HFpEF:SGLT系薬剤として３番目の治療薬 フォシーガ（ダパグリフロジン）

HFpEF治療として、SGLT関連薬剤クラスとしては、SGLT2阻害剤としてのエンパグリフロジン（Jardiance）とSGLT1と、SGLT2を両方を阻害する経口剤のsotagliflozin：ソタグリフロジン（欧州　Zynquista）が承認されている

エンパグリフロジンはEMPEROR-Presevedトライアルということになる

ダパグリフロジンはDELIVERトライアルということで

Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction

Scott D. Solomon,, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206286

背景

ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬は、左室駆出率が40％以下の慢性心不全患者において、心不全による入院や心血管死のリスクを減少させる効果がある。左室駆出率が高い患者においてSGLT2阻害薬が有効であるかどうかは、まだあまり定かでない。

方法

左室駆出率が40％以上の心不全患者6263例を、通常治療に加え、ダパグリフロジン（10mg1日1回投与）またはマッチングプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。主要評価項目は、心不全の悪化（心不全による予定外の入院または心不全による緊急受診と定義）または心血管死の複合とし、Time-to-Event解析で評価した。

結果

中央値2.3年の間に、主要転帰はダパグリフロジン群3131例中512例（16.4％）、プラセボ群3132例中610例（19.5％）で発生した（ハザード比、0.82；95％信頼区間［CI］、0.73〜0.92；P＜0.001）。 

心不全の悪化は，ダパグリフロジン群で 368 例（11.8%），プラセボ群で 455 例（14.5%）に発生し（ハザード比，0.79；95% CI，0.69～0.91），心血管死はそれぞれ 231 例（7.4%），261 例（8.3%）に発生した（ハザード比，0.88；95% CI，0.74～1.05） ．総イベント数および症状負荷は、ダパグリフロジン群がプラセボ群より少なかった。 

結果は、左室駆出率が60％以上の患者と60％未満の患者で同様であり、糖尿病の有無など事前に特定したサブグループでも同様であった。有害事象の発生率は両群で同程度であった。

結論

ダパグリフロジンは，心不全と駆出率の軽度低下または維持の患者において，心不全の悪化または心血管死の複合リスクを減少させた．(アストラゼネカ社からの資金提供。DELIVER ClinicalTrials.gov 番号、NCT03619213。新しいタブで開きます。)

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SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミン

 本来は

このコホート研究の結果は、SGLT2iとSU薬の比較による全死亡リスクの実データを提供し、2型糖尿病患者における高血糖治療選択の指針になると思われる

という報告 

Comparative Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Sulfonylureas in Patients With Type 2 Diabetes

JAMA Intern Med. 2021 November; 181(11): 1544.

だが、以下の表の後半部分 SGLT2i with メトホルミン vs SGLT2i without メトホルミンの比較が気になる 

Per-Protocol Hazard Ratios(HRs) and Event Rate Reduction for All-Cause Mortality

別報告(Sodium-glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Combination with Other Glucose-lowering Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (nih.gov))でも

メトホルミンは、ビグアナイド系化合物で、糖新生を阻害することにより肝性糖産生を抑制する。メトホルミンの作用機序はSGLT2阻害薬とは異なるが、両薬剤は互いに作用を補完し合い、膵β細胞の標的化、体重増加、重大な安全性リスクはない。 14件の研究のシステマティックレビューでは、SGLT2阻害剤（ダパグリフロジン）とメトホルミンの併用により、T2DM患者においてHbA1c値の低下、体重減少、収縮期血圧の3～5mmHgの緩やかな減少が認められたと報告されている

結果、併用により心血管系イベント減少につながったのだろうともおもうが・・・

SGLT2iのベネフィットに関する機序解明は明確ではない

The mechanisms underpinning the association between SGLT2 inhibitors and risk of death are not entirely clear. Experimental and clinical evidence suggest several putative mechanisms that might explain the beneficial properties of SGLT2 inhibitors on the risk of death, including hemodynamic (eg, natriuresis and osmotic diuresis, blood pressure reduction), metabolic (eg, weight loss), reduced inflammation and oxidative stress, and improved vascular endothelial function.It is plausible that several of these putative mechanistic pathways are contributing to the observed association of SGLT2 inhibitors with risk of all-cause mortality.

