度指数の3.9 mg2 / cm4 /年より大きい損失（p値= 0.003）、脊椎骨梁BMDの0.9 mg / cm3 /年より大きい損失（p値=）に関連していました。 02）、および女性の大腿骨頸部骨梁BMDの1.2 mg / cm3 /年の大きな損失（p値= .02）。男性の間では、BMATと骨密度/強度の変化との間に関連はありませんでした。 BMATと女性または男性の偶発的な骨折との間に関連はありませんでした。結論として、高齢の女性では、BMATが大きいほど脊椎と大腿骨頸部の骨梁骨の損失が大きくなり、脊椎の圧縮強度が大きく失われることがわかりました。

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抗スクレロスチン(SOST)抗体「イベニティ」（一般名・ロモソズマブ）が市販され、これは骨細胞によって産生される糖タンパク質であり、Wntシグナル伝達の阻害剤として機能する訳だが、 SOSTは、骨形成を阻害し、BMSCの分化を標的とする可能性があるため、骨の脂肪過多を増加させる。同様なものがDickkopf-1 (DKK1)らしい。さらには、 BMPs やactivin Aなどの成長因子は、潜在的な治療のための他の蛋白同化薬に相当する。

末梢組織のインスリン感受性と脂肪生成を改善するために設計されたいくつかの抗糖尿病薬は、骨量に副作用があり、骨折リスクが増する、例えば、BM脂肪過多症によるチアゾリジンジオン。したがって、研究目標の1つは、骨への悪影響を最小限に抑える抗糖尿病薬を設計することが重要。抗糖尿病薬には、インクレチンベースの療法（GLP-1受容体アゴニスト、DPP-4阻害剤）およびナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤を標的とする薬剤が含まれ、骨への影響が示唆されている。

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2016.00127/full


ということで、骨の健康は糖尿病診療でも配慮されるべき分野で、この骨髄脂肪細胞組織も念頭に置かねばならないのかも・・・

インスリンポンプ：ハッキングの恐れ

Insulin Pumps Could Be Hacked
Rebecca Voelker, MSJ
JAMA. 2019;322(5):393. doi:10.1001/jama.2019.10645

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2740699

コールされているポンプは、MedtronicのMiniMed 508およびMiniMed Paradigmシリーズのインスリンポンプです。FDAによると、Medtronicは、危険にさらされる可能性のあるポンプを使用している可能性がある4000人の患者を特定しました。問題となっているのは、ポンプと、血糖計、連続グルコース監視システム、リモートコントローラー、およびそれらで使用されるCareLink USBデバイスなどの他のデバイスとの間の無線通信です。

ポンプのサイバーセキュリティの脆弱性のため、FDAの関係者は、患者、介護者、または臨床医以外の誰かが近くのMiniMedインスリンポンプに接続し、その設定を改ざんできると述べました。その結果、患者は低血糖症または高血糖症およびケトアシドーシスを発症する可能性があります。

機関の最近の警告は、「製造業者や医療機関、およびセキュリティ研究者や他の政府機関と協力して、デバイスの製品ライフスタイル全体にわたるサイバーセキュリティの問題に対処するソリューションを開発および実装するFDAの全体的な取り組みの一部です」とSuzanne Schwartz、MD、MBA、FDAの戦略的パートナーシップと技術革新局の副所長は声明で述べた。

Medtronicにはサイバーセキュリティの問題を解決するソフトウェアやパッチはありませんが、FDAは、ポンプをリコールした患者がより優れたサイバーセキュリティ制御を備えた新しいモデルを入手できるようにするなど、企業が問題に対処できるように取り組んでいます。

対策 FDAは、ポンプからデータをダウンロードするために使用されていないときにコンピュータからUSBデバイスを取り外す含ま交換用ポンプを待っている間にハッキングされている可能性を最小限に抑えることをお勧めします。Medtronicポンプを他のMedtronicデバイスとソフトウェアにのみ接続する。通知、アラーム、アラートをポンプで送ることに注意する。FDAは、これらの潜在的なサイバーセキュリティの脅威に関連する患者への害は認識していないと述べました。

無線からのハッキング

Although there have been no reports of security breaches, the Food and Drug Administration (FDA) reports that someone without authorization could potentially connect wirelessly to a pump. 

