Covid-19におけるスタチン治療

Statin treatment of COVID-19

David DS. Fedson, MD

Published:September 26, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.09.050

https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(20)31025-0/fulltext

最近行われた4件の観察研究のメタアナリシスにおいて、KowとHasanは、スタチンはCOVID-19の重症度または死亡率の低下に30%の効果があったと報告した。

 彼らの報告が発表されて以来、さらに2件の観察研究が登場している。これら6件の研究のほとんどは、スタチン治療による30日死亡率の減少について報告している(表1)。しかし、KowとHasanは、患者が外来患者または入院患者としてスタチンを投与された研究を考慮している(表1)。このため、彼らのスタチンの有効性の推定はおそらく不正確であった。

スタチンは炎症性サイトカインやその他の炎症のバイオマーカーの調節を低下させることが知られている 。さらに、スタチン系薬剤を服用している患者では、治療を中止するとリバウンドが起こり、サイトカインレベルと死亡率の両方が上昇する。 YanらとGrasselliらは、入院後に外来でのスタチン治療が継続されたかどうかについては報告していない。

Guptaらによる最近のスタチン治療の報告も外来記録に基づくものであった(表1)。この研究では、スタチン外来使用者のうち、入院患者として治療を継続したのは77%にとどまり、スタチン外来使用者のグループの23%が入院後にリバウンド効果や死亡率の増加のリスクを抱えていたことになる。このことから、入院患者としてスタチンを投与された患者の生存率が過小評価されていた可能性がある。

KowとHasanが報告した4つの研究のうち2つは、入院時のスタチン投与に正しく基づいており、いずれも統計学的に有意な生存率の改善を示した(表1)。de Spiegleerらによるより小規模な研究では、介護施設入所者におけるスタチン使用者の有益性も報告されたが、結果は統計的有意性には至らなかった。

Zhangらによる入院患者のスタチン治療に関する最大かつ最も詳細な研究では、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)およびアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)による入院患者の治療では、スタチン治療単独での治療よりも大きな生存率の改善は得られなかったと報告している。それにもかかわらず、高血圧性COVID-19患者において、ACEIまたはARBによる外来または入院治療は有害ではなく、場合によっては、これらの薬剤が実際に生存を改善することがいくつかの報告で示されている。

さらに、入院中のACEI/ARB治療は、炎症性バイオマーカーのレベルを低下させることができる。重要なことは、ACEI/ARBの外来治療を病院で継続したCOVID-19患者では、治療を中止した患者と比較して、生存率が有意に良好であったことである。このことはスタチン休薬の経験と一致している。スタチンとARB(およびおそらくACEI)は、正常な内皮細胞機能を維持または回復させる幅広い効果がある。これらの薬剤は主にウイルスそのものではなく、感染に対する宿主の反応を標的としている。

酸素治療や機械的換気を必要とするCOVID-19患者の生存率を緩やかに改善することがランダム化比較試験で示されているデキサメタゾンのように、これらの薬剤は安価なジェネリック医薬品として世界中で入手可能であり、基本的な医療システムを有するどの国でも最初のパンデミックの日に使用することができるかも。

COVID-19患者を対象としたスタチン、ACEI、ARBのランダム化比較試験がいくつか計画されているか、または進行中であるが、そのほとんどは2021年まで結果が報告されない。

 その間、多くの医師はCOVID-19患者に効果的な治療法を提供する必要性を早急に感じるだろう。

 入院中のスタチン治療に関する研究は、確かな実験的知見と臨床的知見に支えられているが、医師が患者をどのように治療するかを決定するための十分な根拠となるかどうかは不明である。それにもかかわらず、表1にまとめられた研究は、COVID-19患者のスタチン(およびおそらくACEIs/ARBs)による入院治療の有効性に関する将来の観察報告とともに、医師の治療決定に貢献することは間違いない。

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スタチン中止による弊害はよく知られている。くれぐれも入院や経過観察中スタチン使用中止となることないように・・・