メトホルミンはミトコンドリアへの作用が主と考えられている。電子伝達系のエネルギーを"無駄遣い"を促す。

メトホルミンがミトコンドリアに直接作用し、クエン酸サイクル活性とOXPHOSを制限することを、単離ミトコンドリアと無傷の細胞で実証した。メトホルミンによるミトコンドリア機能の低下は、解糖の代償的な上昇を伴っていた。したがって、メトホルミンに対する細胞の感受性は、好気性解糖を行う能力に依存している。

メトホルミンはミトコンドリアに直接作用し、カップリング反応と非カップリング反応のバランスをシフトさせる。メトホルミンはトランスポーターのOCTファミリーを通じて細胞内に輸送され、そこでミトコンドリアに作用して複合体I依存性呼吸を阻害し、非結合性呼吸の割合を増加させる。細胞は解糖を増加させることで反応し、最終的に乳酸の産生を増加させる。

Metformin directly acts on mitochondria to alter cellular bioenergetics - PubMed (nih.gov)
 

この２種の薬剤とも乳酸産生性に傾く

SGLT2阻害剤にはグルコースを低下させる作用があるため、研究者らは低血糖のリスクを最小限にするために患者に投与するインスリンの量を減らした）。その結果、循環血中インスリン濃度が低下し、脂肪組織での脂肪分解と肝臓でのケトン体生成の速度が上昇し、循環血中ケトン体濃度が上昇すると予測される（図1）。ケトン体濃度の上昇に寄与する可能性のある薬物作用がさらに存在する。イヌの研究では、フロリジン（非選択的SGLT1/SGLT2阻害剤）がアセト酢酸の腎尿細管再吸収を促進することが証明された。この作用は、SGLT1/SGLT2を介したNa+再吸収の阻害により、尿細管液中のNa+濃度が上昇し、その結果、負に帯電したケトン体のキャリアを介した再吸収を促す電気化学的勾配が増加することに起因していると思われる。ケトン体産生量の増加と腎クリアランスの減少が相まって、循環ケトン体濃度が上昇するのであろう。したがって、インスリン依存性T1D患者にSGLT2阻害剤を投与すると、循環ケトン体濃度が上昇し、ケトアシドーシスを発症しやすくなるというのは、生物学的にもっともな話である。

 SGLT2阻害剤の併用療法がケトーシスを促進し、T1D患者のケトアシドーシスのリスクを増加させる可能性のあるメカニズム。SGLT2阻害剤（SGLT2i）は、インスリン非依存性の機序でグルコースを減少させます。低血糖のリスクを最小限に抑えるために、T1D患者はインスリン投与量を減らす必要があるかもしれないが、これは脂肪組織の脂肪分解および肝性ケトジェネシスの速度を増加させると予測される。さらに、SGLT2阻害剤は、T2D患者の血漿中グルカゴン濃度を上昇させることが証明されており（12、13）、おそらくグルコースの尿中排泄量の増加を補うためであろう。さらに、最近、SGLT2阻害剤が膵臓のα細胞に直接作用してプレプログルカゴン遺伝子の発現を増加させることが報告されています(14)。さらに、フロリジン（SGLT1およびSGLT2の非選択的阻害剤）は、アセト酢酸の腎尿細管再吸収を増加させることが証明されている（9）。もし、選択的SGLT2阻害剤がフロリジンのこの作用を模倣するならば、ケトン体の腎クリアランスを減少させる可能性がある。

Perspectives in Endocrinology: SGLT2 Inhibitors May Predispose to Ketoacidosis (nih.gov)

一方、イメグリミン:Imeglimin（商品名：ツイミーグ）は乳酸血中濃度酸性増加は明確ではないそうだ。

Imegliminの2つの作用機序は、上記の糖尿病病態の分子的側面を標的とした、より特異的な作用に起因していると考えられる。すなわち、グルコース刺激インスリン分泌（GSIS）の増幅によるβ細胞機能不全の回復、肝臓および骨格筋におけるインスリン作用の増強である。これらの作用の背景には、複数の細胞種で示されたミトコンドリア機能の改善がある。さらに、Imegliminは、細胞内のNAD+プールを増加させ（膵島）、Ca++の動員やGSISの増強に関連することが分かっている。

Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes - Hallakou‐Bozec - 2021 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library

 

EMPEROR-Preserved Trial: HFpEFでの心不全死・心不全入院減少効果

 

Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction

List of authors.