｢ パラダイム インスリンポンプ722のセンサ機能・リモコン機能は、日本ではご使用できません。｣などとあるので日本での製品該当するかは確かめる必要あるが・・・おそらく問題ない？

植物ベース食は2型糖尿病発症抑制的

植物ベースの食事を厳守するというカテゴリーの参加者は、1日当たり約1.7〜3.9サービング/日程度の乳製品、卵、魚、または肉を摂取するsemi-vegetarianを主とした植物ベースの食事パターンの中年被験者

この被検者たちは、肉や魚、卵、乳製品をより多く摂取する被験者より2型糖尿病発症しがたいという報告



Association Between Plant-Based Dietary Patterns and Risk of Type 2 Diabetes
A Systematic Review and Meta-analysis
Frank Qian, et al.
JAMA Intern Med. Published online July 22, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2195
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2738784

植物ベースの食事パターンの2型糖尿病一次予防上の役割を quantitatively synthesizing available prospective observational evidenceにて検証

植物ベースの食事パターンのアドヒアランス高いほど2型糖尿病リスク低下と相関し、この関連は健康的な植物ベース食であるほど強固となる
この知見は沢山の事前設定サブグループや感度分析でも一致

研究方法：PubMed・MEDLINE・Embase,・Web of Scienceと明確な研究関連リストを検証
登録研究は成人2型糖尿病発生と植物ベースの食事パターンの関連を含む

Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology guidelineを使用し、データ抽出、報告法を用い、National Heart, Lung, and Blood Institute evaluation tool で研究の質を評価
Full-text evaluationとデータ要約は2名の著者等が独立して行った
包括的相対リスク(RR)と95%CIをrandom-effects methodを用いメタアナリシス
主要アウトカムと測定項目は植物ベースの食事パターンのアドヒアランスと2型糖尿病発生率

結果
9研究 307,099被験者、 23,544名の2型糖尿病発生症例
植物ベースの食事パターンのアドヒアランス高度と2型糖尿病リスクの逆相関有意　 (RR: 0.77; 95% CI: 0.71-0.84) vs poorer adherence, with modest heterogeneity across studies (I2 = 44.5%; P = 0.07 for heterogeneity)
fixed-effects modelでも同様の結果  (RR: 0.80; 95% CI: 0.75-0.84)
健康的な植物ベースの食事パターン、例えばフルーツ、全粒、豆果、ナッツではさらにこの相関性高くなった　(RR: 0.70; 95% CI: 0.62-0.79)

食事の評価、病気の結果、交絡因子の統計的調整に関しては、ほとんどの研究が質の高い
制限3次スプライン回帰（restricted cubic spline regression）だと 植物ベースの食事パターン指数と2型糖尿病リスクは負の量依存的線形関係であった。

DPP4阻害剤は他の抗糖尿病薬に比べ効果乏しいがCRP低下は確実に存在する

DPP4iは従来の経口抗糖尿病薬に比べ強い効果とは言えない、
だが、血中 C-reactive protein (CRP) レベルは低下させる


Effect of dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors on C-reactive protein in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis
Xin Liu, Peng , et al.
Lipids in Health and Disease201918:144
https://doi.org/10.1186/s12944-019-1086-4

https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-019-1086-4

16トライアル、1607名の2型糖尿病を登録
pooled analysis施行し、血中CRP濃度の有意減少示した  (− 0.86 mg/L, 95% CI, − 1.36 to − 0.36)
しかし、active comparatorとの比較では有意差無し (0.64 mg/L, 95% CI, − 0.10 to 1.37)

Pooled analysisでは、感度分析で安定しcredibleであった

ubgroup analysisでは、血中CRP濃度は有意に糖尿病期間の短さと有意相関　(− 0.23 mg/L, 95% CI, − 0.41 to − 0.05).

高齢者・糖尿病：健康食にナッツ類は欠かせません

自由生活高齢者へwalnutsをエネルギー摂取の15％とした場合の加齢関連疾患への影響をみたランダム化トライアル(Walnuts and Healthy Aging study)


クルミ(walnut) dietと対照食で診察室血圧と24時間持続血圧への2年間の効果を比較

事前設定解析 305、完遂 236(75%)、女性 65%、年齢 59歳、　軽症高血圧 60%
耐用性良好、コンプライアンス98％超
降圧剤uptitrationが少なく、全体的な血圧調整が対照比較で認められた