米国Covid-19：感染報告例の6−24倍の現実感染者数、だが、市中感染率は1−7％程度とまだ低率

米国内での検討
実際の感染症例は、感染報告例の6−24倍は存在
そして　市中感染率は1−7％程度

但し、ELISA法による偽陽性での過大評価の可能性も考慮必要
現時点では、SARS-CoV-2に対する検出可能な抗体と将来の感染に対する防御免疫との関係は不明

Seroprevalence of Antibodies to SARS-CoV-2 in 10 Sites in the United States, March 23-May 12, 2020
Fiona P. Havers, et al.
JAMA Intern Med. Published online July 21, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.4130
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2768834

疑問：2020年3月23日から5月12日までの間に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対する検出可能な抗体を持っていた人の割合は、米国の10施設で何％であったか？

知見：残存臨床検体16 025例を対象としたこの横断的研究では、検出可能なSARS-CoV-2抗体を有する者の割合は、サンフランシスコ湾岸地域（4月23日～27日採取）では1.0％、ニューヨーク市（3月23日～4月1日採取）では6.9％の範囲であった。
コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の症例報告データと比較して、血清有病率では1ヶ所あたり6～24倍の感染があったと推定された。

意義： ほとんどのサイトでは、COVID-19の症例報告数の10倍以上のSARS-CoV-2感染が発生した可能性が高い；しかしながら、各サイトのほとんどの人は、検出可能なSARS-CoV-2抗体を持っていなかった可能性が高い。


結果：
3月23日から5月12日までに採取した10施設の残留血清検体16 025を、各施設ごとに採取期間を区切って検査した（表1）。全検体のうち、8853検体（55.2％）が女性であった。0～18歳が最も検体数が少なく（n=1205、7.5％）、65歳以上が最も多く（n=5845、36.5％）であった。検体数から判断した検査対象地域は主に大都市とその都市圏であり、CA、FL、MN、NY、PA、WAの一部の郊外郡や郊外郡も含まれていた。州全体（CT、LA、MO、UT）から検体を受け入れた検査施設では、州の人口密度にほぼ比例した数の地域から検体を受け入れていた（補足資料のe図1）。

表2に性・年齢別の血清有病率の推定値と完全調整後の推定値を示した。血清有病率は、CAでは1.0％（95％CI、0.3％-2.4％）からNYでは6.9％（95％CI、5.0％-8.9％）の範囲であった。残りの8施設では、血清有病率の推定値はこの範囲内であった。年齢と性別による血清有病率の間には、施設間で明確な関連はなかった（図2）。NYでは、A検査施設から得られた検体（11.5％）とB検査施設から得られた検体（5.7％）の間で、完全調整後の血清有病率に有意な差が認められた（P < 0.01）。WAでは、A群とB群の間で完全調整済みの血清有病率に差はなかった（1.9％ vs 1.5％；P = 0.47）（補足資料のe表1）。

表3は、各施設における血清有病率の推定値から示唆されるSARS-CoV-2感染数の推定値を、検体採取日の最終時点での報告症例数と比較したものである（補足資料のe図2）。我々が推定したアンダーアシュアランスはCTが最も低く、176 012人の感染が2020年5月3日現在の報告症例29287人の6.0倍（範囲、4.3～7.8倍）であり、MOが最も高く、161 936人の感染が2020年4月25日現在の報告症例6794人の23.8倍（範囲、14.8～34.7倍）であった。CT、FL、LA、MO、NY、UT、WAの7施設の推定感染数は、報告された症例数の少なくとも10倍であった。

検体採取開始の7日前の日付を用いた underascertainmentの推定値は、補足のe表2に示されている。これらの早い日付を用いた場合、推定感染数が2020年4月19日時点で報告された症例数の8.9倍であったCTが最も低く、感染数641,778例が2020年3月16日時点で報告された545例の1,000倍以上であったNYが最も高くなっている。これらの推計には報告結果の遅れは考慮されておらず、パンデミックの発生時期がもっと早まっていた可能性がある。

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Figure 2.  Strata-Specific Estimates of Seroprevalence to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Antibodies in 10 Geographic Sites