• Stefan D. Anker
• , 
•  for the EMPEROR-Preserved Trial Investigator

• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107038

【背景】

Sodium-glucose cotransporter 2阻害薬は、駆出率が低下した心不全患者の心不全による入院リスクを減少させるが、駆出率が維持された心不全患者への影響は不明である。

【方法】

今回の二重盲検試験では、クラスII～IVの心不全で駆出率が40％以上の患者5988人を、通常の治療に加えて、エンパグリフロジン（10mgを1日1回投与）またはプラセボを投与するよう無作為に割り付けた。主要評価項目は，心血管死と心不全による入院の複合とした．

【結果】

中央値26.2ヵ月の間に、主要転帰イベントがエンパグリフロジン群では2997人中415人（13.8％）、プラセボ群では2991人中511人（17.1％）に発生した（ハザード比、0.79、95％信頼区間（CI）、0.69～0.90、P<0.001）。この効果は主に、エンパグリフロジン群で心不全による入院リスクが低下したことに関連していた。エンパグリフロジンの効果は，糖尿病の有無にかかわらず一貫して現れていた。心不全による入院の総数は、エンパグリフロジン群がプラセボ群よりも少なかった（エンパグリフロジン群407例、プラセボ群541例、ハザード比0.73、95％CI、0.61～0.88、P＜0.001）。共生していない性器・尿路感染症と低血圧は，エンパグリフロジンでより頻繁に報告された．

【結論】

エンパグリフロジンは，糖尿病の有無にかかわらず，駆出率が保たれている心不全患者の心血管死または心不全による入院の複合リスクを減少させた。(Boehringer Ingelheim社とEli Lilly社が資金提供。EMPEROR-Preserved ClinicalTrials.gov番号、NCT03057951。新しいタブで開きます)。

メタアナリシス：SGLT2iあればメトホルミン有無にかかわらず心血管、腎臓、死亡率アウトカム改善

SGLT2阻害薬の心血管、腎臓、死亡率に対する効果のメタ解析では、ベースラインでのメトホルミンの使用にかかわらず、全死因死亡を含むすべてのアウトカムにおいて、一貫して統計学的に有意な相対リスクの減少が観察されました。これらのデータは、糖尿病の有無にかかわらず駆出率が低下した心不全を含む多様な集団が登録された、高水準で実施された大規模なイベント駆動型無作為化比較試験から得られたもの

Sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitors with and without metformin: A meta‐analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes

Brendon L. Neuen et al.

Diabetes Obesity and Metabolism

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.14226

First published: 11 October 2020 https://doi.org/10.1111/dom.14226

目的：sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) 阻害薬の心血管系,腎系,死亡率の転帰に対する効果が,メトホルミンの併用の有無にかかわらず一貫しているかどうかを評価すること。

資料と方法：ベースラインでのメトホルミン使用による心血管、腎臓、または死亡の転帰を報告したイベント駆動型の無作為化プラセボ対照 SGLT2 阻害薬試験のメタアナリシスを行った。ハザード比(HR)および95%信頼区間(CI)として報告された治療効果は、ランダム効果メタアナリシスを用いてプールされた。

本解析の主要アウトカムは、

(i)主要有害心血管イベント(MACE)

および

(ii)心不全(HHF)または心血管死のための入院であった。

結果：4種類のSGLT2阻害薬の6つの試験が含まれ、合計51,743人の参加者が登録された。

ベースラインでのメトホルミン使用率はDAPA-HFで21%、DECLARE-TIMI 58で82%と幅があった。

SGLT2阻害薬は、メトホルミンの併用の有無にかかわらず、MACEのリスクを低下させた(HR 0.93、95%CI 0.87-1.00、HR 0.82、95%CI 0.71-0.86、それぞれ;P‐heterogeneity=0.14)。

また、SGLT2阻害薬の使用により、メトホルミンの使用にかかわらず、HHFまたは心血管死の減少が明確かつ個別に認められた(HR 0.79、95%CI 0.73-0.86およびHR 0.74、95%CI 0.63-0.87、それぞれ;P‐heterogeneity=0.48)、同様に主要な腎臓の転帰および全死因死亡減少認めた(すべてのP‐heterogeneity>0.40)。

結論

SGLT2阻害薬による治療では、メトホルミンの投与の有無にかかわらず、心血管、腎臓、死亡率の転帰が明らかに一貫して減少します。

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Effect of sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) inhibitors on major adverse cardiovascular events (MACE) and hospitalization for heart failure (HHF) or cardiovascular death by baseline metformin use.