高齢者において、walnut摂取は、特に軽症高血圧において収縮期血圧低下をもたらした



Effect of a Walnut Diet on Office and 24-Hour Ambulatory Blood Pressure in Elderly Individuals
Findings From the WAHA Randomized Trial
Mónica Domènech ,  et al.
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12766
Hypertension.18 Mar.  2019;

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前向き解析 糖尿病ベースライン存在とフォローアップ時診断された16,217名男女対照
冠動脈性心疾患・卒中・全原因死亡・死亡原因別死亡率ｑお含む心血管疾患(CVD)リスク評価をナッツ(tree nutsとピーナッツを含む）類全体と種別でその影響を検討
検証済食品摂取回数アンケートを用い、ナッツ摂取量を各2−4年毎update.
糖尿病患者において、ナッツ類高摂取に関連しCVD発生頻度低下・死亡率低下が認められ、特にtree nutsで認められた。
全死亡率低下はピーナッツ摂取量のみに関連した効果であった。
これら知見から、糖尿病患者において、ナッツはCVD合併症・死亡減少目的とした健康食パターンとして含まれるべき。卒中発症リスク・がん脂肪率に関してはナッツ類摂取量とは関連せず

Nut Consumption in Relation to Cardiovascular Disease Incidence and Mortality Among Patients With Diabetes Mellitus
Gang Liu ,et al.
2019https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314316
Circulation Research. 2019;124:920–929

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春が過ぎればもうすぐナッツ

そろそろ、ラッカセイ栽培の準備しておくか・・・

潜在性結核感染：メトホルミンとスタチン感染抑制

結核感染に糖尿病が関わるインパクトとともに、メトホルミンとスタチンの感染抑制効果示唆報告

プラバスタチンのみ記載されているが、脂溶性スタチンの影響は？

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Early View 

Reduced prevalence of latent tuberculosis infection in diabetes patients using metformin and statins
Matthew J. Magee, et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1801695;
DOI: 10.1183/13993003.01695-2018


National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2011-2012
非施設入所成人3段階確率サンプル 糖尿病・糖尿病前症自己報告もしくは糖化ヘモグロビン定義 ( HbA1c 5.6%以下、 5.7-6.4%、 6.5%以上 )
LTBI感染率QFT、TST(ツベルクリン）にて測定

メトホルミン、スタチン、非メトホルミン薬剤（インスリン、SU、DPP-4i)自己報告

糖尿病での総加重LTBI感染率　QFT 11.6% (95%CI, 7.9-15.3%), n=4958、TST 7.1% (95% CI, 4.8-9.3%) n=4262は、血糖正常者(4.6% 、 4.1%)より感染率高い

糖尿病患者において、メトホルミン未使用率 53.8%。メトホルミン　非使用 53.8% vs 使用 では有意差ないが、メトホルミン使用者に比較し、LTBI率高い　 [QFT PD, 1.4% 95%CI -3.7-6.4%] 、TST [PD, 2.7%, 95%CI: -0.3-5.7])

糖尿病患者において、メトホルミン＋2剤以上糖尿病薬剤使用っかんじゃでは、非糖尿病治療患者に比べ、LTBI発生率低い　(6.2% by QFT and 1.8% by TST)


年齢、性別、HbA1ｃ、糖尿病種、収入レベル、糖尿病罹病期間補正後、TSTは糖尿病ありでのTST陽性率は糖尿病全薬剤未使用に比べオッズ比高い　(aOR 3.9, 95%CI 1.1-13.8) 


糖尿病患者でのスタチン使用は46.2％、、LTBI最小罹病率はプラバスタチン(3.0% by QFT and 2.9% by TST)

糖尿病患者において、スタチン使用無し比較で、プラバスタチン使用者のQFT陽性率は尾オッズ比高い(OR 4.4, 95%CI 1.3-14.9)
スタチン非使用とLTBIの関連性は、年齢、性別、収入レベル、メトホルミン、HbA1ｃ補正後も維持(aOR 4.8 95%CI 1.4-16.5) 

TST陽性率は、メトホルミン・スタチンとも未使用では、両者使用に比べ有意に高い　(9.6% vs 4.0% p=0.02)


成人NHANES登録で、QFT陽性オッズ比について、糖尿病では血糖正常者に比べ有意に高く(OR 2.6, 95%CI 1.4-5.1)　、また、スタチン非使用で高い(OR 2.9, 95%CI 1.7-4.8)