<hr>

このデータは、早期のT2DM患者にSGLT2阻害薬を優先的に使用すべきかどうかという問題には直接対処していないため、専用の無作為化試験を必要とする。現在進行中の登録ベースの無作為化試験（SMARTEST、NCT03982381）では、初期のT2DM患者約4300人を対象に、マクロ・微小血管イベントの主要複合エンドポイントに対するダパグリフロジンとメトホルミンの効果を直接評価することを目的としており、いずれ追加のエビデンスが得られるかもしれない。

SGLT2i システマティック・レビュー＆メタアナリシス：卒中への影響は？

SGLT2iの心血管疾患・腎アウトカムへの影響は評価固定化してきているとおもう

ただ、卒中へ"no effect"の理由づけと、ampuationなどはリスクとして勘案されているが、frailtyへの影響、転倒骨折への影響などは本論文中に記載が無いようだ

日本からの報告(Clinical Pharm. 2019)では”we identified 532 stroke event reports with the use of SGLT2i. The SGLT2i showed varying degrees of significantly higher reporting (lower 95% ROR > 1) for all ischemic stroke (ROR, 12.7), thrombosis (ROR, 21.7), lacunar infarction (ROR, 48.9), and embolism (ROR, 2.51), but no significantly higher reporting for hemorrhagic stroke. ”ということで、虚血性卒中に関するリスクへの疑念は続く・・・

Effect of sodium-glucose Cotransporter 2 inhibitors on cardiovascular and kidney outcomes – Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials

Husam M.Salah,et .al.

Am Heart J. 24 Oct. 2020

https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.10.064

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002870320303501

背景

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor （SGLT2i）の使用は、心血管および腎臓の転帰の改善と関連している。しかし、さまざまなタイプの心血管疾患および腎疾患を有する患者における効果の大きさと潜在的な不均一性は明らかにされていない。2型糖尿病（T2DM）患者、心不全（HF）患者、慢性腎臓病患者のうち、T2DMの状態とは無関係に、SGLT2iが心血管および腎臓の転帰に及ぼす影響を検討

研究方法

Medline, Embase, Cochrane library and scientific conferences にてSGLT2iとプラセボとの心血管および腎臓の転帰を比較するランダム化比較試験を開始から2020年9月24日まで検索した。ランダム効果ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。

結果

合計 59,747 例の患者を含む 8 つの試験が含まれた。

全集団において、SGLT2iは

全死因死亡（HR 0.84；95％CI [0.78,0.91]）

心血管死亡（HR 0.84；95％CI [0.76,0.93]）

HFによる入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞のリスクを低下させた。 93]）

HFのための入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞（HR 0.91；95％CI [0.84,0.99]）

複合腎臓転帰（HR 0.62；95％CI [0.56,0.70]）であった。

 

脳卒中リスクに対する有意な影響はなかった（HR 0.98；95％CI [0.86,1.11]）。

結果は、糖尿病およびHFの状態で層別化したサブグループ全体で一貫していた。

SGLT2iの使用は、低血糖症（OR 0.92；95％CI [0.84,1.01]）または切断（OR 1.25；95％CI [0.97,1.62]）のリスクの増加とは関連していなかった。

SGLT2i使用による糖尿病性ケトアシドーシスイベントは64件、プラセボ使用によるイベントは18件であった（OR 2.86；95％CI [1.39,5.86]）

結論

心血管疾患と腎疾患を有する患者において、SGLT2iは、T2DM、HF、および/またはCKDの状態にかかわらず、心血管疾患と腎疾患の転帰を改善した。リスクの減少の大きさは、HFの入院と腎臓病の進行で最も大きく、死亡率とMIではより控えめで、脳卒中ではなかった。

DAPA-HF:EF低下心不全治療としてのダパグリフロジンは２型糖尿病有無に関わらず有効

例の、ヘフレフ　heart failure and reduced ejection fractionのSGLT2i へのフォシーガ（ダパグリフロジン）の効果を２型糖尿病の有無ともに検証

Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure (DAPA-HF)



Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes
Mark C. Petrie,  et al.
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1906
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763950


キーポイント




質問 心不全と駆出率低下を有する患者におけるダパグリフロジンの効果は、2型糖尿病の有無にかかわらず一貫しているか？

所見 4,744人の患者を対象とした無作為化臨床試験の探索的解析において、ダパグリフロジンをプラセボと比較して、推奨治療に追加した場合、糖尿病患者では心不全悪化の初回エピソード（心不全のための入院または静脈内治療を必要とする緊急心不全の受診）または心血管死の主要複合転帰のリスクを有意に減少させた（ハザード比0.75）が、糖尿病なしの患者では（ハザード比0.73）。糖尿病のない患者では、糖化ヘモグロビンが5.7%以上の人でハザード比0.74、糖化ヘモグロビンが5.7%未満の人でハザード比0.67であった。