スタチンと糖尿病にはTST陽性率について乗数関係みられ、糖尿病＆非スタチン 9.0% 、糖尿病 &　スタチン 4.8% p=0.03

スタチンによる相互作用は年齢、性別、BMI、喫煙状態補正後も有意差維持　p=0.03

糖尿病者のTST陽性オッズはスタチン未使用で高く(aOR 2.7, 95%CI 1.6-4.8)、スタチン使用糖尿病では有意増加無し(aOR 1.2, 95%CI 0.5-3.0)

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それでも、メトホルミンを第1選択としないのだろうか？　日本の糖尿病関連学会のおひとたち・・・

待機的手術の糖尿病周術期管理

手術期高血糖は創傷感染、肺炎、敗血症、心血管イベントなど悪化アウトカムと関連するも、良好な血糖コントロールが果たして術後死亡率を減少し、入院期間短縮、卒中などの心血管アウトカム悪化減少をもたらすかはエビデンス不十分
そんな中、JAMA insight記事で、適応しやすさ重視、効果的な高血糖周術管理のアプローチアウトライン化とのこと


Perioperative Glucose Control in Patients With Diabetes Undergoing Elective Surgery
JAMA. Published online January 7, 2019. doi:10.1001/jama.2018.20922
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2720429?


待機的手術の場合、 HbA1c 8%超なら手術先延ばしも合理的判断
代謝的非代償性状況有無にかかわらず、重度高血糖(250 mg/dL以上)は待機的手術の術後管理を要する

糖尿病患者の術前評価時、現在の血糖コントロールと薬物療法を検討し、手術の前日と午前中にどのように薬を調整するかについての説明書を患者に提供することが重要。一般に、手術の前日に、患者はメトホルミンを含むすべての投薬を続けることができます。メトホルミンによる乳酸アシドーシスまたは他の副作用について、この薬を手術前に投与する場合の懸念はほとんど根拠がない。

Recent metformin ingestion does not increase in-hospital morbidity or mortality after cardiac surgery.　Anesth Analg. 2007 Jan;104(1):42-50.

手術前日に用量調整が必要となる可能性がある唯一の薬物は、夜間投与される長時間作用型基礎インスリンで、患者が不適切な高用量の基礎インスリン（1日の総インスリン用量の60％超）を摂取し、長時間の断食の間に低血糖症にかかりやすい場合は、用量を50％から75％減らす必要がある。これは、低栄養、または低血糖のリスクを高める腎不全や肝不全などの他の付随する病気の患者に特に関係がある。
2型糖尿病患者を対象とした最近の観察研究では、手術前の夕方の最適基礎インスリン投与量は通常投与量の約75％であることが示された。

Demma  LJ, Carlson  KT, Duggan  EW,  et al.  Effect of basal insulin dosage on blood glucose concentration in ambulatory surgery patients with type 2 diabetes.  J Clin Anesth. 2017;36:184-188.

図は、手術朝のインスリン量補正のアプローチの一つ



午前中手術患者では血糖と最終的糖尿病薬剤使用の時刻と量の記録がなされるべきで、低血糖(70 mg/dL未満)では食事・飲用できないならglucose tabletで治療必要。
手術前は100 mg/dL超過が望ましい。 180 mg/dLを超えるなら、rapid-acting insulinが補正的量で投与されるべきで、静注インスリン投与がなされる場合がある。皮下補充補正インスリン量と静注インスリン注入率は標準プロトコール適応されるべき。可能な限り、糖尿病患者の待機的手術は朝早く計画されるべきで空腹時間を最小化すべき。不可避なら基礎インスリン・補充インスリンが事前アウトライン化され実行されるべき。


術中管理

術中の血糖厳格管理のベネフィットは不明。血糖値を80〜100 mg / dLの正常範囲に維持するための集中的なインスリン注入療法の無作為化試験は術後合併症に好ましい影響を与えることは見出されず、より大きな有害性と関連する可能性もある。 低血糖を起こすはずのない 180 mg/dLに血糖維持することを助言する。 これは、2時間毎皮下補充用量の即効型インスリン、または1〜2時間ごとに血糖をモニター下静脈内インスリン注入によって達成。

術後管理

術後治療領域に到着したら、血糖値を再チェックし、術中のインスリン投与を見直す。 静脈内インスリン注入は術中にそれを受けた患者で継続されるべき、皮下インスリン注射が血糖値を制御するのに効果的でなかったなら静注インスリン注入開始すべき。 術後の集中的なインシュリン療法は、感染の危険性の低さならびに全体的な罹患率および死亡率と関連するが、理想的な血糖値目標は明らかではない。 他の入院患者（外科的および非外科的の両方）における研究に基づいて、100〜140 mg / dLの食前血糖および100〜180 mg / dLの無作為血糖を標的とすることが合理的であると思われる。 基礎ボーラス療法は、外科患者では追加補正式スライディングスケールインスリン単独よりも効果的であることが示されており、患者が経口栄養を再開した後に採用されるべきである。

手術期インスリンポンプ使用

インスリン注入によるCSII、血糖センサー有無を問わず、広く用いられつつあり、適切な状況下で術後basal insulin投与に用いられる。比較的短時間の手術での自己管理可能な患者にその使用は限定されるべき。基礎インスリン投与速度減少は基礎インスリン投与量の補正と同様と考えるべき。入院患者における継続的なグルコースモニタリングの信頼性を検討した研究はほとんどないため、周術期の使用は現時点での研究環境に限定されるべきである。

1型糖尿病：カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスク

この調査(Barbara Davis Center for Diabetes)では、麻薬、カンナビス使用は1型糖尿病の30％にも及ぶらしい

1型糖尿病において、カンナビス使用は、導尿病ケトアシドーシス増加リスクとなるらしい


Association Between Cannabis Use and Risk for Diabetic Ketoacidosis in Adults With Type 1 Diabetes
Halis K. Akturk,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online November 5, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5142


1型糖尿病成人において、過去12ヶ月以内のカンナビス使用は、非使用に比べ糖尿病性ケトアシドーシスリスク増加と関連( entire cohort OR, 1.98; 95% CI, 1.01-3.91)

1型糖尿病・カンナビス非使用に比べ 、使用者では、HbA1c値 平均(SD)は高い (8.4% [2.0%] vs 7.6% [1.6%], P < .01)が、重度低血糖では差を認めず　 (21 of 134 [15.6%] vs 64 of 316 [20.3%], P = .17)

カンナビス使用者は、非使用者に比べ、インスリン使用法、収入、年齢補正後も、HbA1c値　0．41％ほど高値　 (β, 0.41; 95% CI, 0.38-0.43)

カンナビス使用したがってる連中が世の中には多いが、あえて頭をぼけさせて何が面白いんだろ。

麻薬使用の多い国で、かつ、1型糖尿病が多い国では、病歴として重要になるのかもしれない。

１型糖尿病：アミリン＋即効型インスリン“人工膵臓”：第２世代

1型糖尿病に関しては、GLP-1の有効性トライアルの報告もある

• 
  
  

  American Diabetes AssociationSource Reference: Dandona P, et al "Liraglutide as an Additional Treatment to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus–A 52-Week Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Clinical Trial" ADA 2018; Abstract 3-LB.

2重盲検46名のトライアル

そして、ケトアシドーシスが怖そうなsotagliflozin治療

American Diabetes AssociationSource Reference: Buse J, et al "212-OR - Fifty-Two-Week Efficacy and Safety of Sotagliflozin, a Dual SGLT1 and SGLT2 Inhibitor, as Adjunct Therapy to Insulin in Adults with Type 1 Diabetes (inTandem1)" ADA 2018; Abstract 212-OR.

安全性を示してはいるが・・・


そして、第2世代人工膵臓の話・・・
↓

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CGMとインスリンポンプを組み合わせた“人工膵臓”
アミリンと即効型インスリンの2つのホルモンを組み合わせの人工膵臓により1型糖尿病の食後血糖を改善


Insulin-plus-Pramlintide Artificial Pancreas in Type 1 Diabetes—Randomized Controlled Trial
https://plan.core-apps.com/tristar_ada18/abstract/807d2f9885450670bb994661e3654056




12名の1型糖尿病で　以下比較
i) dual-hormone, rapid insulin and amylin (Pramlintide), artificial pancreas (DAP)
ii) regular insulin (Humulin R) and amylin artificial pancreas (R-DAP)
iii) rapid insulin-alone artificial pancreas (AP) 


インスリンとアミリンはbasal-bolus法にて同時投与、新しいどうよアルゴリズム、固定比率6μg/u、合剤疑似的

24時間に3回受診してもらい、3食及び夜食を摂ってもらう。
closed-loop研究に先立ち、アミリンを2週間東予市、basal比率とcarb比率を最適化する

Table 1. Comparisons between AP, DAP, and R-DAP (mean±SD)