意味 ダパグリフロジンは，糖尿病の状態とは無関係に心不全患者の心血管系の罹患率と死亡率を低下させ，駆出率を低下させる効果があった．

抄録
重要性 駆出率が低下した心不全（HFrEF）に対しては、追加の治療法が必要である。ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害薬は、糖尿病を伴わないHFrEF患者にも有効な治療法である可能性がある。

目的 糖尿病の有無にかかわらず HFrEF 患者におけるダパグリフロジンの効果を評価する。

デザイン、設定、および参加者 20カ国の410施設で実施された第3相無作為化試験の探索的解析。駆出率が40％以下で血漿N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチドが上昇しているニューヨーク心臓協会分類II～IVの患者を2017年2月15日～2018年8月17日の間に登録し、2019年6月6日に最終フォローアップを行った。

介入 ダパグリフロジン10mgの1日1回投与またはプラセボを推奨治療に追加。

主要アウトカムと測定 主要アウトカムは、心不全の悪化または心血管死のエピソードの複合体であった。この転帰は、ベースラインの糖尿病状態、および糖尿病のない患者では糖化ヘモグロビン値が5.7％未満または5.7％以上で分析された。

結果 無作為化された患者4744人（平均年齢66歳、女性1109人［23％］、糖尿病なし2605人［55％］）のうち、4742人が試験を終了した。
糖尿病なしの患者では、主要評価項目はダパグリフロジン群1298例中171例（13.2％）、プラセボ群1307例中231例（17.7％）に発現した（ハザード比、0.73［95％CI、0.60-0.88］）。
糖尿病患者では、主要転帰はダパグリフロジン群1075例中215例（20.0％）、プラセボ群1064例中271例（25.5％）に発現した（ハザード比、0.75［95％CI、0.63～0.90］）（相互作用のP値＝0.80）。
糖尿病がなく、糖化ヘモグロビン値が5.7％未満の患者では、主要転帰はダパグリフロジン群で438人中53人（12.1％）、プラセボ群で419人中71人（16.9％）で発生した（ハザード比、0.67［95％CI、0.47～0.96］）。

糖化ヘモグロビン値が5.7％以上の患者では、主要転帰はダパグリフロジン群で860人中118人（13.7％）、プラセボ群で888人中160人（18.0％）に発生した（ハザード比、0.74［95％CI、0.59～0.94］）（相互作用のP値＝0.72）。



有害事象として報告されたのは、糖尿病を伴わない患者ではダパグリフロジン群で7.3％、プラセボ群で6.1％、糖尿病を伴う患者ではダパグリフロジン群で7.8％、プラセボ群で7.8％であった。また，糖尿病を伴わない患者では，ダパグリフロジン群で4.8％，プラセボ群で6.0％，糖尿病を伴わない患者では，ダパグリフロジン群で8.5％，プラセボ群で8.7％に腎臓有害事象が報告された。

結論と関連性 HFrEF患者を対象とした無作為化試験の探索的解析において，ダパグリフロジンはプラセボと比較して，推奨された治療に追加された場合，糖尿病の状態とは無関係に心不全の悪化または心血管死のリスクを有意に減少させた。




試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier. NCT03036124

エンパグリフロジン:非糖尿病心不全改善効果の機序 NLRP3 inflammasome活性化減少

エンパグリフロジン:ジャディアンスでの心不全での治療機序の一つになるか？

HFrEF非糖尿病でも心機能減衰抑制効果が示されており、糖尿病と独立した機序の解明が必要であった。循環血中ケトン増加とケトン酸化が機序という考えもあるが、実証的ではない。

重要なのは、SGLT2の阻害が肝臓と腎臓の炎症を軽減することを示すいくつかの研究がある。エンパグリフロジンは、腎臓のNLRP3 (nucleotide-binding domain-like receptor protein 3) inflammasomeの活性化を調節することが示されている。別のSGLT2阻害剤（ダパグリフロジン；フォシーガ）は、NLRP3 inflammasomeの活性化に関連する心臓の炎症を緩和し、糖尿病・肥満マウスの心機能障害軽減効果が示されている。



Empagliflozin Blunts Worsening Cardiac Dysfunction Associated With Reduced NLRP3 (Nucleotide-Binding Domain-Like Receptor Protein 3) Inflammasome Activation in Heart Failure
Nikole J. Byrne ,et al.
Originally published 20 Jan 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277
Circulation: Heart Failure. 2020;13
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277

2つの齧歯類心不全モデル　エンパグリフロジン 10 mg/kg/日投与し、心臓NLRP3 inflammasome測定

HFrEF n=30-34にエンパグリフロジン効果生じたが、ケトン体、心ketone oxidation、増加ATP産生に変化認めず
注目点は、エンパグリフロジンがNLRP3 inflammasomeの活性減弱、HFrEFマウスの心臓での無菌性炎症のマーカー発現減弱し、エンパグリフロジンのメカニズムとして糖尿病無しのHFrEFでの心機能持続に関与を示唆したところ

加え、HFpEFの心不全においてエンパグリフロジンの心臓への効果は、同様にNLRP3 inflammasome活性化減少を伴うものであった

エンパグリフロジンの炎症軽減能は、カルシウム(Ca²⁺ ionophoreにより完全に消滅する、これは、心臓内の適切なcytoplasmic Ca²⁺

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HFpEFでも効果ありそうだが・・・臨床レベルでは？

SGLT2i 2型糖尿病：痛風発症リスク低下

臨床的にも実感している事象

SGLT2iの尿酸低下と痛風発症リスク低下

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GLP-1受容体アゴニストと比較したSGLT2iの痛風リスク比較
住民ベース新規薬剤使用者比較コホート研究

プライマリアウトカム：新規痛風発症
Cox比例ハザード回帰にてプライマリアウトカムのハザード比推定

2型糖尿病新規薬剤処方 SGLT2iもしくはGLP1アゴニスト 295,907名
痛風発症：SGLT2 (1000人年対 4.9イベント) vs GLP1アゴニスト(同 7.8イベント)
ハザード比 0.64(95% CI, 0.57 - 0.72) 発生比率差  1000腎炎対　−2.9 (CI, −3.6 to −2.1)


Assessing the Risk for Gout With Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Cohort Study
Michael Fralick , et al.
Ann. Int. Med. 14, Jan. 2020
DOI: 10.7326/M19-2610
https://annals.org/aim/article-abstract/2758844/assessing-risk-gout-sodium-glucose-cotransporter-2-inhibitors-patients-type

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Assessing the Risk of Gout with Sodium Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors: A Population-Based Cohort Study
https://acrabstracts.org/abstract/assessing-the-risk-of-gout-with-sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors-a-population-based-cohort-study/

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SGLTiのブドウ糖毒性減少効果による心腎ベネフィット効果はあるが、SGLT2iの効果そのものはmodestと言える。それ以上に効果に関与するモノは減量、インスリン感受性改善、動脈硬化減少効果の関与が大きい。血行動態への影響としてはosmotic diuresisが関与し、血圧減少、血管内容量減少、これによりCVや腎への影響が大きいと推定
macular densaへのナトリウム運搬増加により、アデノシン遊離増加し、尿細管糸球体フィードバックが糸球体血管や糸球体保護が糸球体内圧減少により生じる。
尿酸濃度増加はCVリスク増加と関連し、インスリン抵抗性をも含むCVリスクの集合体の一部として認識されている。同時に高尿酸血症は腎尿細管間質線維化とCKDとも関連。尿酸産生 and/or排泄減少が多くの病態と関連していて多くのレビューがあるが、2型糖尿病においてはフルクトース(corn syrup)の食事による尿酸産生増加が特に注目されている。これは、肝臓のフルクトキナーゼによるフルクトースの過剰な制御されていないリン酸化により、ATPがADPおよびAMPに枯渇し、アデノシンが尿酸に変換されるためである。尿酸濃度は、受容体後インスリンシグナル伝達経路の阻害によりインスリン抵抗性を促進する。2型糖尿病では非糖尿病より尿酸濃度は一般的に高いが、通常正常範囲内であり、CVや腎疾患への独立したリスクとして（2型糖尿病に）加わる。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.13670

2型ディーエムなしのヘフレフでもダパ有効らしいよってことらしいよ

ESCで報告

DAPA-HFトライアル：フォシーガの駆出率低下型心不全への臨床効果
effect sizeとしては 2型糖尿病あり、なしで　ほぼ同様の  HR 0.75, 95% CI 0.63-0.90, vs HR 0.73, 95% CI 0.60-0.88


Dapagliflozin Benefits HFrEF Outcomes, Even Without Diabetes
DAPA-HF trial affirms similar benefit to diabetes drug regardless of type 2 diabetes status
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/esc/81928