Outcome	AP	DAP	R-DAP	P-value DAP vs. AP	P-value R-DAP vs. AP
Time spent between 3.9 and 10.0 mmol/L during 24-hour study period (%)	71 ± 19	85 ± 10	72 ± 16	0.03	0.86
Mean glucose level during 24-hour study period (mmol/L)	8.2 ± 1.3	7.4 ± 1.1	7.7 ± 0.8	0.07	0.38
Coefficient of variance during 24-hour study period (%)	34 ± 11	25 ± 6	35 ± 8	0.01	0.65
Time spent between 3.9 and 10.0 mmol/L during daytime period (%)	58 ± 26	78 ± 16	66 ± 21	0.02	0.58
Mean glucose level during daytime period (mmol/L)	9.1 ± 1.9	7.8 ± 1.5	8.4 ± 1.5	0.02	0.34
Time spent between 3.9 and 7.8 mmol/L during overnight period (%)	77 ± 20	71 ± 29	65 ± 19	0.47	0.16
Mean glucose level during overnight period (mmol/L)	6.6 ± 0.9	6.8 ± 0.9	6.6 ± 1.2	0.51	0.87

24時間研究にて、DAPではAPに比べ目標レンジ [3.9-10.0 mmol/L] 時間増加 72%→85%(p=0.03)
血糖変動(CV)減少 34% → 25%(P=0.01)するも、低血糖リスク増加せず　 (P=NS)

きびしい目標レンジ [3.9-7.8 mmol/L]到達比率は、DAP、APとも同様　77%, 71%, P=NS

中等度吐気　DAP 　2例  vs AP 0

日中・夜間においてAP比較のR-DAPのベネフィット相関認めず

速効インスリン＋アミリン固定比率によるdual-hormone人工膵臓システムは、インスリン単独第１世代に比較して血糖コントロール改善し血糖変動を減少

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https://www.prnewswire.com/news-releases/dual-hormone-artificial-pancreas-with-insulin-and-pramlintide-significantly-improves-glucose-levels-compared-to-insulin-only-artificial-pancreas-300671183.html

成人発症糖尿病 5つに分類への提言

同じ糖尿病、2型糖尿病といっても、特性があり、クラスター分けするのは当然かもしれない。それにより、管理・治療方針が異なることも当然なのかも。今、糖尿病は1型、2型、late autoimmune diabetes (LADA), marurity-onset diabetes in the young (MODY)と、二次性糖尿病と分けられている。膵β細胞への自己抗体、若年発症などでわけている1型、2型の従来の区分け、最近glutamate acid decarboxylase (GADA)抗体や遺伝子配列の検討でheterogenousな病気であることがはっきりしてきた。生存率に関わる合併症を予防・早期治療する必要性もあり、生活菜糖尿病診断が求められている。

研究者等は、治療個別化、合併症リスクに基づく分類を、コホートから分類



従来の1型、2型糖尿病の分類より、生理学的特性・遺伝的特性の違いから5つの型に成人型糖尿病を分ける方が良いと、スウェーデン、フィンランドの5コホート、15000名ほどのデータからの報告

インスリン抵抗性が目立つクラスターは、糖尿病性腎症リスク有意に高く、
若年インスリン不足が目立つ症例では、代謝コントロール不良で、HbA1ｃ高値で
大きな比率である高齢者群は比較的良性の臨床経過となる



5つのクラスター分け

1）重症自己免疫性糖尿病 (SAID : Severe autoimmune diabetes)
2)  重症インスリン欠乏性糖尿病(SIDD : Severe insulin-deficient diabetes)
3)  重症インスリン抵抗性糖尿病(SIRD : Severe -insulin resistant diabetes)
4)  軽症肥満関連糖尿病(MOD : Mild obesity-related diabetes)
5)  軽症加齢関連糖尿病(MARD : Mild age-related diabetes) 

Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables
Emma Ahlqvist,  et al.
The Lancet Diabetes & Endocrinology published online March 1 
DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2

Cluster	N (%)	Characteristics	Name
1	577 (6.4)	Early disease onset (at a young age), essentially corresponds with type 1 diabetes and LADA, relatively low BMI, poor metabolic control, insulin deficiency (impaired insulin production), GADA+	Severe autoimmune diabetes (SAID)
2	1575 (17.5)	Similar to cluster 1 but GADA–, high HbA1c, highest incidence of retinopathy	Severe insulin-deficient diabetes (SIDD)
3	1373 (15.3)	Insulin resistance, high BMI, highest incidence of nephropathy	Severe-insulin resistant diabetes (SIRD)
4	1942 (21.6)	Obesity, younger age, not insulin resistant	Mild obesity-related diabetes (MOD)
5	3513 (39.1)	Older age, modest metabolic alterations	Mild age-related diabetes (MARD)

2型糖尿病：パレオダイエットと運動両方とも、脳の認知機能関連領域可塑性をもたらす

脱炭水化物の行き着く先？


パレオダイエット:Paleolithic dietとは、農業の発達する前の“穀類を制限し、野草や野生動物を主体にする食生活を擬似的に行うダイエット”で、自然界から容易に入手できなかった穀物、豆類、乳製品、芋類、食塩、砂糖、加工油は原則的には避ける

https://ja.wikipedia.org/wiki/パレオダイエットpaleolithic diet criticismhttps://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/nutrition-and-healthy-eating/in-depth/paleo-diet/art-20111182https://thepaleodiet.com （個人的感想：パテント付きだからやだなぁ）

運動に関してのメニューはありふれたものだが、上記パレオダイエットと比較した報告



A Paleolithic Diet with and without Combined Aerobic and Resistance Exercise Increases Functional Brain Responses and Hippocampal Volume in Subjects with Type 2 Diabetes.
Stomby A et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5722796/
Front Aging Neurosci. 2017 Dec 4;9:391. doi: 10.3389/fnagi.2017.00391. eCollection 2017.

２型糖尿病は、エピソード記憶（episodic memory）を障害し、種々認知機能障害疾患のリスクを増加する
食事と運動は、この障害の可逆性を期待される。 

この研究では、運動不足（sedentary)２型糖尿病患者（ライフスタイル治療±メトホルミン治療）をランダム化１２週間　Paleolithic diet (PD, n = 12)  high intensity exercise有無 (PDEX, n = 12)
エピソード記憶は、MRイメージング測定脳機能反応と海馬灰白質容積と相関
ランダム化ではなく、マッチ化非介入群(n=6)を参照とする
Paleolithic dietは、不飽和脂肪酸・蛋白高摂取、乳製品摂取や穀類、精製糖、塩摂取を排除
運動介入は、supervised 好気的運動・レジスタンス運動を週180分からなる
両介入とも有意に体重減少、インスリン感受性改善、ピーク酸素摂取量増加し、群間差認めず
さらに、両介入とも、右前海馬内・右内側後頭葉脳回内の脳機能反応を増加し、右後海馬の容積増加と関連する
記憶パフォーマンスには差を認めず 

結論：ライフスタイル修正は、2型糖尿病において脳の認知機能とリンクする領域のneuronal plasticity（ニューロン可塑性）改善の可能性。認知機能長期効果から推定すれば、認知症リスク減少など考えられ今後研究課題となろう

 Clinical trials registration number: Clinicaltrials. gov NCT01513798.

メタアナリシス：2型糖尿病 高強度インターバル vs 中等連続トレーニング

高強度インターバルトレーニング(HIIT)は、中等度連続トレーニングより心肺機能としての最大酸素摂取量改善をもたらす付加効果がある
ただ、prediabetesをふくめた糖尿病での心臓・代謝効果は同等


High-intensity interval training versus continuous training on physiological and metabolic variables in prediabetes and type 2 diabetes: A meta-analysis
Angélica Trevisan De Nardi, et al.
Diabetes Research and Clinical Practice
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.12.017
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29329778

目的：prediabetesと2型糖尿病(T2D)個人への高強度インターバルトレーニング(HIIT) vs 中等度強度連続トレーニング の機能能力、心代謝マーカーへの効果

方法：　 PubMed (MEDLINE), EMBASE, PEDro, CENTRAL, Scopus, LILACS databaseとClinical Trialsを調査開始から2017年7月まで、prediabetesとT2D患者のHIITとMICT比較ランダム化トライアル
バイアスリスクは Cochrane Handbookで定義、エビデンスの質はGRADE表示