McMurrayのグループは、dapagliflozin群 2,373名、プラシーボ群 2371名で評価
平均年齢 67歳で　男性約77％、フォローアップ中央値 18.2ヶ月
心不全診断2ヶ月以上、NYHA II以上、心不全治療として最適化デバイス・薬物療法
LVEF 40%以下（1年以内）
標準治療と共に、dapagliflozin 10mg/日投与（HF-rEF with/without  2型糖尿病)


プライマリ・エンドポイントの中で、以下所見

• 緊急心不全受診、心不全入院発生: 10.0% vs 13.7%
• 心血管死亡: 9.6% vs 11.5%
• HF 入院: 9.7% vs 13.4%
• HF 入院 or 心血管死 16.1% vs 20.9%
• 総死亡: 11.6% vs 13.9%

除外項目：1型糖尿病、eGFR 30 ml/min/1.73m²未満、収縮期血圧 95 mm Hg未満、低血圧症状

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Key inclusion criteria ： LVEF ≥40%, symptomatic HF, NT-proBNP of at least 600 pg/mL, and if hospitalized for HF within the last year, atrial fibrillation or flutter of at least 900 pg/mL, and NT-proBNP of ≥400 pg/mL.
; トライアルプロトコールのinclusion criteriaには 40%以下と記載されているから誤植？

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改訂版では、従来から大きく二分されていた左室駆出率（LVEF）が低下した心不全（heart failure with reduced EF:HFrEFヘフレフ）とLVEFが保持された心不全（heart failure with preserved EF:HFpEFヘフペフ）との間に、LVEFが「mid-range」の心不全（heart failure with mid-range EF:HFmrEFミッドレンジ）が新たに加わった
https://www.jhf.or.jp/pro/topics2016/part2_2.html

フォシーガ：心筋梗塞既往、駆出率低下心不全合併でのベネフィット

SGLT-2iのなかでは選択性が高い類いで、可逆性が高い部類のフォシーガ
http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400016/670605000_22600AMX00528_F100_2.pdf

現在の所、心筋梗塞既往や心不全患者での臨床的エビデンスとして一歩リード？
クラス内比較したわけではないので、真の薬効差はわからないが・・・

DECLARE-TIMI 58 trial（主発表： published in the New England Journal of Medicine）にて2型糖尿病患者のdapagliflozin（フォシーガ）心不全ベネフィットは心筋梗塞・心不全既往ある駆出率低下心不全でベネフィットを示すと今年初めCirculation誌に同時2つ報告（ 心筋梗塞 3,500 名 　、駆出率低下心不全671名）されたがそのサブ解析が、 American College of Cardiology meeting （in New Orleans）で報告された



Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction
Subanalysis From the DECLARE-TIMI 58 Trial
Remo H.M. Furtado, et. al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
Circulation. 2019;139:2516–2527
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996

心筋梗塞既往3,500人の報告で、主報告と異なり、過去の心筋梗塞のある人では総MACE（主要な有害な心臓イベント）の割合が16％減少し、しかも、直近の過去2年間に心筋梗塞のあった人ではさらに減少を示した。
現在、心不全の減少-心不全のための入院-は、ダパグリフロジンなどのSGLT2阻害剤全般的に見られ、ほぼすべてが心不全を軽減。
心筋梗塞既往でのMACEリスク減少はvery strong finding


Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus
Eri T. Kato, M , et. al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130
Circulation. 2019;139:2528–2536
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130

駆出率45％未満の心不全患者671名ではMACE及び心不全入院低下だけでなく、心血管死45％、総死亡率41％減少を示した


empagliflozin：EMPA-REG、canagliflozin：CANVAS試験と異なり、DECLARE TIMI-58は、心筋梗塞既往患者でのデータ、駆出率低下心不全患者でのデータに特化されており、"showing that these are groups that have considerably more benefit than the rest of the trial."とベネフィット明確と記載

引用：
https://www.medpagetoday.com/innovations-in-medicine/type-2-diabetes/81908

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サルコペニアをテーマにする講演もあるようだが、
bone fracture, bone healthへの悪影響にテーマの重点がうつってる気がするのだが・・・

The SGLT2 inhibitors are associated with enhanced blood glucose control as well as a reduction in all-cause mortality, myocardial infarction, heart failure admissions and renal replacement therapy (the good).
However, the SGLT2 inhibitors are also associated with increased genital and urinary tract infections (the bad),
and a rare, hard to diagnose, and potentially fatal condition (the ugly): euglycaemic diabetic ketoacidosis (euDKA).