結果：818の記録から、7つの研究（64名のprediabetes、120名のT2D）をシステマティック・レビューに、T2Dの5つの研究をメタ解析に
HIITはどMICTに比べ機能能力として測定した VO2max 3.02 mL/kg/min (CI95% 1.42 to 4.61)ほ有意に改善

以下の指標で2つの運動トレーニングモダリティーに差は認めなかった：HbA1ｃ、収縮期・拡張期血圧、総コレステロール、HDL、LDL、TG、BMI、ウェスト/ヒップ比

研究の多くでバイアスリスク不明瞭で、エビデンスの質極めて低い


結論：HIITは、MICTのそれに比べ同等の心代謝adaptationを生じ、T2D患者では機能的な能力改善をより示す可能性有り

COPD急性増悪プレドニゾロン誘発高血糖にダパグリフロジンゆうこうとはいえない

COPD急性増悪(AECOPD)治療中プレドニゾロン有機性高血糖患者へのダパグリフロジン vs プラシーボadd-on治療有効性と安全性評価

盲検CGMデバイスによる血糖コントロール評価と低血糖発生比較



Dapagliflozin for prednisone-induced hyperglycemia in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.
Gerards M , et al.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jan 5. doi: 10.1111/dom.13209.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.13209/abstract

ダパグリフロジン群、ターゲットレンジ時間   54 ± 27.7%、プラシーボ群 53.6 ± 23.4%  (p = 0.96)
平均血糖濃度 10.1 mmol/L、10.4 mmol/L　 (p = 0.66)
dapagliflozin 1名、 プラシーボ群 1名低血糖
ダパグリフロジン治療は安全、低血糖リスクとしてもプラシーボと差は無かった

AECOPD中のプレドニゾロンによる高血糖患者へ、プラシーボ比較においてダパグリフロジンは血糖コントロールへ良好な結果得られず

Table 2. Glycemic control and use of insulin during the study
		Dapagl flozin (n=23)	Placebo (n=23)	Mean difference (95% CI)	P
% of time in target range (3.9-10 mmol/L)		54 (27.7)	53.6 (23.4)	0.4 (-14.9; 15.7)	0.96
% of time > 10 mmol/L		45.5 (28.1)	45.9 (23.5)	-0.33 (-15.7; 15)	0.97
% of time > 15 mmol/L		10.6 (13)	15.1 (17)	-4.53 (-13.5; 4.5)	0.32
% of time > 20 mmol/L		1.5 (5.3)	2.8 (5.4)	-1.33 (-4.5; 1.8)	0.40
Mean glucose value		10.1 (2.4)	10.4 (2.5)	-0.32 (-1.8; 1.1)	0.66
Insulin use during study	No change	11 (47.8 %)	9 (39.1 %)	Chi-square 0.45	0.80
	Insulin started	7 (30.4 %)	9 (39.1 %)
	Dose increase	5 (21.7 %)	5 (21.7 %)
	Dose decrease	0 (0 %)	0 (0 %)
Mean daily insulin dose during study (units per day)		18.3 (32.4)	19.3 (34)	-0.95 (-20.9; 19)	0.92
Absolute change in insulin dose from baseline		4.7 (7.5)	7.4 (11.1)	-2.78 (-8.5; 2.9)	0.33
Values are mean (SD) or number (%).

糖尿病：空腹時血糖至適値 45歳未満とそれ以上で異なる

韓国からの報告

空腹時血糖と死亡率の関連性を年齢世代毎に検討
36万名弱既知糖尿病成人

Fasting Glucose and All-Cause Mortality by Age in Diabetes: A Prospective Cohort Study
Sang-Wook Yi, et al.
Diabetes Care 2018 Jan; dc171872. https://doi.org/10.2337/dc17-1872
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/01/03/dc17-1872


U-カーブ関連性
空腹時血糖は 90-130 mg/dLで死亡率最小、例外は18-44歳区分( 〜 89-95 mg/dLで最小）

空腹時血糖区分( <65 1.09="" 1.12="" 1.31="" 1.46="" 140="" 170="" 65="" 75="" and="" dl="" mg="" nbsp="" p="">

結論：若年者を例外にして、生存率にとって糖尿病未知成人比較最適な空腹時血糖が存在す
厳格すぎる血糖コントロールでも若年成人ではpremature deathを軽減する
低血糖 (<65 170-199="" dl="" mg="" p="">空腹時血糖(65-84 mg/dL)のリスクは、140-169 mg/dLに相当