コントロール不良2型糖尿病4剤経口投与下：ジャディアンス vs フォシーガ比較

韓国でのオープンラベル前向きコホート研究

経口血糖降下剤目一杯の4種類投与状況ってのは日常茶飯事
GLP-1注射やインスリンBOTさえ不承知のケースで良くあることで
自己注への拒否的態度はまぁありがちというかは自身に置き換えてもその恐怖や拒否的きも地はよく理解できる。

で、その4剤投与状況　 quadruple oral antidiabetic agent (OADs) regimenでのSGLT2iクラス内ガチンコ比較

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メトホルミン＋SU剤（グリメピリド）＋DPP4i使用　HbA1c 7.5-12.0%のレンジにある2型糖尿病患者
コントロール不良2型糖尿病(T2D)患者で初めて quadruple oral antidiabetic agent (OADs) regimenの一部として、エンパグリフロジン（ジャディアンス）とダパグリフロジン（フォシーガ）の安全性と有効性を直接比較
メトホルミン、グリメピリド、およびジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤を含む7.5〜12.0%の範囲の糖化ヘモグロビン(HbA1c)を有するT2D患者
患者は、エンパグリフロジン(25mg /日)またはダパグリフロジン(10mg /日)治療群のいずれかに分け
エンパグリフロジン(n = 176)およびダパグリフロジン(n = 174)の合計350人の患者登録

両群とも52週後にHbA1cおよび空腹時血漿グルコースの有意な減少を示したが、エンパグリフロジン群の減少はより大きかった。
両群とも血圧と体重の有意な減少を示し、高密度リポタンパク質コレステロール値はエンパグリフロジン群で増加した。全体的に見て、他の3つのOADで治療されたT2D患者では、SGLT2阻害薬は4番目のOADとして効果的に使用されるかもしれない。
特に、エンパグリフロジンは、HbA 1cの減少および他の心臓代謝パラメータの改善において、ダパグリフロジンよりも有効であった。しかしながら、両グループは同様の安全性プロファイルを示した。


Empagliflozin versus dapagliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin, glimepiride and dipeptidyl peptide 4 inhibitors: A 52-week prospective observational study
Eu Jeong Ku, et al.
diabetes research and clinical practice 151 (2019) 65–73
DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.04.008
https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(18)31942-9/pdf

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2型糖尿病・MI既往患者MACE及び心血管疾患死・心不全入院リスクの高い群でダパグロフロジンは概ねこれらのリスク軽減効果あり
Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction
Subanalysis From the DECLARE-TIMI 58 Trial
Remo H.M. Furtado , et  al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
Circulation. 2019;139:2516–2527
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996


心血管リスクある患者においてフォシーガは有益ではあるのだろう

でも、目下、効果で選ぶなら、やはりジャディアンスということに・・・

2型糖尿病へのSGLT2iの体組成、体液、RAASへの影響

BMC Cardiovascular Diabetology

Effect of SGLT2 inhibitors on body composition, fluid status and renin–angiotensin–aldosterone system in type 2 diabetes: a prospective study using bioimpedance spectroscopy
Anja Schork, et al.
Cardiovascular Diabetology201918:46
https://doi.org/10.1186/s12933-019-0852-y
https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-019-0852-y

6ヶ月時点で、HbA1c 0.8% (IQR 2.3 ; 0.4)、体重 2.6 kg (1.5; 9.3) 、BMI 0.9 kg/m2 (0.4; 3.3)減少

Bioimpedance spectroscopyにて脂肪組織mass、脂肪組織index有意減少するも、除脂肪組織parameterは安定



day 3にて、Overhydration (OH)  − 0.5 L/1.73 m2 (− 0.1; − 0.9)と細胞外水分 (ECW)  − 0.4 L/1.73 m2 (− 0.1; − 0.8)で、3−6ヶ月後初期値へ戻る



血中レニン活性 1ヶ月で　2.1倍(0.5; 3.6)増加、3-6ヶ月で初期値へ戻る

SGLT2i6ヶ月後の水分状況はヒドロクロロチアジド服用高血圧患者と健康者での差は認めず

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empagliflozin 18名、dapagliflozin 9名の27名2型糖尿病外来患者

２型糖尿病患者へ長軸研究でSGLT2iの体組成、水分状況、RAASへの影響を検討
 bioimpedance spectroscopy (BCM, Fresenius)
http://www.fresenius.co.jp/pdf/BCM_catalog2015.pdf

体組成を第1週から6ヶ月後まで評価